KIMIA MEDISINAL I

(Farmakokimia I)
Bambang Soekardjo

IUPAC (1974)
(International Union of pure and applied Chemistry)

Ilmu yang mempelajari :

- penemuan
- pengembangan
- identifikasi
- interpretasi mekanisme aksi
senyawa aktif biologik pada tingkat
molekular
- juga studi identifikasi dan sintesis metabolit
obat dan turunannya.

Senyawa aktif biologik

Adalah senyawa yang dapat berinteraksi dengan
titik tangkap/reseptor pada makhluk hidup yang
akan memberikan efek/aktivitas yang dapat
diukur/diobservasi/diamati.
Senyawa dapat berupa : senyawa untuk
obat/terapi, diagnosa, senyawa dengan efek
tertentu pada sistem biologik yang digunakan
untuk : insektisida,herbisida, fungisida,
flavoran(rasa), odoran, penarik/pengusir
serangga, senyawa untuk uji farmakologi
/fisiologi.

Taylor, Kennewell
(Introductory Medicinal Chemistry, 1981)

Adalah studi kimiawi senyawa obat yang

memberikan keuntungan dalam sistem
biologik yang melibatkan studi hubungan
struktur dengan aktivitas (HSA) dan model
kerja obat pada sistem biologik
Usaha untuk mendapatkan obat baru
dengan
- efek terapi maksimal
- efek samping minimal

Burger
(Burgers Medicinal Chemistry, 1983)
Adalah cabang ilmu kimia yang bertujuan untuk
menemukan,merancang, mengembangkan senyawa
kimia terapetik untuk penggunaan klinik atau obat
hewan.
Berakar dari ilmu kimia dan biolgi
Digunakan untuk memahami dan menjelaskan : transpor
secara biokimia dan mekanisme kerja obat.
Sebagai dasar adalah HSA.
Menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat fisika
dan reaktivitas kimia senyawa obat.
Isolasi,karakterisasi dan sintesis senyawa untuk
pengobatan dan pencegahan penyakit.

KIMIA MEDISINAL
(Kimia terapi,Kimia Farmasi,Farmakokimia)
Mempelajari :
-mekanisme aksi obat
-HSA kelompok obat
-Sifat biodinamik obat atas dasar :
-reaktivitas kimia
-sifat fisika senyawa obat.
Tujuan :
merancang dan mendapatkan obat baru yang lebih
efektif, aman, minimal efek samping, minimal toksisitas
kronik atau sesuai dengan keinginan designer/tuntutan
pengobatan masa kini dan masa depan.

HSA
Senyawa aktif biologik
(Struktur molekul)
Sifat fisika kimia
Lipofilik

Elektronik

Sterik

Aktifitas

Farmakokinetik

-Log P

-pKA

-Es

- Absorbsi

- Hammett

-L,B

- Distribusi

- f

-F,R

-Rm

- Metabolisme
- Eskresi

Farmakodinamik

O-R

SKEMA AKTIVITAS OBAT

Ketersediaan
biologis
Absorpsi

Distribusi
Metabolisme
Ekskresi

Ketersediaan
farmasetik

Kadar seny.
aktif

- Kelarutan
- Dispersi mol.

Interaksi O - R

Hasil obat
Sediaan

Rangsangan
Respon
biologik
Efek

Sediaan obat (Oral)

Saluran cerna
absorbsi

Par (i.m)
(kulit)

Jaringan
(depot)

(inhalasi)
Ekskresi

Par (i.v)

Peredaran darah

Obat bebas
Protein
plasma

Reseptor
aktivas
i

(Anal)

Efek

metabolisme
bioinaktivasi

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES

ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI SENYAWA OBAT

Ada tiga fase yang menentukan aktivitas/efek biologis senyawa

obat.
Fase farmasetik : formulasi, pembuatan sediaan, disintegrasi,
disolusi, menentukan ketersediaan farmastik (pharmaceutical
availibility)
Fase farmakokinetik : proses absorpsi, distribusi, metabolisme,
ekskresi (ADME), menentukan ketersediaan biologik, kadar
senyawa obat dalam darah (biological availibility)
Fase farmakodinamik : interaksi molekul senyawa obat dengan
reseptor/site of action dijaringan sasaran. Menentukan
terjadinya respon aktivitas/efek biologis

Hubungan Struktur, sifat kimia fisika dengan Proses Absorpsi senyawa

obat

Absorpsi Obat melalui Saluran cerna.

Melalui sel epitel saluran cerna.
Faktor yang mempengaruhi proses absorpsi senyawa obat
disaluran cerna : bentuk sediaan/formulasi, sifat kimia fisika, cara
pemberian, faktor biologis, faktor lainnya (umur,makanan, adanya
seyawa lain, penyakit tertentu).
Sifat fisika kimia senyawa obat : ukuran partikel, kelarutan dalam
lemak/air (nilai log P), derajat ionisasi (pKa)) untuk asam/basa
lemah. Senyawa yang dapat diabsorpsi adalah senyawa dalam
bentuk molekul. Nilai pKa senyawa dan pH lingkungan menentukan
jumlah bentuk mol/ion.

Absorpsi obat melalui Mata

Melalui membran konjungtiva dan kornea. Kecepatan penetrasi
ditentukan derajat ionisasi () dan koefisien partisi lemak/air (log P)
Absorpsi obat melalui Paru
Melalui sel epitel paru dan membran mukosa saluran nafas. Absorpsi
ditentukan oleh : kadar senyawa obat dalam alveoli, Koefisien
partisi senyawa udara/darah, kecepatan aliran darah paru dan
ukuran partikel senyawa (lebih kecil dari 10m)
Absorpsi obat melalui Kulit
Untuk maksud efek sistemik, senyawa obat harus dapat larut dalam
lemak epidermis kulit yang berfungsi sebagai membran lemak
biologis.

