Neuron Pendahuluan

Neuron adalah salah satu mekanisme utama komunikasi intraseluler dalam tubuh. Bundel
neuron, yang dikenal sebagai saraf, bertanggung jawab untuk otot innervating dan organ,
sedangkan neuron dalam otak membuat sirkuit yang kompleks dan jalur bertanggung jawab
untuk sejumlah besar proses berpikir, respons biologis, dan fungsi vital Struktur dasar neuron
ditunjukkan pada Gambar di bawah:

Sekilas Transmisi Synaptic

Neuron bergantung pada bahan kimia yang disebut Neurotransmiter sebagai modus
komunikasi, biasanya dilepaskan dari terminal akson. Kebanyakan neuron melepaskan hanya
satu jenis NT di terminal akson, tetapi mereka dapat menerima masukan dari banyak
pemancar

yang

berbeda

pada

dendrit. Neurotransmitter

bergerak

melintasi

ruang

antara neuron , yang disebut sinaps, dan mengikat molekul reseptor pada membran neuron

berikutnya, disebut sebagai neuron postsinaptik.Ini mengikat dapat memiliki berbagai efek
pada sel postsinaptik, salah satunya adalah potensial aksi. Potensial aksi perjalanan menuruni
akson menuju terminal akson melalui konduksi yg melonjak-lonjak. Di sini, vesikel
dari Neurotransmitter dipicu untuk pindah ke membran dan melepaskan isinya ke dalam
sinaps berikutnya. Ini urutan kejadian memungkinkan pesan untuk melakukan perjalanan
melalui tubuh. Beberapa neuron sinaps langsung menargetkan organ atau jaringan, sementara
yang lain interkoneksi dengan neuron lain. Perlu dicatat bahwa proses ini terjadi sangat cepat.
Neuron juga memiliki mekanisme pengaturan diri dan modulasi, yang dilakukan oleh
reseptor

pada

pra-sinaptik

membran

*,

disebut

molekul

transporter

dan

auto-

reseptor. Transporter molekul 'reuptake', yang berarti mereka shuttle neurotransmitter baru
saja dibebaskan dari sinaps kembali ke sel pra-sinaptik untuk digunakan kembali. Autoreseptor bertindak sebagai sensor untuk neuron pra-sinapsis dengan memantau jumlah
neurotransmitter dilepaskan ke sinaps. Umpan balik dari reseptor ini biasanya mengurangi
jumlah neurotransmitter dirilis.
* Setiap neuron dapat disebut sebagai neuron pra atau pasca-sinaptik, tergantung pada apa
aspek sel sedang dipertimbangkan. Misalnya, jika neuron menerima masukan dari sel lain,
itu adalah pasca-sinaptik, dan ketika sinyal ke sel berikutnya, itu adalah sel pra-sinaptik.
Neuron pasca-sinaptik mengandung belum jenis lain dari reseptor, yang disebutkan di atas,
molekul reseptor yang disebut. Ada dua subclass utama, ionotropic dan metabotropic, yang
keduanya saluran ligan-gated. Ligan A adalah zat yang mengikat molekul reseptor, yang
dapat berupa endogen (diproduksi oleh tubuh) atau eksogen (asing bagi tubuh). Reseptor
ionotropic terbuka segera ketika sebuah ligan yang tepat mengikat. Reseptor metabotropic,
sebaliknya, bergantung pada serangkaian interaksi protein untuk membuka. Ligan eksogen,
setelah mengikat, dapat bertindak baik sebagai agonis, atau antagonis. Agonis meniru ligan
endogen dan reseptor akan merespon seolah-olah substansi normal melekat. Antagonis,
kebalikan dari agonis, mengganggu respon reseptor normal ligan endogen.

Neurotoxin Mekanisme

Neurotoksin yang bahan kimia yang mempengaruhi transmisi sinyal kimia antara Neuron ,
menyebabkan segudang masalah. Racun dapat mempengaruhi sel pada setiap langkah
transmisi saraf, atau mereka dapat berinteraksi dengan Neurotransmitter di sinaps. Gambaran
dari cara di mana racun mengganggu neuron diuraikan di bawah ini.

Gangguan presinaptik
1) Produksi Neurotransmiter (NT):Neuron memproduksi pemancar dengan molekul
prekursor dalam sel tubuh.Banyak molekul prekursor diperoleh melalui diet.
2) transportasi Axonal pemancar:Beberapa pemancar diangkut di sepanjang neuron
oleh mikrotubulus dalam dalam sel. Obat-obatan tertentu mengubah kemampuan
mikrotubulus.
3) konduksi potensial aksi: * Sebelum neuron mengirimkan sinyal kimia ke sinaps, ia
akan mengirimkan sinyal listrik ke akson. Na + saluran merupakan bagian penting dari
proses ini, dan beberapa racun memblokir saluran ini.
4) saluran kalsium-gated sangat penting untuk pelepasan pemancar dari terminal akson ke
sinaps.
5) Penyimpanan Transmitter dalam vesikel: Obat-obatan tertentu memungkinkan
pemancar untuk melarikan diri dari vesikel sebelum vesikel mencapai membran
presinaptik.
6) Auto-reseptor: auto-reseptor, yang terletak pada membran prasinaps, memantau dan
menyesuaikan jumlah pemancar yang dilepaskan ke sinaps untuk menghindari over
stimulasi sel yang berdekatan. Biasanya ini mengurangi jumlah pemancar yang dirilis.
7) molekul Transporter: Molekul-molekul ini, terletak pada membran prasinaps,
pemancar reuptake setelah mereka telah terikat pada sel postsinaptik dan telah dirilis
ulang. Pemancar dapat digunakan kembali oleh sel, dan dapat dikemas ulang dan dirilis
lagi, namun, tidak selamanya.
8) metabolisme Transmitter: Beberapa pemancar tidak digunakan kembali oleh sel
presinaptik, melainkan tidak aktif dalam sinaps oleh enzim. MAO, atau Monamine
oksidase, adalah salah satu enzim sehingga dapat terganggu oleh obat atau racun.