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES

DISTRIBUSI OBAT
Setelah masuk dalam peredaran darah senyawa obat mengalami
distribusi keseluruh jaringan tubuh. Terjadi juga proses
metabolisme /eliminasi secara bersamaan. Kecepatan dan besarnya
distribusi obat keberbagai jaringan ditentukan oleh :
- sifat kimia fisika senyawa (log P, /pKa)
- sifat membran biologis
- kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan
- ikatan senyawa obat dengan site of loss
- proses aktif beberapa senyawa obat
- volume/besar jaringsn
Membran biologis merupakankan penghalang dengan sifat
permeabilitas yang spesifik dan sebagai reaksi biotrasformasi
energi.

Pada umumnya proses distribusi senyawa obat terjadi dengan menembus

membran biologis (epitel saluran cerna, paru,endotel kapiler, sawar
otak,plasenta,glomerolus, epidermis kulit) melalui:1. proses difusi pasif
2. proses difusi aktif

1. Proses difusi pasif:

melalui pori/penyaringan, dengan cara melarut dalam lemak
membran dan dengan fasilitas.
- Difusi pasif melalui pori (proses pada umumnya):
membran biologis dengan pori sebesar 4 dilewati senyawa hirofil
dengan BM lebih kecil dari 150 atau jumlah atom C < 3.
Kecepatan difusi tergantung dari perbedaan kadar senyawa.
Glomerolus ginjal mempunyai pori 40 dapat dilewati senyawa
dengan BM sampai 5000.
- Difusi pasif dengan melarut dalam lemak membran :
proses absorpsi senyawa dengan log P(lemak/air) besar lebih cepat.
- Difusi pasif dengan fasilitas : untuk senyawa yang lebih besar 4.
Senyawa berinteraksi dengan pembawa yang larut dalam lemak dan
lewat membran kemudian dilepas disisi membran.

2. Difusi aktif: a.Sistem pengangkutan aktif

b.Sitem pinositosis
a. Sistem pengangkutan aktif (transpor aktif) :
seperti proses difusi pasif dengan fasilitas(dengan pembawa ); proses
dapat berjalan dari kadar rendah kekadar tinggi, memerlukan energi
(adenosin trifosfat=ATP) dan pembentukan ikatan senyawapembawa memerlukan afinitas.
Contoh : sekresi asam HCl lambung, pelepasan ion Na dari syaraf
dan otot, reabsorbsi glukosa tubulus renalis, transpor ion K
dan Na sel darah merah, reabssorbsi penisilin tubulus
renalis.
b. Sistem pinositosis : mirip proses pagositosis sel darah putih pada
bakteri atau sampah/kotoran dalam plasma.
Contoh : senyawa dengan molekul besar(lemak, amilum, gliserin,
vitamin A,D,E,K)

INTERAKSI SENYAWA OBAT DENGAN BIOPOLIMER

(protein, lemak, asam nukleat, mukopolisakarida, ensim biotransferase,
reseptor)

INTERAKSI TIDAK SPESIFIK.

Interaksi dengan biopolimer tidak memberikan perubahan pada
senyawa maupun biopolimer, tidak memberikan respon biologis.
1. Ikatan senyawa obat dengan protein (dalam plasma dan
dalam jaringan). Ikatan reversibel : ikatan ionik, hidrogen, hidrofob,
van der Waals. Albumin 50 % protein banyak mengikat senyawa.
Bila ikatan senyawa obat dengan protein telah jenuh, senyawa obat
yang bebas dapat berinteraksi dengan reseptor dan terjadi
efek/aktivitas biologik.
Manfaat ikatan senyawa obat dengan protein : Oksigen dengan
hemoglobin, detoksifikasi merkuri oleh gugus SH protein,
mempengaruhi sistem distribusi senyawa obat, membatasi:
interaksi D-R, proses metabolisme, ekskresi, hingga memperlama
aktivitas.

2. Interaksi senyawa obat dengan jaringan.

Ikatan ini membentuk depot peyimpanan senyawa obat dalam tubuh
diluar plasma darah.
Kadar obat bebas yang menentukan efek. Dosis menjadi besar
karena senyawa obat terikat protein plasma dan jaringan.
3. Interaksi senyawa obat dengan asam nukleat (DNA
dan RNA)
4. Interaksi senyawa obat dengan mukopolisakarida,
pada gugus polar senyawa
5. Interaksi senyawa obat dengan lemak.
Tubuh mengandung 20-50 % lemak. Senyawa obat yang mudah
larut dalam lemak akan terakumulasi dan terjadi depo yang mudah
dilepas apabila kadar dalam plasma menurun.

Afinitas senyawa obat dengan albumin dapat mendesak senyawa obat

lain yang terikat sebelumnya. Misal asam salisilat dapat mendesak
tiroksin, terjadi tiroksin bebas yang berinteraksi dengan reseptornya.

Asam salisilat, fenilbutazon, sulfinpirazon dapat mendesak turunan

sulfonamida dari ikatan dengan albumin plasma. Terjadi turunan
sulfonamida bebas yang dapat berinteraksi dengan reseptonya.

Tolbutamid, Klorbutamid (turunan sulfonilurea) dapat mendesak

insulin dari ikatan dengan protein plasma hingga terjadi insulin
bebas yang berguna sebagai antidiabetes.

Terjadi juga ikatan yang kuat/irreversibel antara senyawa obat

dengan mineral seperti tetrasiklin dengan Ca dalam struktur gigi
dan tulang

2. INTERAKSI SPESIFIK SENYAWA OBAT DENGAN BIOPOLIMER

a.Interaksi senyawa obat dengan ensim biotranferase
b. Interaksi senyawa obat dengan reseptor spesifik.

a. Interaksi senyawa obat dengan ensim biotransferase

Ensim biotransferase pada keadaan normal berinteraksi dengan
substrat tertentu. Senyawa obat yang struktur molekulnya mirip
dengan substrat dapat mengikat ensim. Pengikatan memberikan
efek antagonis dengan aktivitas normal.
Fisostigmin mengikat ensim asetilkholinesterase, menghambat
pemecahan asetilkholin.
Asetazolamid mengikat ensim karbonik anhidrase, menghambat
pembentukan asam bikarbonat hingga pertukaran ion H dengan Na
terhambat, berakibat reabsorpsi Na terhambat dan terjadi diurises.
Alopurinol mengikat ensim xantin oksidase, berakibat oksidasi
turunan xantin menjadi asam urat terhambat. Digunakan untuk
pengobatan penyakit pirai (akumulasi asam urat).

b. INTERAKSI SENYAWA OBAT DENGAN RESEPTOR

Reseptor adalah biomakromolekul yang terdapat pada jaringan sel yang
mempunyai atom/gugus fugsi yang dapat berinteraksi spesifik dengan molekul
senyawa obat dan menghasilkan respon biologis.

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES

EKSKRESI SENYAWA OBAT
Sebagian besar senyawa obat atau metabolitnya dikeluarkan melalui
paru, ginjal, empedu/hati dan sebagia kecil lewat air liur dan air susu.
1.
Ekskresi melalui paru :
terutama senyawa yang mudah menguap (log P darah/udara kecil),
siklopropan, etilen, nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform, enfluran.
Makin besar nilai log P makin lambat dikeluarkan.
2.
Ekskresi melalui ginjal :
Merupakan jalan ekskresi terbesar. Tiga tahapan ekskresi : peyaringan
glomerolus, reabsorpsi pasif ditubulus ginjal dan sekresi aktif tubulus
ginjal.

a. Penyaringan glomeroli : tiap menit 20-25 % cairan tubuh

atau 1,2-1,5 liter darah melewati ginjal. Sebesar 10 % disaring
glomeroli, senyawa hidrofil berukuran kurang dari 40 atau BM
5000 yang dapat lewat saringan glomeroli ginjal

b. Reabsorpsi pasif pada tubulus ginjal : senyawa/metabolit

polar dan bersifat hidrofil tidak direabsorpsi. Yang direabsorpsi adalah senyawa yang pada pH urin 4,8-7,5 berbentuk
molekul dan lebih larut dalam lemak (asam lemah barbital,
asam salisilat, asam nalidiksat. Basa lemah : amfetamin,
antihistamin)
c. Sekresi aktif pada tubulus ginjal : turunan penisilin, asam
salisilat, indometazin)

Ekskresi senyawa obat lewat empedu/hepar

Senyawa yang tidak dapat dimetabolisir/dipecah dapat dikeluarkan
lewat hepar dikeluarkan lewat empedu dan bersama feces dibuang.
AKTIVITAS TERMODINAMIKA (a): perbandingan antara kadar
senyawa yang memberikan aktivitas/efek(Ca) dengan kadar jenuh
senyawa dalam larutan (Cj) atau untuk gas perbandingan tekanan uap
yang memberikan efek (Pa) dibanding kan nilai tekanan uap jenuh(Pj)

a = Ca/Cj (untuk larutan dalam air)

a = Pa/Pj (untuk senyawa berupa uap)

Apabila nilai a antara 0,1 sampai 0,01 maka aktivitas senyawa
ditentukan oleh kelarutan (sifat fisika-kimia)dalam air/gas. Senyawa
bersifat tidak spesifik.
Apabila nilai a kurang dari 0,01, maka aktivitras senyawa tidak
ditentukan oleh kelarutan, tetapi oleh struktur molekulnya. Senyawa
bersifat sangat spesifik

Materi : setelah UTS

Interaksi molekul obat reseptor
Metabolisme obat dan senyawa organik asing
Hubungan antara kemampuan senyawa untuk
membentuk :1. ion-molekul dalam larutan,

2. ikatan hidrogen, 3. khelat,

4.aktivitas permukaan,
5.reaksi oksidasi reduksi (redoks)
dengan aktivitas biologis.

Interaksi Molekul Obat - Reseptor

Molekul obat : Struktur spesifik
Sifat khas : isosterik, susunan sterik,konformasi
isomeri optik, aktivitas termodinamika , a < 0,01,
Aktivitas sangat ditentukan oleh struktur molekul
Perubahan struktur molekul sedikit saja sudah
memberikan perbedaan aktivitas, bahkan berlawanan.

Reseptor :
Biomakromolekul yang dapat berinteraksi dengan mol obat yang
menimbulkan respon yang dapat diobservasi
Tinjauan struktur kimia: ada gugus2 khusus
Kemampuan interaksi sangat ditentukan oleh struktur
konfigurasi dan konformasi spesifik obat dan reseptor

KEKUATAN YANG TERLIBAT PADA INTERAKSI MOL OBAT RESEPTOR

D + R DR + G
Terjadi energi bebas : G
Makin besar G makin kuat ikatan DR.
G bernilai (-), dibebaskan.
Ikatan D R : umumnya berupa ikatan yang lemah, bersifat reversibel
Energi bebas:
G = - RT ln Keq
atau
Keq = e - G/RT
G = energi bebas standar
Keq = konstanta keseimbangan
R = konstanta gas umum
T = temperatur K

Beberapa bentuk ikatan mol. obat

dengan reseptor
Bentuk ikatan
Kovalen

Energi ikatan
(kcal/mol)

Contoh
H
CH 2 N

40 140

Res
O

Ionik

5 10

Hidrogen

17

H4 N

O
H

17

Hidrofobik

Res

Dipol-dipol

Res

Res

CH

Res
Res

Van der Waals

0,5 1

 Ikatan kovalen antara D R terjadi pada reaksi2 a.l. :