Efek presinaptik
1) Kurangnya produksi pemancar mencegah pelepasan transmitter dari membran presinaptik.
2) Tanpa benar berfungsi mikrotubulus, pemancar tidak akan tersedia untuk rilis ke sinaps.
3) Mencegah konduksi aksonal menghambat komunikasi neuronal semua bersamasama. Neuron dapat menerima masukan, tetapi tidak bisa mengirim sinyal ke sel lain.
4) Mencegah vesikel bergerak ke membran pra-sinapsis dan sinyal neuron berikutnya.
5) Ketika pemancar merembes keluar dari vesikel, vesikel masih bergerak ke membran
presinaptik, tapi melepaskan sedikit jika transmitter apapun ke dalam sinaps.
6) Perubahan auto-reseptor biasanya menghambat tindakan pengaturan, menyebabkan
neuron pra-sinapsis untuk melepaskan lebih banyak pemancar.Kadang-kadang, autoreseptor akan kesalahan obat untuk pemancar, dan melepaskan pemancar sedikit dalam
menanggapi.
7) blokir reuptake akan menyebabkan efek peningkatan pemancar itu, karena pemancar
akan tetap di sinaps lagi dan akan terus mengikat dan rebind ke sel pasca-sinaptik.
8) MAO inhibitor (MAOI) menonaktifkan enzim yang biasanya menonaktifkan pemancar
tertentu, yang memungkinkan mereka untuk memiliki efek peningkatan pada sel-sel yang
berdekatan.
Gangguan postsynaptic
1) Perubahan jumlah reseptor postsynaptic: Obat-obatan tertentu dapat mengubah
jumlah reseptor hadir pada sel postsinaptik. Alkohol adalah contoh dari obat tersebut.
2) blokir molekul reseptor: Mencegah pemancar dari mengikat reseptor hasil molekul
dalam kegagalan transmisi sinaptik. Hal ini dapat dilakukan dengan dua cara, yang
pertama adalah kompetitif mengikat di mana obat mengikat di tempat yang sama
pemancar biasanya mengikat, disebut sisi aktif. Nonkompetitif mengikat sama mencegah
transmisi, namun, dalam hal ini obat tidak mengikat ke situs aktif, melainkan bagian yang
berbeda dari reseptor, dan menyebabkan reseptor untuk mengubah bentuk atau menolak
pemancar. Istilah umum untuk zat yang menggagalkan perilaku pemancar adalah
antagonis.
3) Meningkatkan aktivitas reseptor:Banyak jenis obat, mengikat molekul reseptor dan

bertindak sebagai pemancar.Obat jenis ini sering disebut sebagai agonis.

4) Mengubah second messenger: Obat-obatan tertentu menghambat proses utusan 2
penting untuk membuka reseptor metabotropic.

SISTEM SARAF

Sistem saraf terdiri dari otak , sumsum tulang belakang , dan saraf perifer .
Sedangkan hormon yang dihasilkan oleh sistem endokrin dibahas dalam bagian sebelumnya
mengarahkan kegiatan jangka panjang tubuh , sistem saraf mengirimkan impuls sangat cepat
gerakan langsung dan respon tubuh . Pada interval yang umumnya dari sedikit kurang dari 1
detik , urutan impuls saraf mengarahkan hati untuk mengalahkan dari sebelum lahir sampai
mati , 24 jam setiap hari , 7 hari dalam seminggu . Jika hanya beberapa impuls ini gagal ,
kehidupan berakhir . Sistem saraf adalah toksikologi penting karena kerusakan potensial dari
neurotoksin yang menyerang itu . Di luar itu , banyak dari apa yang diketahui tentang sistem
saraf telah menjadi hasil dari paparan neurotoksin diketahui selektif menyerang jenis tertentu
dari sel atau menghambat proses tertentu dalam system.11 saraf Pada manusia dan hewan lain
yang lebih maju , sebagian besar sel-sel saraf yang terletak di otak dan di sumsum tulang
belakang , yang bersama-sama membentuk sistem saraf pusat .
Otak bertindak untuk memproses dan mengintegrasikan informasi . Hal ini terdiri dari
beberapa bagian , yang " berpikir " bagian yang terdiri dari dua belahan di bagian atas dan
depan otak , yang disebut otak besar . Ini bagian dari otak ditutupi dengan lapisan tipis materi
abu-abu disebut korteks serebral . Informasi diterima ke otak dari bagian-bagian terpencil
tubuh , dan impuls pada gilirannya ditularkan kembali melalui sel-sel khusus yang disebut
neuron . Sistem neuron yang menghubungkan sistem saraf pusat dengan bagian-bagian lain
dari tubuh merupakan sistem saraf perifer . Sebuah neuron tunggal dapat mencakup jarak
yang sangat panjang , seperti yang dari kolom tulang belakang ke jari kaki . Neuron
umumnya terdiri dari empat daerah . Inti sel neuron dan sebagian besar organel sel yang
terkandung dalam sel tubuh yang kompak . Melekat pada sel tubuh yang panjang , struktur
bercabang yang disebut dendrit , nama yang diambil dari dendron Yunani untuk pohon .

Dendrit membawa informasi ke sel tubuh . Salah satu dendrit yang biasanya paling lama
adalah akson , yang membawa informasi dari sel tubuh .

Akson yang dihubungkan dengan sel target , yang mungkin menjadi kelenjar atau sel otot
atau neuron lain . Pada antarmuka ini , akson dibagi menjadi beberapa ujung saraf , yang
merupakan suatu terminal akson . Antarmuka dari akson terminal dengan sel target
merupakan sinaps , yang terdiri dari membran khusus akson sebelah membran plasma khusus
sel target dan dipisahkan oleh jarak hanya sekitar 25 nm, celah yang disebut celah sinaptik .
Ketika impuls saraf ditularkan oleh akson , ia melepaskan neurotransmitter yang berdifusi
melintasi celah sinaptik , dan kemudian mengikat pada reseptor pada membran sel target
plasma . Ada sejumlah neurotransmiter yang berbeda , termasuk asetilkolin , norepinefrin ,
dopamin , histamin , serotonin , - ami - nobutyric asam , dan glutamat ( penyebab reaksi
yang merugikan pada beberapa orang sensitif terhadap monosodium glutamat ditambahkan
pada makanan ) . Tidak ada ruang di sini untuk menjelaskan proses transmisi impuls saraf .
Ini adalah proses listrik dan melibatkan pemompaan Na + dan K + ion melintasi hambatan .
Perlu dicatat bahwa ada sel-sel selain neuron dalam sistem saraf , yang paling melimpah
adalah sel glial . Karakteristik penting dari otak yang sangat menentukan kerentanan terhadap
toxicants adalah penghalang darah-otak , yang membatasi perpindahan zat antara darah dan
jaringan otak . Sel-sel otak memiliki persimpangan sangat ketat antara satu sama lain ,
sehingga racun dan metaboliltes mereka harus bergerak melintasi membran sel baik oleh
proses transpor aktif atau berdasarkan mereka lipo - philicity . Fungsi otak tergantung pada
tersedianya energi dengan metabolisme aerobik . Energi ini disediakan oleh glikolisis aerobik
, pemecahan gula darah glukosa menjadi asam piruvat dengan O2 sebagai akseptor elektron .
Oleh karena itu , sel-sel otak dan sel-sel saraf lainnya sangat rentan terhadap gangguan dalam
pasokan baik O2 atau glukosa darah .
Neuron umumnya terdiri dari empat daerah . Inti sel neuron dan sebagian besar organel sel
yang terkandung dalam sel tubuh yang kompak . Melekat pada sel tubuh yang panjang ,