Alkilasi
Asetilasi
Fosforilasi
Reaksi alkilasi pada :
ion imonium dari intermediate antikanker gol. N-mustar
(klorambusil) dengan sejumlah protein, asam nukleat dan air
(tidak spesifik)
Reaksi asilasi :
Antibiotiotika -laktam dengan enzim transpeptidase pada
biosintesis peptidoglikan dinding sel
Reaksi fosforilasi :
Insektisida golongan organofosfat (DFP = Diisopropil
fluorofosfat) dengan enzim asetilkholin esterase

Kekuatan ikatan kimia yang terlibat

interaksi mol. Obat - reseptor
Ikatan kovalen (40 140 kkal/mol)
a) Alkilasi :
H2 C
H3 C

H2
C

Cl

N
H2 C

Mekloretamin

H2 C

H2
C

Cl

RH

- as. amino
- as. nukleat

H3 C

H2
C

H2
C

N
H2 C

b) Asilasi :

C
+

N
O

-laktam:
- penisilin
- sef alosporin

H2 N

enzim transpeptidase

C
O

C
NH 2
NHR

c) Fosforilasi (fosfatasi):
R

X
P

R'

NH -

NH +

HO

H2
C

CH

R
P

O
CO -

Insektisida:
organof osf at

R'

H2
C

CH
CO -

Ikatan kovalen

acetylcholin

H 3C

O
O

O-

H2
C

H2
C

CH 3
N

CH 3
CH3

OH

Asetilkholin esterase
a. Ikatan Van der Waals
b. Ikatan hidrogen
c. Ikatan dipol dipol
d. Ikatan ionik

a
a

procain
+

H 2N

H2 H 2
C C

O -

H 2C
N
bH2 C

CH3

a. Ikatan hidrofobik
b. Ikatan dipol dipol
c. Ikatan ionik

CH3
a

H2
C

H2
C

R
CH 3

A
E

Interaksi antagonis asetilkholin dengan reseptor

muskarinik
A. daerah ikatan hidrogen
B. daerah ikatan ionik
C. daerah ikatan hidrofobik
D. daerah ikatan hidrofobik
E. daerah ikatan Van der Waals (hidrofobik)

Teori Interaksi D R
1. Teori pendudukan (Occupancy theory)
2. Teori kecepatan (Rate theory)
3. Kesesuaian terimbas(Induced-Fit theory)
4. Teori pengusikan makromolekular
(Macromolecular penturbation theory)

TEORI PENDUDUKAN
(Occupancy theory)
CLARK & GADDUM : intensitas efek farmakologik
berbanding langsung dengan jumlah reseptor yang
diduduki molekul obat.

R +

k1
k2

RD

K3

k1 ; k2 : tetapan-tetapan kecepatan adsorpsi (k1)

dan desorpsi (k2)

E = K3 [DR]

(1)

Efek farmakologik tergantung dari jumlah reseptor

yang diduduki ~ konsentrasi D dalam kompartemen
dan jumlah reseptor dalam satu unit tempat/
volume
K3 = faktor proporsi R yang diduduki dengan
jumlah total R pada unit tertentu

k2
= tetapan disosiasi dari kompleks DR (KD)
k1

[ R ][ D] K 2

KD
[ RD]
K1
K D tetapan disosiasi kompleks
[ Rt ] [ R ] [ RD]

[ Rt RD ]
KD
[ RD]
[ RD]
[ D]
1

[ Rt ] [ D] K D 1 ( K D /[ D ])
bila semua reseptor diduduki, efek maksimal :
Em K 3[ Rt ] (2)
E [ DR]

Em [ Rt ]
Em [ D ]
E
[ D] K D

Ariens & Stephenson membagi 2 tahap

interaksi obat reseptor:
1. pembentukan kompleks DR
2. produksi efek
-Pembentukan kompleks terjadi kalau ada afinitas
antara mol obat(D) dan reseptor(R).
-Makin besar afinitas D R makin kecil
konsentrasi / dosis D diperlukan.
- Terjadi efek kalau K3 0
Komplek D-R yang spesifik
Ada aktivitas intrinsik (Ariens) atau
efficacy (Stephenson)

 [ Rt ]
E D [ RD]
1 ( K D /[ D]
ED = efek yang dihasilkan suatu obat
= nilai / faktor yang bervariasi antara 1 0
1 : senyawa agonis
0 : senyawa antagonis kompetitif
0 1 : senyawa partial agonist
(agonis sebagian) : Stephenson
Ariens : Dualist

e[ RD]
e

f
E f ( s ) f
[ Rt ]
1 K D /[ D]

Efek E adalah fungsi positif dari stimulus S, yang sebanding

dengan aktivitas intrinsik (efficacy) e dikalikan perbandingan
jumlah R yang diduduki molekul obat dgn jumlah reseptor.

acetylcholin

Ach
C

B
C

C
+

Efek biologis turunan senyawa

amonium kuarternair pd usus tikus
A; B; C; D : respon ~ Asetilkholin
dosis berbeda
aktivitas intrinsik ~ Asetilkholin
afinitas thd R < Asetilkholin
obat-obat agonis

A : C5H11

N(CH3) 3

B : C5H11

C 2H 5
N CH3
CH3

B
C

C : C5H11

D : C5H11
Efek biologik dari garam pentil trialkil amonium
pada usus tikus

A : efek maksimal
B; C : tidak dapat mencapai efek maksimal
Aktivitas intrinsik < A
Obat2 partial agonis

CH3
(C2H5)2

N(C2H5)3

Obat2 partial agonis:

- respon tidak pernah maksimal walaupun
dosis diperbesar
- tidak pernah [DR] x k3 ~ A
aktivitas intrinsik < 1
D : tidak memberikan efek
aktivitas intrinsik = 0
obat2 antagonis
Obat2 antagonis:
- respon kebalikan dari mediator kimia
- afinitas +