struktur bercabang yang disebut dendrit , nama yang diambil dari dendron Yunani untuk
pohon . Dendrit membawa informasi ke sel tubuh . Salah satu dendrit yang biasanya paling
lama adalah akson , yang membawa informasi dari sel tubuh . Akson yang dihubungkan
dengan sel target , yang mungkin menjadi kelenjar atau sel otot atau neuron lain . Pada
antarmuka ini , akson dibagi menjadi beberapa ujung saraf , yang merupakan suatu terminal
akson . Antarmuka dari akson terminal dengan sel target merupakan sinaps , yang terdiri dari
membran khusus akson sebelah membran plasma khusus sel target dan dipisahkan oleh jarak
hanya sekitar 25 nm, celah yang disebut celah sinaptik . Ketika impuls saraf ditularkan oleh
akson , ia melepaskan neurotransmitter yang berdifusi melintasi celah sinaptik , dan
kemudian mengikat pada reseptor pada membran sel target plasma . Ada sejumlah
neurotransmiter yang berbeda , termasuk asetilkolin , norepinefrin , dopamin , histamin ,
serotonin , - ami - nobutyric asam , dan glutamat ( penyebab reaksi yang merugikan pada
beberapa orang sensitif terhadap monosodium glutamat ditambahkan pada makanan ) . Tidak
ada ruang di sini untuk menjelaskan proses transmisi impuls saraf . Ini adalah proses listrik
dan melibatkan pemompaan Na + dan K + ion melintasi hambatan . Perlu dicatat bahwa ada
sel-sel selain neuron dalam sistem saraf , yang paling melimpah adalah sel glial .
Karakteristik penting dari otak yang sangat menentukan kerentanan terhadap toxicants adalah
penghalang darah-otak , yang membatasi perpindahan zat antara darah dan jaringan otak .
Sel-sel otak memiliki persimpangan sangat ketat antara satu sama lain , sehingga racun dan
metaboliltes mereka harus bergerak melintasi membran sel baik oleh proses transpor aktif
atau berdasarkan mereka lipo - philicity .
Fungsi otak tergantung pada tersedianya energi dengan metabolisme aerobik . Energi ini
disediakan oleh glikolisis aerobik , pemecahan gula darah glukosa menjadi asam piruvat
dengan O2 sebagai akseptor elektron . Oleh karena itu , sel-sel otak dan sel-sel saraf lainnya
sangat rentan terhadap gangguan dalam pasokan baik O2 atau glukosa darah .

Dampak Neurotoksin pada system saraf

Neurotoksin selektif dapat menyerang neuron atau bahkan jenis tertentu neuron . Hal ini
dapat menyebabkan cedera pada neuron . Dalam kasus yang parah , sel-sel neuron yang mati ,
yang menyebabkan hilangnya ireversibel dari neuron dan terkait dentrites , akson , dan isolasi
mielin selubung di sekitar akson . Pengaruh neurotoksin dapat diwujudkan dalam berbagai
cara , dibagi secara luas menjadi dua Kategori : encephelopathy dan neuropati perifer .
Encephelopathy mengacu pada gangguan otak ,banyak yang mungkin disebabkan oleh
neurotoksin . Ini mungkin memerlukan edema serebral ( akumulasi cairan di otak ) ,
degenerasi dan hilangnya neuron otak , dan nekrosis korteks serebral .Gejala dari
encephelopathy termasuk kehilangan koordinasi ( ataxia ) , kejang , kejang , cerebral palsy
( parsial kelumpuhan dan tremor ) , dan koma . Neurotoksin dapat menyebabkan gejala
penyakit Parkinson , yang termasuk kekakuan , modus menyeret berjalan , dan tremor tangan
dan jari-jari . psikologis gejala, seperti rasa malu , kemarahan yang tidak terkendali , dan
kecemasan yang ekstrim , mungkin gejala kerusakan oleh neurotoksin ke jaringan otak .
Efek lain dari neurotoksin dapat menjadi pengembangan. Seperti namanya, neuropati perifer
mengacu pada kerusakan saraf di luar pusat sistem saraf. Hal ini terutama jelas karena
kerusakan pada saraf motorik yang terlibat dengan sukarela gerakan otot. Korban neuropati
perifer sering memiliki masalah dengan gerakan dan menderita dengan gejala seperti "kaki
tarik" atau "Jake kaki," suatu penyakit yang mendapat namanya dari beracun efek
terkontaminasi jahe Jamaika.

Penyakit yang disebabkan oleh efek dari zat-zat yang menyerang neuron dikatakan
menyebabkan neuronopathies dari berbagai jenis. Sejumlah toxicants menyebabkan gejala
neuronopathic. Logam yang menyebabkan encephelopathy termasuk aluminium , bismut ,
timah , dan arsen ( metalloid a) . Arsenik menyebabkan perifer neuropati , bismut
menyebabkan gangguan emosional , timah menyebabkan defisit belajar pada anak-anak
,mangan menyebabkan gangguan dan gejala penyakit Parkinson emosional , dan talium
menyebabkan gangguan emosi , ataksia , dan neuropati perifer . Unsur merkuri dihirup
sebagai uap dapat mengakibatkan berbagai gejala psikologis , termasuk gangguan
emosional ,kelelahan , dan tremor . Senyawa merkuri alkohol sangat neurotoksik ,
menyebabkan ataksia dan paresthesia (abnormal kesemutan dan sensasi menusuk ,
"kesemutan " ) .
Keracunan karbon monoksida dapat menyebabkan hilangnya neuron di korteks dan gejala
encephelopathy dan parkinsonisme . Gejala yang paling umum kedua keracunan karbon
tetraklorida setelah hati kerusakan encephelopathy . Korban yang bertahan hidup keracunan
sianida mungkin menderita parkinson tertunda . Kloramfenikol antibiotik telah menghasilkan
neuropati perifer , dan diphenylhydantoin farmasi telah menyebabkan ataksia , pusing , dan
nystagmus (involuntary,, gerakan mata lateral yang cepat) karena kerusakan sel-sel otak.
Methyl bromide bertindak sebagai neurotoxin yang menyebabkan neuropati perifer dan
gangguan berbicara dan visi.
Gejala neuronopathic dijelaskan di atas disebabkan oleh zat yang menyerang dan
menghancurkan badan sel neuron. Kelas lain dari efek toksik terjadi sebagai akibat dari
kerusakan akson saraf dan myelin sekitarnya. Gejala yang dihasilkan dari efek ini disebut
axonopathies. Penyebab racun klasik axonopathies adalah bahwa -diketones, paling sering
2,5-Hexanedione. Zat yang dapat dimetabolisme untuk -diketones, seperti n-heksana, yang
dimetabolisme untuk 2,5-Hexanedione, menyebabkan gangguan yang sama. Contoh banyak
zat lain diketahui penyebab axonopathies adalah colchicine, disulfiram, hydralazine,
misonidazole, dan piretroid insektisida.