TEORI KECEPATAN
(Rate theory)
Croxatto, Huidobro & Paton :
- Aktivitas biologik ditentukan oleh jumlah pembentukan
komplek D-R per waktu tertentu.
- Aktivitas farmakologik adalah fungsi dari kecepatan
asosiasi (pembentukan) dan disosiasi (peruraian)
antara molekul obat dengan reseptor.
A = K1 [D] (1-P)
A
[D]
(1-P)
P
K1

= keseimbangan asosiasi
= konsentrasi obat
= reseptor bebas
= reseptor yang diduduki
= kecepatan asosiasi

D+R

K1

DR

K2

K1 : kecepatan asosiasi
K2 : kecepatan disosiasi (~ K3 pada teori pendudukan)

K2
A
( K1 / K 2 )
1
[ D]
Agonis : Kecepatan Asosiasi ~ Disosiasi : cepat terjadi
Antagonis : Kecepatan Asosiasi >> Disosiasi

 Agonis :
Asosiasi cepat
Disosiasi cepat
Partial Agonis :
Asosiasi cepat
Disosiasi sedang
Antagonis :
Asosiasi cepat
Disosiasi lambat
Tetapan disosiasi memegang peran penting menentukan
aktivitas.

Teori Induced-Fit
kesesuaian terimbas (Koshland)
Dasar : hubungan enzim substrat
Tempat aktif enzim : berubah konformasi
untuk mengikat substrat
Obat :
Agonis : perubahan konformasi R sesuai, terikat
reversibel pada asosiasi disosiasi D-R
Antagonis : terjadi perubahan yang tidak sesuai dan
terikat kuat.

D+R

D' + R

DR'

(agonis)

D'R''

(antagonis)

Induced Fit Theory

Ensim substrat (Koshland)
Pengikatan satu molekul ligan
meningkatkan pengikatan ligan lainnya
Pengikatan ligan pertama pada protein
polimer (ensim yang mengandung reseptor)
mempengaruhi/meningkatkan perubahan
konformasi salah satu unitnya. Perubahan
bentuk ini memberikan stabilitas dari unit
lain yang memungkinkan pengikatan
molekul lain.

Teori pengusikan makromolekul

(Macromolecular penturbation theory)
Belleau:

D+R

DR'

(agonis)

R : perubahan konformasi yang spesifik

D' + R

D'R''

(antagonis)

R : perubahan konformasi yang tidak spesifik

D+R

DR'

DR''

Terjadi konformasi R dan R

Partial agonis

CH3
(CH2)n
H3C

S.C.P agonis

CH 3

CH3

(0 - 4)
n=4

n=9

N.S.C.P
N

antagonis

n=7

N
N

S.C.P

partial agonis

N.S.C.P

Interaksi reseptor muskarinik dengan turunan

alkil trimetil amonium

Rancangan senyawa obat

Modifikasi :
Agonis
partial agonis
antagonis
Selektivitas thd reseptor tertentu
Stabilitas senyawa
Efek selektif thd organ tertentu
a)Farmakodinamik
b)Farmakokinetik

Metabolisme obat & senyawa

organik asing (Xenobiotik)
Kegunaan
Mengetahui adanya perubahan aktivitas
Memperhitungkan lamanya aktivitas
Mengetahui adanya perubahan efek toksik
aktivitas lebih banyak ditentukan oleh
pengaruh metabolisme)
Menentukan pemberian obat (proses
metabolisme, genetika, kondisi sakit penderita)
pemberian jangka pendek dan jangka panjang

Metabolisme Obat & Senyawa

organik asing (Xenobiotik)
Kegunaan
Menilai kemanjuran (efficacy), safety dan untuk
merancang jumlah dosis (dosage regiment)
Untuk obat jangka panjang metabolit dievaluasi
proses toksisitas :
Karsinogenik
Teratogenik (contoh talidomid)
Nekrosis jaringan
(food additives, pestisida, herbisida)

Perubahan metabolik obat &

senyawa organik asing (xenobiotik)
atas dasar : aktivitas
Biotoksifikasi

Metabolit toksis

obat
Tidak
berubah
ekskresi

Bioaktivasi
senyawa aktif
Bioinaktivasi

efek

metabolit inaktif

Obat yang tidak berubah :

1.

tidak larut dlm cairan tubuh, resisten thd pengaruh kimia

& ensimatik dlm GIT (BaSO4, miny. mineral)

2.

mudah larut dlm cairan tubuh tapi tak larut dlm pelarut
non polar, resisten thd reaksi kimia (as. sulfonat,asam
mandelat)

Perubahan metabolik obat &

senyawa organik asing (xenobiotik)
atas dasar : reaksi kimia
Obat lipofilik
Reaksi fase I:
(oksidasi, reduksi,
Hidrolisis)
Deposit
dlm lemak
tubuh

Obat polar

obat
Sangat
lipofilik

Reaksi fase II
(konjugasi)
Obat hidrofilik
Ginjal (glomeroli)

Feces
Obat tak mengalami metabolisme:
- BaSO4
- Minyak mineral
- As. Sulfonat, asam mandelat

Ekskresi
urine

Reabsorpsi
Reaksi fase I dan II

Tempat metabolisme

Hati : tempat utama metabolisme (ensim mikrosoma yang tidak

spesifik)
Jaringan syaraf, ginjal, paru, plasma, G.I.T (sekresi digestif, bakteri
flora, ensim dinding usus)
Dalam hepar :
Reaksi ensimatik yang tidak spesifik dalam mikrosoma atau mitokondria:
Reaksi fase I (reaksi fungsionalisasi) = biotransformasi

Oksidasi:

Hidroksilasi
Dealkilasi
Pembentukan oksida
Desulfurisasi
Dehalogenasi
Oksidasi alkohol, aldehid
Deaminasi

Reduksi:
Reduksi aldehid & keton
Reduksi azo
Reduksi nitro

Hidrolisis:
Hidrolisis ester
Hidrolisis amida
Hidrolisis epoksida

Reaksi fase II (Reaksi konjugasi)