Neuropati perifer adalah jenis yang paling umum dari gangguan axonopathic. Namun, gejala
lain dapat diamati. Banyak kasus psikosis manic diproduksi dalam pekerja yang terpapar
karbon disulfida, CS2, di rayon viscose dan industri karet vulcan. Beberapa efek neurotoksik
disebabkan oleh serangan dan disintegrasi insulasi myelin sekitar akson. Zat yang ditemukan

memiliki efek seperti itu adalah heksaklorofen, digunakan sampai awal 1970-an sebagai agen
antibakteri untuk bayi mandi. Gangguan yang disebabkan oleh kerusakan myelin disebut
myelinopathies. Beberapa neurotoksin tidak mengubah struktur sel saraf, tetapi mengganggu
neurotransmisi, yang transmisi impuls saraf. Dalam beberapa kasus, agen farmasi yang
diberikan untuk mengganggu dengan impuls saraf dalam cara yang bermanfaat dalam praktek
neuropharmacology. Salah satu zat yang paling umum diketahui mengganggu neurotransmisi
adalah nikotin. Efek neurotoksik dari nikotin telah terjadi pada anak-anak yang menelan
nikotin , orang-orang yang tidak sengaja tertelan insektisida berbasis nikotin , dan bahkan
pekerja yang telah menyerap nikotin melalui kulit dari penanganan daun tembakau basah .
Gejala pertama dari keracunan nikotin termasuk tingkat dipercepat jantung , keringat ,dan
mual .
Kemudian, jantung dapat memperlambat sedemikian rupa bahwa tekanan darah menjadi
terlalu rendah. Subjek mungkin menjadi mengantuk dan bingung danterjerumuske dalam
koma . Kematian terjadi dari kelumpuhan otot pernapasan. Zat sangat dahsyat yang
mempengaruhi neurotransmisi adalah kokain narkoba , yang serapan blok katekolamin pada
terminal

saraf

Kokain

adiktif

sangat

berbahaya

karena

dapat melintasi penghalang darah otak mudah .

Beberapa asam amino yang disebut asam amino rangsang karena kemampuan mereka
untuk merangsang neurotransmisi .Kelainan paling dipublikasikan disebabkan oleh asam
amino rangsang adalah "Chinese sindrom restoran, " 3dimanifestasikan oleh rasa panas pada
kulit , terutama pada wajah, leher ,dan dada . Hal ini dapat disebabkan oleh konsumsi
monosodium glutamat , yang secara luas digunakan untuk Musim beberapa jenis makanan
Oriental

Neurotoxin kimia
Banyak senyawa kimia, beberapa alam dan beberapa dibuat oleh manusia, menunjukkan efek
toksik pada manusia atau hewan lain. Setiap racun berbahaya, tetapi racun yang menargetkan
sistem saraf telah berkembang menjadi agen senjata kimia, sehingga perhatian publik tentang
mereka ditingkatkan. Neurotoxin adalah senyawa yang berasal dari sumber eksogen (yaitu
lingkungan) yang mempengaruhi perkembangan saraf. Setelah meneliti daftar jenis racun di
atmosfer dan yang paling berpengaruh pada perkembangan saraf, kelompok tersebut difokus

pada empat racun utama: lead, merkuri, PVC (polyvinyl chloride), dan PCB (Polychlorinated
bifenil) . Racun ini dapat mempengaruhi seseorang sepanjang hidup mereka jika mereka
terkena terlalu banyak lembur dan dapat mempengaruhi kondisi mental mereka, kemampuan
reproduksi mereka, dan bahkan dapat menyebabkan kematian (Miller, 2007). Juga,
neurotoksin ini dapat mempengaruhi anak sejak lahir jika ibu terkena jumlah yang berlebihan
dari setiap racun ini. Manusia mungkin mengalami kontak dengan timbal, merkuri, PVC, dan
PCB melalui inhalasi, menelan, atau hanya melalui kulit. Meskipun racun ini bisa berbahaya
jika terkena terlalu banyak, racun ini digunakan dalam produksi barang sehari-harian.

Merkuri
Merkuri terdapat dalam berbagai bentuk dari elemental, anorganik, dan organik. Terutama,
manusia yang terkena merkuri dalam bentuk elemental, atau dikenal sebagai logam merkuri,
dengan menginhalasi uap merkuri di atmosfer. Ketika diinhalasi, merkuri dari paru-paru
melalui aliran darah dan dalam beberapa kasus ke otak. Logam merkuri digunakan dalam
produk seperti termometer, tambalan gigi, dan beberapa perangkat elektronik. Merkuri
anorganik, atau merkuri garam, terbentuk ketika merkuri dikombinasikan dengan sulfur,
oksigen, atau klorin. Garam-garam ini menyebabkan efek samping berbahaya ketika dicerna
melalui perut atau usus, atau dalam banyak kasus, ketika diserap melalui kulit. Merkuri
organik terbentuk ketika merkuri dikombinasikan dengan karbon. Bentuk yang paling umum
dari merkuri organic adalah Methylmercury, yang telah digunakan untuk melindungi terhadap
infeksi jamur selama bertahun-tahun sebelum mempengaruh buruk terhadap kesehatan
ditemukan. Paparan merkuri dari apa pun bentuk menyebabkan kerusakan sistem saraf dan di
semua organ. Gejala termasuk perlambatan dari pengembangan keterampilan visual dan
motorik, perhatian, bahasa, dan memori. Pidato gangguan pendengaran dan juga gejala
negatif yang disebabkan oleh toksin ini. (Badan Zat Beracun dan Penyakit Registry, 1999)

Lead
Senyawa lead yang lazim di lingkungan karena pemakaian di limbah industri. Lead
sebelumnya digunakan dalam produksi bensin bertimbal dan cat timbal sebelum dilarang

untuk digunakan dalam kedua produk karena dapat menyebabkan defisit neurologis pada
anak-anak di seluruh dunia pada paparan berat. Meskipun cat timbal tidak lagi diproduksi
sejak dilarang, 25% dari rumah tangga di Amerika Serikat masih memakai cat timbal, yang
merupakan rute utama paparan utama dan efek yang sangat serius bagi kesehatan anak-anak.
Penggunaan timbal dalam bensin diakhiri oleh Clean Air Act tahun 1996, tetapi sebagai hasil
dari penggunaan bahan bakar bertimbal bertahun-tahun, tanah di sepanjang jalan raya di
daerah lalu lintas telah terkontaminasi. Sistem saluran dan air juga ikut terkontaminasi juga
dapat berpengaruh buruk terhadap kesehatan. Air juga ikut terkontaminasi dengan melewati
pipa yang disalut dengan timbal. Air yang digunakan dalam produksi makanan atau minuman
juga mengandung lead yang dapat membahayakan konsumen. Telah dilaporkan bahwa lebih
dari 400.000 anak di bawah 6 tahun memiliki jumlah timbal dalam darah yang tinggi dan
berbahaya.
Polychlorinated Befenil (PCB)
PCB, atau Polychlorinated bifenil, adalah suatu kelas dari sekitar 209 bahan kimia yang
mengandung dua cincin benzena dan sejumlah atom klorin yang melekat. PCB telah
digunakan selama bertahun-tahun sebagai pendingin, pelumas, tinta, pestisida, dan cairan
hidrolik sampai penggunaannya dalam memproduksi produk ini dilarang di Amerika Serikat
pada tahun 1970. Namun, PCB masih menjadi isu lingkungan utama pada saat ini. PCB
sangat tahan lama dan mengambil bertahun-tahun untuk memecah secara alami di
lingkungan. Karena stabilitas ekstrim senyawa ini, PCB dapat membangun di daerah-daerah
tertentu, menjadi berbahaya bagi makhluk hidup di sekitarnya. Racun ini dapat bertumpuk
dalam jaringan lemak manusia dan hewan. PCB mengikat sedimen lebih mudah daripada
substansi lainnya. Maka sedimen ini banyak berikat dengan sedimen di dasar laut, yang
dikonsumsi oleh organisme, yang kemudian dikonsumsi oleh ikan, yang dikonsumsi oleh
burung dan lain-lain. Proses ini ada suatu contoh bioakumulasi cara yang mudah untuk
penyebaran PCB ke seluruh lingkungan. Kasus pertama dari keracunan PCB terdapat di Asia
di mana banyak orang telah termakan beras yang terkontaminasi. Akibatnya, wanita hamil
dengan kadar tinggi PCB dalam darah, telah melahirkan anak dengan beberapa gangguan
saraf, lebih rendah IQ, dan berat lahir rendah. Amerika Serikat melarang penggunaan PCB
pada tahun 1976, namun setelah 3.400.000 pound PCB telah diproduksi di seluruh dunia.
Tidak hanya PCB karsinogen, tetapi terbukti sebagai neurotoksin yang dapat menyebabkan
beberapa gangguan neurologis.

Polivinil Klorida (PVC)

PVC, atau polivinil klorida, pada awalnya diciptakan oleh Waldo Semon pada tahun 1926
ketika ia digunakan untuk mengembangkan perekat buatan manusia (The Standring
Brothers). Karena sifat seperti karet dan fleksibel, PVC digunakan dalam pembuatan barangbarang seperti sepatu dan jas hujan. Hari ini, PVC adalah plastik kedua yang paling banyak
digunakan di dunia, yang digunakan dalam pembuatan anti-oksidan, penuaan kebakaran,
pigmen, plasticizers, impact modifiers, dan fillers. Meskipun zat yang sangat berguna
dalam dunia produk konsumen, itu bisa berbahaya bagi manusia. Setiap kali PVC dibakar,
dikubur, digunakan dan dibuang, racun dilepaskan ke atmosfer. Produksi PVC melibatkan
penggunaan klorin yang menjadi berbahaya ketika kontak dengan karbon yang merupakan
elemen penting untuk semua makhluk hidup. Vinil klorida, adalah suatu karsinogen yang
berbahaya, dan etilena diklorida, berbahaya untuk ginjal, paru-paru, jantung, kekebalan
tubuh, dan sistem saraf, dua zat yang merusak yang dapat terbentuk selama produksi PVC.
Phthalates dan Bisphenol A dapat ditambahkan ke plastik untuk membuat plastik lembut dan
dapat dipecah dari waktu ke waktu, menyebabkan pelepasan bahan kimia ini ke dalam
lingkungan dan berpotensi menyebabkan gangguan kesehatan pada manusia. PVC dapat
menyebabkan karsinoma, kerusakan hati, reproduksi dan efek neurobehavioral.

Trauma Otak
Mekanisme utama TBI diklasifikasikan sebagai (a) kerusakan otak fokal karena cedera jenis
kontak yang mengakibatkan memar, laserasi, dan perdarahan intrakranial atau (b) kerusakan
otak difus karena jenis cedera akselerasi / deselerasi yang mengakibatkan cedera aksonal
difus atau pembengkakan otak. Hasil dari cedera kepala ditentukan oleh dua mekanisme /
tahapan yang berbeda: (a) kerusakan primer (kerusakan primer, kerusakan mekanis) yang
terjadi pada saat impak. Dalam hal pengobatan, cedera jenis ini secara eksklusif sensitif
terhadap tindakan terapi pencegahan tapi tidak terhadap tindakan terapeutik. (b) kerusakan
sekunder (kerusakan sekunder, kerusakan non-mekanik yang tertunda) merupakan proses
patologis konsekutif dimulai pada saat cedera dengan presentasi klinis tertunda. Iskemia
serebral dan hipertensi intrakranial mengacu kerusakan sekunder dan, dalam hal pengobatan,
jenis cedera ini sensitif terhadap intervensi terapeutik. (Werner and Engelhard, 2007)

Tahap pertama cedera otak setelah TBI ditandai dengan kerusakan jaringan langsung dan
regulasi gangguan CBF dan metabolisme. Pola "seperti iskemia" ini menyebabkan akumulasi
asam laktat karena glikolisis anaerob, peningkatan permeabilitas membran, dan pembentukan
edema

secara

konsekutif.

Karena

metabolisme

anaerobik

tidak

memadai

untuk

mempertahankan keadaan energi selular, ATP-stores menguras dan terjadinya kegagalan

pompa ion membran yang energi dependen. Tahap kedua dari kaskade patofisiologi ditandai
dengan

depolarisasi

membran

terminal

bersama

dengan

perlepasan

berlebihan

neurotransmitter eksitatoti (yaitu glutamat, aspartat), aktivasi N-methyl-D-aspartat, -amino3-hidroksi-5-metil-4 -isoxazolpropionate, dan kanal voltage dependen Ca2 + - dan Na + -.
Influks Ca2 +- dan Na+ - yang konsekutif mengarah ke proses intraseluler yang self digestive
(katabolik). Ca2 + mengaktifkan lipid peroksidase, protease, dan phospholipases yang
seterusnya akan meningkatkan konsentrasi intraseluler asam lemak bebas dan radikal bebas.
Selain itu, aktivasi kaspases (ICE-like protein), translocases, dan endonuklease menginisiasi
perubahan struktural yang progresif

pada membran biologis dan DNA nukleosomal

(fragmentasi DNA dan menghambat perbaikan DNA). Bersama-sama, peristiwa ini

menyebabkan degradasi membran pembuluh darah dan struktur selular dan akhirnya nekrosis
atau kematian sel terprogram (apoptosis). (Werner and Engelhard, 2007)

Patofisiologi spesifik traumatic brain injury

Aliran darah serebral
Hipoperfusi dan hyperperfusi
Hubungan sering antara hipoperfusi serebral dan hasil yang buruk menunjukkan bahwa TBI
dan stroke iskemik mempunyai mekanisme dasar yang sama. Meskipun asumsi ini mungkin
benar untuk beberapa hal, terlihat beberapa perbedaan utama di antara kedua jenis cedera
primer ini. Misalnya, ambang kritis CBF untuk pengembangan kerusakan jaringan ireversibel
adalah 15 ml 100 g-1-min 1 pada pasien dengan TBI dibandingkan dengan 5-8,5 ml 100 g-1min 1 pada pasien dengan stroke iskemik. Sementara secara predominan iskemia serebral
mengarah ke stres metabolik dan gangguan ion, trauma kepala secara tambahan mengekspos
jaringan otak untuk daya geseran dengan cedera konsekutif pada badan struktural sel saraf,
astrosit, dan mikroglia, dan mikrovaskuler otak dan kerusakan sel endotel. Mekanisme di
mana pasca iskemia traumatis terjadi termasuk cedera morfologi (misalnya distorsi pembuluh

darah) sebagai akibat dari perpindahan mekanik, hipotensi dengan adanya kegagalan
autoregulasi, availabilitas nitrat oksida yang tidak adekuat atau neurotransmitter kolinergi dan
potensiasi vasokonstriksi yang diinduksi oleh prostaglandin. (Werner and Engelhard, 2007)