Konjugasi glukoronat
Asilasi (asam amino)
Metilasi
Pembentukan asam merkapturat
Konjugasi sulfat
Asetilasi

Prinsip reaksi metabolisme:

membuat senyawa lebih polar hidrofilik ekskresi

Faktor yang mempengaruhi

metabolisme obat
Faktor genetik:
Perbedaan spesies memberikan perbedaan
biotransformasi dan konjugasi obat.
Ada perbedaan kecepatan asetilasi senyawa amin:
Kelompok % Asetilasi
- Eskimo
95 100
- Japan
88
- Amerika Latin
70
- Amerika Negro
52
- Amerika Putih
48
- Egyptians
18

 Faktor fisiologik:
Faktor umur, sex, kehamilan, mikroflora usus,
penyakit, pola nutrisi memberikan perbedaan
metabolisme.
Faktor lingkungan:
Adanya obat2 lain, keadaan stres, dapat
mempengaruhi kecepatan proses metabolisme
Faktor2 cara pemberian dll
Dosis, frekuensi, dan cara pemberian, pengikatan
protein plasma, distribusi antar jaringan (faktor2
farmakokinetik)
perbedaan kecepatan proses metabolisme

REAKSI FASE I
1. Reaksi oksidasi
1.1. Oksidasi gugus aromatik
R

Aren

OH

Aren oksida

Arenol

CH3
H2
C

H2
C

CH
N
H

OH

propanolol

CH 3

O
C2 H5

CH3

HN
CH
C
H2

NH2

amphetamine

N
H

Fenobarbital

H
N
Cl

Cl
N

4-chlorobiphenyl
Diazepam

Menunjukkan tempat hidroksilasi

ke elektron (donor)

* Oksidasi terjadi pada atom c yg kaya elektron

N
H2 C

Cl
H2
C

H2
C

N(CH3 )2

Klorpromazin

Cl
HC CCl3
Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

TCDD (tetrakloro-o-dibenzo-p-dioksin)

DDT

* Sangat sukar dimetabolisme

Cl(m)

Cl(n)

Bifenil dg banyak Cl

 Metabolit oksifen butazon

(senyawa aktif)
Tanderil

N N
O

O
H

C 4 H9

Fenilbutazon

Sukar teroksidasi:
Cl

H
N
N
H

Cl
Klonidin
(catapres)

N
H

COOH

SO2 N(CH 2CH 2CH3)2

Probenesid
+

bila ada gugus penarik elektron (Cl; -NR; COOH; SO2NHR)

2

Bagian kaya elektron lebih mudah terjadi oksidasi

1.2. Oksidasi olefin

O

NH 2

NH 2

Karbamazepin
(Tegretol)
(anti konvulsan)

Karbamazepin
10,11-epoksid
HOH

HO

Trans-10,11-dihidroksi
karbamazepin

OH

NH 2

1.2. Oksidasi olefin

Siproheptadin
(antihistamin H1)

Cl

H2C
CH3

C
H

H2 CO

Asam alkofenak
(antiinflamasi)

CH 2COOH

O
3

DNA

2
O
O
OCH3

2,3-epoksi
(reaktif thd sel hepar)

Aflatoksin B1

Ikatan kovalen DNA, RNA, protein

O
CH2 CH
HN

CH 2

CH 3
HC

N
H

CH2 CH2 CH 2 CH 3

Sekobarbital

H
C
Cl

Epoksidasi jadi senyawa reaktif

toksisitas seluler
contoh lain :diklorfos

vinyl chloride

CH3
H 2C
C
HO

OH

C
H 2C

CH3

Diethylstilbestrole

(turunan estrogen)

1.3. Oksidasi atom benzilik

CH 2OH

CH 3

SO 2

HN

NHC 4H 9

SO 2

HN

NHC 4H 9

COOH

SO 2

HN

NHC 4H 9

Tolbutamid
OH
H3 C

H2 C

Metaqualon

CH3

CH3

2-hidroksimetil metaqualon

Oksidasi pada atom C alilik

O

CH 3

CH3
HN

HN
C
O

C
N

OH

CH 3

CH 3

Heksobarbital

Oksidasi pada atom C- thd karbonil dan imin

O

H
N

H
N

Cl

Diazepam

Cl

OH

3-hidroksidiazepam

1.4. Oksidasi pada atom C alifatik dan alisiklik

w
H2
C
R

H2
C
R

C
H2

CH 3
C
H2

CH 2OH

H2
C
R

CH 3
H
COH

w-1
O

C 2H 5

C 2H 5
HN
C
H2
O

N
H

Amobarbital

H2
C

CH3

HN
C
H2

HC
CH3

N
H

H2
C

CH3
C

OH
CH3

w-1

C 2H5
H
C

HN

H2
C

H2
C

CH 3

CH 3
O

N
H

Pentobarbital
Cl

w-1
C
O 2S

NH

HN

Klorpropamid

H2
C

H2
C

CH3

1.5. Oksidasi Heterokarbon

- sistem C, N
O
R1

H
C

R1

R2

R2

karbinolamin

amin tersier
alifatik
R1

NH
R2

amin sekunder

+
C

aldehid/keton

amin tersier

CH3
O
H
N

H2
C

CH2 CH3

CH 3CHO

N
CH2 CH3

CH 3
CH3
O

amin sekunder

H
N

H2
C

CH2 CH3

CH 3CHO

N
H

CH 3
CH3
O
H
N

amin primer
CH 3

H2
C

NH 2

H3 C
N
H2 C
CH

CH 3

CH 2

diphenhydramin

pemutusan hidroksilasi C-
S

N
H2 C

Cl
H2
C

Klorpromazin

H2
C

CH 3
CH3

OH
N

NH

CH2

CH3

CH 3

Amin sekunder
H2
C

H
C

Hidroksil amin
CH3

H2N
CH2 C 6H 5

Nitron

H
C

H
C

HO

CH2C 6H 5

CHC 6H5

H
C

hidroksilasi
C-

NH 2

Amin primer

NH 2

Karbinolamin

Karbonil

NH 3

Amonia

NH 3

CH 3

CH 3
C

CH
C
H2

C
H2

NH2

amphetamine

NH 2

Amin aromatik
primer

NHOH

Hidroksil
amin

Nitroso

O2
S

H2N

NH 2

Dapson

O2
S

H2 N

NHOH

H3 CO

H3 CO

H2
C

1
NH2

N3
H3 CO

H 2N

H3 CO

H3 CO

trimetoprim

H2
C

H3 CO

N1
NH2

H3 CO

H2
C

1-N-oksida

1
NH2

N3

N3
H3 CO

H3 CO

3-N-oksida

H 2C

CH3
N

OH

CH3

N
C
H

+
N

Cl

Diazepam

H CH

Cl
C 6H 5

C 6H 5

Cl

* hidroksilasi karbon C-

Cl

CH 2CH 2N(CH2 CH 3)2

O
N
C

F
C
O 2S

NH

HN

H2
C

H2
C

O
CH3

R1

klorpropamid

HN

heksobarbital

R2
N
CH 3

Flurazepam

Amida
HO
HN

CH3

CH3

CH3

- H2O
* N-hidroksilasi

OH

acetaminophen

N-hidroksiH
asetaminofen

N-asetil
imido kinon
GSH

makromolekul

Hati
nekrosis
Hati

C
HN

Ikatan
kovalen

Konjugat
glutation

CH3

SG
OH

sistem C O
O
R

H
C

R1

OH

+
C

HN

CH 3

HN

CH 3
O
C

+
H

OCH 2 CH 3

OH

Parasetamol
(Asetaminofen)

Fenasetin
H3 CO

N
H2
C

H3CO

NH 2
N

H 3CO

H2N

Trimetoprim

CH 3

sistem C S
CH 2OH

CH 3
S

SH

+ HCHO
N
H

N
H

N
H

6 Merkaptopurin
S-dealkilasi
Desulfurisasi
O

C2H5

C2 H5
H
C

HN

H
C

HN

C 3H 7

CH3

CH3
S

N
H

Tiopental

N
H

Pentobarbital

C 3H 7

Organosulfur sulfoksid
H2
C

H 3C

H2
C
S

HN

C
H2

H 3C

H2
C
S

sulfoksid

X : NC=N
X : S

NHCH 3
C

H2
C

HN

H
N

simetidin
metiamid

H
N
C
H2

NHCH 3
C
X

Oksidasi alkohol dan aldehid

NAD+

NAD+

NADH

NADH

RCOOH
RCHO
RCH2OH
Alkohol primer
aldehid
asam
Senyawa alkohol yang tidak terkonjugasi oksidasi

Lain2 : Oksidasi aromatisasi

HO

HO
C

CH

Norgestrel

fenolat

Dehalogenasi oksidasi

CO2 + H2
OH

Cl

H
C

Cl

Cl

Kloroform

Cl

C
Cl

Cl

Cl

Cl

Ikatan kovalen

CH

HCl

2. Reaksi Reduksi
Utk gugus karbonil, nitro, Azo Bioreduksi:
Karbonil alkohol
Azo, nitro amin
OH ; NH2 konjugasi
2.1. Reduksi karbonil, aldehid, keton
N

CH
Cl

CH 2

H2
C

H2
C

CH3

N-demetilasi
Deaminasi oksidasi

N
CH3

Klorfeniramin

Reduksi
N

- OH
O
CH

Cl

CH 2

aldehid

H2
C

CH

CH 3

CH 3

CH
C
H2

amphetamin

NH2

C
H2

reduksi
CH 3
CH
C
H2

OH

OH H

OH H
H

C
C

CH3

NHCH 3

N-demetilasi

deaminasi
oksidasi

(-) Efedrin

reduksi
OH H
C

H
C
OH

CH3

CH3

2.2. Reduksi Nitro, Azo

hidroksilamin

O
Ar

Ar

nitro

Ar

H 2N

Nitrazepam
(7-nitrobenzodiazepin)
N

Azo

Ar'

H
N

O2N

NH 2

amin

Nitroso
H
N

Ar

Ar

NHOH

7-aminobenzodiazepin
Ar

H
N

H
N

Ar'

Ar

NH 2

amin

Hidrazo
Ar'

NH 2

OH

OH

N
H 2C

O2 N

CH 3

CH 2CH 2OH

Metronidazol

O-

NH
C

N+

CH

Cl

Cl

Chloramphenicol
H2 N

Azo
H 2 NO 2S

C
H

H
C

NH 2

Prontosil
H2 N

O
H 2N

NH2

O
sulphanilamide

H2 N

amin
H2 N

1,2,3-triaminobenzen

Lain-lain:
H3 CH2 C

C2 H5
N

H3CH 2C

N
C 2H 5

Disulfiran
2

(C 2 H5 )2 N

C
S

SH

Reaksi hidrolisis
Hidrolisis ester dan amida
Ester asam karboksilat + alkohol/ fenol
Amida amin + asam karboksilat
Ensim esterase, pseudokholinesterase,
deasilase
O

HO

HO

O
C

O
C
CH 3

Asetosal

O
OH

C
HO

CH 3

Cl

Cl

H3 C

CH 3

Klofibrat

OCH 2CH 3

H3 C

OH

CH 3

Asam p-kloro
fenoksi butirat
(CPIB)

HN
H 2N

CH2CH 2 N(C2 H5 )2

C
O

OH

Prokainamid

H 2N

C
O

O
H 2N

CH2 CH 2 N(C2H5 )2

C
O

Prokain
~
(ester)
Lidokain

O
H 3C

CH3
N
C

N
H

Heksobarbital

REAKSI FASE II (Konjugasi)