Pasien dengan TBI dapat mengembangkan hyperperfusi serebral (CBF> 55 ml 100 g-1 min1) pada tahap awal cedera. Demikian juga, hiperemi dapat mengikuti langsung iskemia paska
trauma. Patologi ini tampaknya merugikan seperti iskemia karena peningkatan CBF di luar
pencocokan permintaan metabolik berhubungan dengan vasoparalysis dengan peningkatan
konsekutif volume darah serebral dan seterusnya peningkatan tekanan intrakranial (ICP).
(Werner and Engelhard, 2007)

Hal ini penting untuk dicatat bahwa mendiagnosis hipoperfusi atau hyperperfusion hanya
berlaku setelah menilai pengukuran CBF dalam kaitannya dengan konsumsi oksigen otak.
Kedua iskemia serebral dan hiperemi mengacu ketidaksesuaian antara CBF dan metabolisme
otak. Misalnya, aliran rendah dengan tingkat metabolisme normal atau tinggi merupakan
situasi iskemik sementara CBF tinggi dengan tingkat metabolisme normal atau berkurang
mewakili hiperemia serebral. Sebaliknya, CBF rendah dengan tingkat metabolisme rendah
atau CBF yang tinggi dengan tingkat metabolisme yang tinggi merupakan penghubung antara
aliran dan metabolisme, situasi yang tidak selalu mencerminkan kondisi patologis. (Werner
and Engelhard, 2007)

Autoregulasi serebrovaskular dan reaktifitasi CO2

Autoregulasi serebrovaskular dan reaktivasi CO2 adalah mekanisme penting untuk
memberikan CBF yang memadai pada setiap saat. Demikian juga, kedua pola adalah dasar
bagi manajemen tekanan perfusi serebral (CPP) dan ICP dan gangguan mekanisme regulasi
ini mencerminkan peningkatan risiko kerusakan otak sekunder. (Werner and Engelhard,
2007)
Setelah TBI, autoregulasi CBF (seperti penyempitan pembuluh darah otak atau dilatasi
sebagai respon pada kenaikan atau penurunan CPP) terganggu atau rusak pada kebanyakan
pasien.Profil temporal patologi ini adalah inkonsisten seperti keparahan cedera untuk

menghasilkan kegagalan autoregulasi. Defek autoregulasi CBF dapat hadir segera setelah
trauma atau mungkin berkembang dari waktu ke waktu, dan berkarakteristik transien atau
persisten tanpa mempentingkan adanya kerusakan ringan, sedang, atau berat. Selain itu,
autoregulasi vasokonstriksi tampaknya lebih resistan dibandingkan dengan autoregulasi
vasodilatasi yang menunjukkan bahwa pasien yang lebih sensitif terhadap kerusakan dari
CPP rendah dari CPP tinggI.

Dibandingkan dengan autoregulasi CBF, reaktivitasi CO2 serebrovaskular (seperti

penyempitan pembuluh darah serebral atau dilatasi dalam respon terhadap hipo atau
hiperkapnia) tampaknya menjadi fenomena yang lebih banyak. Pada pasien dengan cedera
otak parah dan hasil yang buruk, reaktivasi CO2 terganggu pada tahap awal setelah trauma.
Sebaliknya, reaktivasi CO2 masih utuh atau bahkan ditingkatkan pada kebanyakan pasien
lain yang menawarkan prinsip fisiologis ini sebagai target manajemen ICP pada keadaan
hiperemia. (Werner and Engelhard, 2007)

Vasospasme Serebral
Vasospasme paska traumaserebral merupakan kerusakan sekunder yang penting untuk
menentukan hasil keadaan pasien. Vasospasme terjadi dalam lebih dari sepertiga pasien
dengan TBI dan menunjukkan kerusakan parah otak. Profil temporal dan luasnya hipoperfusi
dengan vasospasme post-traumatik berbeda dari vasospasme yang terjadi setelah perdarahan
aneurisma subarachnoidal. Onset bervariasi dari hari ke-2 sampai hari ke-15 pasca-trauma
dan hipoperfusi (vasospasme hemodinamik yang signifikan) terjadi pada 50% dari semua
pasien yang menyebabkan vasospasme. Mekanisme mekanisme di mana vasospasme terjadi
meliputi depolarisasi kronis pembuluh darah otot polos akibat berkurangnya aktivitas saluran
kalium, pelepasan endotelin bersama dengan berkurangnya aktifitas nitrat oksida,
pengurangan GMP siklik dari vaskular otot polos, potensiasi vasokonstriksi yang diinduksi
oleh prostaglandin dan pembentukan radikal bebas. (Werner and Engelhard, 2007)

Disfungsi metabolik serebral

Metabolisme serebral

(yang direflek oleh oksigen serebral dan konsumsi glukosa) dan

keadaan energi serebral (yang direflek oleh konsentrasi jaringan phosphocreatine dan ATP
atau secara indirek oleh laktat / rasio piruvat) sering berkurang setelah TBI dan hadir dengan
temporal dan spasial heterogeneity yang mencukupi. Tingkat kegagalan metabolisme
berkaitan dengan keparahan kerusakan primer, dan hasilnya lebih buruk pada pasien dengan
tingkat metabolisme yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang mempunyai
disfungsi metabolik yang rendah atau tidak mempuyai disfungsi metabolik.

Penurunan

metabolisme serebral pasca trauma berhubungan dengan kerusakan primer menyebabkan

disfungsi mitokondria dengan penurunan kecepatan pernapasan dan produksi ATP,
berkurangnya

availabilitas

dari

nikotinic

co-enzyme

pool,

dan

overload

dari

intramitochondrial Ca2 + -. Namun, penggunaan hyperoxia dalam upaya untuk mengoreksi

kegagalan metabolisme menghasilkan hasil yang tidak konsisten. Penurunan permintaan
metabolik otak mungkin atau tidak mungkin terkait dengan pencocokan penurunan CBF.
(Werner and Engelhard, 2007)

Sebagai acara patofisiologi alternatif, hipermetabolisme glukosa dapat terjadi. Hal ini dipacu
oleh fluks ion transmembran yang transient tetapi masif dengan neuroexcitation konsekutif
yang tidak terpenuhi secara adekuat oleh (konkomitan) peningkatan pada CBF. Jenis aliranmetabolisme uncoupling mendukung evolusi kerusakan iskemik sekunder. (Werner and
Engelhard, 2007)