Antara gugus polar dengan molekul endogen yang kecil,
polar dan dapat terionisasi.
Hasil: relatif larut dlm air, biologik inaktif dan non-toksik
Metilasi & asetilasi: terutama utk mengurangi aktivitas
farmakologik

Konjugasi Asam Glukuronat

Jalur konjugasi paling umum
Asam D-glukuronat dari D-glukosa

 O-glukuronida
Senyawa hidroksil: alkohol, fenol, enol, N-hidroksilamin,
N-hidroksilamid
Senyawa karboksil: asam aril, asam alkilaril
N-glukuronida
Aril amin
Alkil amin
Amida
Sulfonamid
Amin tersier
S-glukuronida
Gugus SH
C-glukuronida
3,5-pirazolidindion:

HO
O
C
N
H

CH 3

OH

Parasetamol

O2N

C
H

O
H
C

H
N

CH 2OH
O

Kloramfenikol
CH3

CH

OH

COOH
R

Asam bensoat (R=H)

Asam salisilat (R=OH)

OC6 H5

Fenoprofen

CHCl2

O
SH

H2 C

C
C3 H7

NH 2
N

CH 3
H2 C

NH2
C3 H7

Meprobamat

OH

Propiltiourasil
H 3C

H2 N

O2
S

N
CH3

Siproheptadin

Sulfisaksol

CH 3

NH
N

Konjugasi sulfat
senyawa dgn gugus fenol, alkohol, amin aromatik,
N-hidroksi
Sulfat anorganik terbatas jumlahnya (sudah
digunakan utk konjugas senyawa endogenus: steroid,
heparin, tiroksin, katekolamin)
O

-O

O-

-O

O
APS

ATP
PPi
sulf urilase ATP

O
-O

O-

sulf otransf erase -O

OH

O
PAPS

PAP

HXR

OH

APS: Adenosin-5-fosfosulfat
PAPS: 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfat

H2
C

HO

CH3
C

COOH

NH 2
HO
OH

-Metildopa

HOH 2C

CH
CH 2
HN

HO

HO

C
H 3C

OH

Salbutamol

CH
CH 2
HN

CH3
C

H 3C
OH

Terbutalin

CH3

CH3
CH3

HN

O
HN

CH 3

CH 3

HN

CH 3

Parasetamol
O
HN

OC2 H5

Fenasetin

O-sulfat

Konj. O-glukuronat
O

HO
CH 3

OSO 3-

OC6 H5 O6

OH

OC2 H5

O 3SO

CH 3

- Hepatotoksis
- Nefrotoksis

OC2 H5

CH 3

Konjugasi dgn glisin, glutamin dan

asam amino yg lain
Senyawa asam aromatik, asam aril alil
Glisin: semua mamalia
Glutamin: mamalia tingkat tinggi &
manusia
jumlah sangat kecil

ATP

PPi

C
H2

OH

CoASH

C
H2

AMP
N-asetiltransf erase

Asam fenil asetat

O

C
C
H2

AMP

NH
C
H

glisin
glutamin
COOH
CONH

COOH

C
H2

SCOA

R
C
H 2N

Konjugat
glisin/glutamin

R
H

R: -H glisin
R: -CH2- glutamin

H2
C

C
OH

N
H

OH
C
O

O
C

O
H
N

NH 2

O
H
N

NH 2

O
H
N

H2
C

hidrolisis
N

INH

As. isonikotinat

Konjugat glisin

OH

Konjugat glutation/Asam merkapturat

Senyawa elektrofilik yg reaktif detoksifikasi
(nekrosis jaringan, karsinogenesis, teratogen)
NH2
HS

CH 2
C

H2
C

CH

C
H2

COOH

H2
C

Substrat
elektrofilik

H
N

N
H

NH 2

COOH

glutation
(GSH)

CH 2
C

CH 2

NH2
C

glisin +

CH 2

NH 2
C

H
H2
C

C
O

OH

CH
C
H2

N
H

COOH

Konjugat glutation

H2
C

H2
C

C
O

H
N

N
H

COOH

COOH

H 3C
H2
C

E
S

NH2
C

CoASH

Asetil
CoA

O
C

H2
C

E
S

NH
C

C
O

OH
O

OH

Turunan asam
merkapturat
ekskresi

Senyawa :
2

* alifatik, arilalkil halida, (I, Br, Cl), sulfat (OSO3-), nitrat (NO2),
organofosfat (O-PO(OR)2) terikat dgn GSH
+
GSH +

H2 C

GS

R = alkil, aril, bensilik, alilik

X = Br, Cl, I, OSO3-, OSO2R, OPO(OR)2

CH 2
R

+ HX

C
HN

CH3

CH3

+
OH

Asetaminofen

N-asetil imidokinon
reaktif

Adisi nukleofilik glutation pd

ikatan rangkap dua kekurangan
elektron (Adisi Michael)
C

GSH

O
C
HN

CH3

O
C

HN

CH3

CH

C
H2

COOH

OH

Turunan asam merkapturat

Asetilasi
Senyawa dgn gugus NH2:
amin aromatik primer
sulfonamid
hidrazin (-NH-NH2)
hidrazid (-CONHNH2)
amin alifatik primer
fungsi: penurunan aktivitas/detoksifikasi
kelarutan tidak meningkat
Lebih toksik:
N-asetil isoniazid
N-asetil prokainamid
Asetilsulfonamid yang sukar larut: s.t, s.d., s,mer, s. mez.
Asetilsulfonamid baru, lebih larut:
sulfametoksazol
sulfisokazol

O
C
O

NHNH 2

NHNH

CH 3

COOH
O

N-asetilasi
(cepat)

NH 2NH

C
H3 C

hidrolisis

Ikatan kovalen

H3C

zat antara

N-asetilasi lambat: jarang terjadi

Kerusakan hepar
(nekrosis)

C
CH 3