Oksigenasi otak
TBI ditandai dengan ketidakseimbangan antara pengiriman oksigen serebral dan konsumsi
oksigen otak. Meskipun ketidakcocokan ini disebabkan oleh beberapa mekanisme vaskular
dan hemodinamik yang berbeda seperti yang ditunjukkan sebelumnya, titik akhir yang umum
adalah hipoksia jaringan otak. Pengukuran tekanan oksigen jaringan otak pada pasien yang
menderita TBI telah mengidentifikasi ambang kritis 15-10 mm Hg PtO2 di bawah manainfark
jaringan saraf terjadi. Sebagai konsekuensi dari ini, kejadian, durasi, dan tingkat hipoksia
jaringan berkorelasi dengan hasil yang buruk. Namun, kekurangan oksigen dari otak dengan
kerusakan otak sekunder yang konsekutif dapat terjadi bahkan dengan CPP normal atau ICP.
Sejalan dengan ini, protokol klinis mengintegrasikan parameter tekanan oksigen jaringan otak

ke dalam algoritma manajemen dipandu oleh ICP atau CPP dan penting ditambahkan dengan
pengetahuan tentang interaksi antara pengiriman oksigen dan kebutuhan oksigen dan
demonstrasi perbaikan hasil dari TBI saat pengobatan berdasarkan oksienasi jaringan otak
yang kritikal. (Werner and Engelhard, 2007)
Hipernatremia
Secara definif, hipernatremia adalah konsentrasi natrium melebihi 145 mmol/L, yang dapat
disertai serum osmolaritas yang lebih dari 300 mosm/kg. Angka kejadian hipernatremia
sekitar 1%, dengan kematian akibat hipernatremia sekitar 40%-70%. Koreksi hipernatremia
tidak boleh terlalu cepat, terutama pada
keadaan kronik, karena dapat menyebabkan edema serebri, kejang, koma, hingga kema! an.
Oleh karena itu koreksi natrium tidak boleh lebih cepat dari 0,5 mEq/L
setiap jamnya. Hipernatremia di ICU terutama terjadi akibat kehilangan free water, baik
akibat mekanisme pelepasan ADH maupun diinduksi oleh diuresis osmotik. Hipernatremia
akut yang berat umumnya bersifat iatrogenik, misalnya pada pemberian cairan infus salin
hipertonik, sodium bikarbonat, makanan enteral yang terlalu pekat, atau pemberian berulang
enema saline hipertonik. Pemberian manitol juga akan meningkatkan pengeluaran air,
sehingga harus dipantau agar osmolaritas serum tidak melebihi 320 mOsml/kg.
Hipernatremia bila tidak dikoreksi dapat menimbulkan hipoventilasi kompensasi yang
memerlukan intubasi endotrakeal dan ventilasi mekanik.(Yulius T, 2010)

Excitotoksistas dan stres oksidatif

TBI primer dan sekunder yang terkait dengan perlepasan besar neurotransmiter asam
amino eksitatori, terutama glutamate. Kelebihan dalam availabilitas glutamat ekstraseluler
mempengaruhi neuron dan astrosit dan menghasilkan stimulasi berlebihan ionotropic dan
reseptor glutamat metabotropic dengan fluksi Ca2 +, Na +, dan K + -yang konsekutif.
Meskipun peristiwa ini memicu proses katabolik termasuk kerusakan blood-brain barrier,
usaha selular untuk mengimbangi gradien ionik meningkatkan Na + / K + -ATPase dan
seterusnya permintaan metabolik, menciptakan suatu lingkaran aliran-metabolisme
uncoupling ke sel (Werner and Engelhard, 2007). Glutamate sebagai neurotoxin, pertama
digambarkan oleh Lucas dan Newhouse pada 1957.Excitotoxic cell death yang kemudian
dijumpai umumnya terjadi pada semua neuron dengan reseptor glutamate (Olney, 1969).

Signal glutamate dihantarkan melalui dua macam reseptor, yaitu reseptor ionotropic yang
kerjanya cepat dan reseptor metabotropic yang kerjanya lambat. Reseptor ionotropik yang
utama bertanggung jawab terhadap excitotoxicity adalah N-methyl-D-aspartate (NMDA).
Reseptor yang tergabung dengan saluran ion ini akan membuka saluran ionnya sehingga
permiabilitas dinding sel akan meninggi yang mengakibatkan meningginya aliran kalsium
dan sodium kedalam sel serta aktivasi dari calcineurin dan calmodulin. Ini cenderung
menyebabkan destruksi axon (Lieberman, 2001 dan Masel, 2004). Potasium juga keluar dari
sel dan diabsorbsi oleh astrosit.Timbul gangguan keseimbangan ion yang berakibat
depolarisasi membrane sel dan influx cairan yang menyebabkan sel bengkak dan cytotoxic
edema yang akhirnya dapat menyebabkan kematian sel neuron.Glutamat juga toksik terhadap
sel-sel glial, termasuk astrosit dan oligodendroglia.(Yoshioka, 1995).
Stres oksidatif berhubungan dengan generasi spesies oksigen reaktif (oksigen radikal bebas
dan badan terkait termasuk superoksida, hidrogen peroksida, nitrat oksida, dan peroxinitrite)
dalam menanggapi TBI. Produksi spesies oksigen reaktif yang berlebihan karena
excitotoxicity dan kelelahan dari sistem endogenous antioksidan (misalnya superoksida
dismutase, glutation peroksidase, dan katalase) menginduksi peroksidasi struktur selular dan
vaskular, oksidasi protein, pembelahan DNA, dan penghambatan mitochondrial elctron
transport chain. Meskipun mekanisme ini adekuat untuk berkontribusi kematian sel secara
langsung, proses inflamasi dan program apoptosis awal atau akhir diinduksi oleh stres
oksidatif (Werner and Engelhard, 2007).
b) Kalsium
Proses homeostasis kalsium dalam sel sangat penting. Kadar yang meninggi setelah
cedera merupakan awal dari proses kematian sel, dimana Ca++ merupakan suatu second
messenger dan signal transducer pencetus reseptor. Jumlah influks Ca++ bergantung dari
sifat cedera mekanik. Pada cedera kepala yang uniaxial, kadar Ca++ intrasellular segera
meningkat. Namun kadar Ca++ meningkat paling banyak pada cedera biaxial. Hal ini
disebabkan oleh adanya kanal antagonis yang menghambat peningkatan kalsium pada cedera
uniaxial tetapi tidak pada cedera biaxial. Ini adalah menunjukkan betapa pentingnya sifat
benturan terhadap respon jaringan (Geddes-Klein, 2006).
Kumpulan Ca++ yang bersifat toksik maupun non-toksik jalur masuknya melalui
NMDAR yaitu suatu Ligand Gated Anion Channel atau L-type voltage sensitive channel
disebut juga Voltage Gated Anion Channel yang terpicu oleh perbedaan potensial pada
membran sel berupa depolarisasi (Tymianski & Charltonet al. 1993). Ca++ intrasellular yang

meningkat akan memicu pelepasan lebih lanjut Ca++ dari sumber internal seperti retikulum
endoplasmic. Kadar kalsium yang tinggi pada sitoplasma akan memicu penumpukkan
kalsium dalam matriks mitokondria. Mitokondria dapat mengisolasi Ca++ melalui
mekanisme electrochemical gradient generated potential dan rantai transportasi elektron
dengan akibat akan terjadi pengurangan sintesa ATP. Kerusakan rantai transportasi elektron
cenderung menghasilkan reactive oxygen species (ROS) secara berlebihan, sedangkan pada
saat yang bersamaan, terdapat peningkatan kebutuhan ATP untuk mengeluarkan Ca++
melalui plasma membran pump (Schinder, 1996; Robertson, 2004).
Kalsium dapat mengaktivasi beberapa enzim seperti lipase, kinase, phosphatase, dan
protease. Calpain adalah enzim protease intrasellular yang dapat mengurangi kadar protein
neuronal. Aktivasi Calpain yang berlebihan sangat berperan dalam kaskade neurodegeneratif,
yaitu memicu kerusakan cytoskeleton dan kematian sel neuronal serta merusak fungsi
neurobiologis (Kampfl, 1997).
c) Radikal Bebas
Meningginya kadar Ca++ sebagai pencetus aktivasi enzim terlibat dalam produksi
radikal bebas. Pada keadaan normal, oxidative mitochondrial metabolism memproduksi
sejumlah kecil radikal bebas. Pada trauma, radikal bebas yang timbul berlebihan diproduksi
oleh enzim nitric oxide synthase yang timbul akibat trauma (iNOS) ini dibedakan dengan
eNOS (endothelial NOS yang sifatnya protektif) dan nNOS (neuronal NOS yang sifatnya
konstitutif). Phospholipase dan xanthine oxidase yang aktif bersamaan dengan aktivasi jalur
Ca++ berpengaruh terhadap kerusakan rantai transpor elektron mitokondria. Timbulnya
asidosis menyebabkan lepasnya ferrum dari transferrin dan ferritin. Radikal bebas menambah
permiabilitas sel-sel membran melalui peroxidasi lipid yang merusak komponen phospholipid
membran. Superoxide anion dan hydroksil anion membentuk peroksinitrit (yang lebih reaktif)
dengan NO yang dibentuk iNOS. Penggabungan dengan ion Fe tadi akan membuat proses
peroksidasi lipid pada membran meluas secara geometris. (White, 2000). Kerusakan DNA
akibat radikal bebas akan mengaktivasi Poly ADP Ribose Polymerase (PARP) suatu enzim
untuk perbaikan (repair) kerusakan DNA. Aktivasi PARP akan memicu enzim perbaikan
DNA. Aktivitas berlebihan dari PARP akan mengurangi cadangan energi sel yaitu cadangan
NAD+ dan ATP. Kerusakan besar pada DNA akan menguras energi atau ATP sehingga sel
yang dalam proses apoptosis kehabisan energi dan mati melalui proses nekrosis yang dalam
hal ini disebut nekrosis sekunder (Zhang, 2005). Caspase 3 yang menginaktivasi PARP
berperan dalam proses apoptosis (Isabelle et al, 2010).

Edema
Pembentukan Edema sering terjadi setelah TBI. Klasifikasi edema otak berkaitan dengan
kerusakan struktural atau ketidakseimbangan osmotik yang disebabkan oleh cedera primer
atau sekunder. Edema otak vasogenik disebabkan oleh gangguan mekanis atau disrupsi
autodigestive atau kerusakan fungsional dari lapisan sel endotel (struktur penting dari bloodbrain barrier) pembuluh darah otak. Disintegrasi dinding endotel pembuluh darah otak
memungkinkan untuk transfer

ion dan protein yang tidak terkendali dari kompartemen

intravaskular ke ekstraseluler (interstitial) otak dengan memastikan akumulasi air. Secara

anatomis, patologi ini meningkatkan ruangan ekstraselular. Edema otak sitotoksik ditandai
dengan akumulasi air intraseluler pada neuron, astrosit, dan mikroglia tanpa mengira
integritas dinding endotel vaskular. Patologi ini disebabkan oleh peningkatan permeabilitas
membran sel untuk ion, kegagalan pompa ion karena deplesi energi, dan reabsorpsi seluler
solutes osmotik yang aktif. Meskipun edema sitotoksik tampaknya lebih sering daripada
edema vasogenik pada pasien setelah TBI, keduanya berhubungan dengan peningkatan ICP
dan kejadian iskemik sekunder (Werner and Engelhard, 2007).

Peradangan
TBI menginduksi respon jaringan imunologi / inflamasi yang kompleks dengan
kesamaan cedera reperfusi iskemik. Kedua kerusakan primer dan sekunder mengaktifkan
pelepasan mediator seluler termasuk sitokin proinflamasi, prostaglandin, radikal bebas, dan
komplemen. Proses ini menyebabkan kemokin dan molekul adhesi dan pada gilirannya
memobilisasi sel imun dan glial dalam bentuk paralel dan sinergis. Misalnya, leukosit
polimorfonuklear yang teraktivasi menempel pada lapisan sel endotel yang rusak tetapi juga
lapisan sel endotelial yang intak seperti yang dimediasi melalui molekul adhesi. Sel-sel ini
menginfiltrasi jaringan yang terluka bersama dengan makrofag dan sel T lymphocytes.
Infiltrasi jaringan oleh leukosit difasilitasi melalui peningkatan regulasi molekul adhesi
seluler seperti P-selektin, molekul adhesi interselular (ICAM-1), dan molekul adhesi
vaskular(VCAM-1 ). Sebagai respon pada proses inflamasi tersebut, jaringan yang cedera dan
jaringan berdekatan (berdasarkan 'depresi penyebaran') akan dihilangkan dan dalam hitungan

jam, hari, dan minggu, astrosit menghasilkan mikrofilamen dan neutropines untuk
mensintesis jaringan skar. Enzim proinflamatori seperti faktor tumor necrosis , interleukin-1, dan interleukin-6 akan ditingkatkan regulasinya dalam beberapa jam dari cedera.
Perkembangan kerusakan jaringan berhubungan secara langsung dengan pelepasan mediator
neurotoksik atau secara

tidak langsung dengan pelepasan nitrat oksida dan sitokin.

Perlepasan tambahan vasokonstriktor (prostaglandin dan leucotrienes), pemusnahan dari

mikrovaskulatur melalui adhesi leukosit dan trombosit, lesi blood-brain barrier, dan
pembentukan edema mengurangi perfusi jaringan dan akibatnya memperburuk kerusakan
otak sekunder. Pada TBI, proinflamasi sitokin interleukin IL-1, IL-6 dan TNF- akan
meninggi(Hans & Kossmann et al, 1999). TNF- sebagai pemicu awal respon inflamasi
merangsang produksi sitokin lain dan molekul adhesi (ICAM dan VCAM). (Lenzlinger,
2001). TNF- dapat memperburuk cedera otak dan mengubah sitoskeleton sel endotel
sehingga timbul kebocoran, namun TNF- perannya dualistik karena dapat juga berperan
neuroprotective bersamaan dengan IL-1 yang berfungsi untuk menambah expresi Nerve
Growth Factor (NGF). Peran TNF- penting dalam tingkat akut inflamasi dan juga
bermanfaat pada regenerasi dan/atau perbaikan. Mirip dengan TNF-, IL-1 juga terlibat
dalam fase akut dan dapat menambah permiabilitas endotel yang mengakibatkan edema
(Holmin dan Mathiesen, 2000).
IL-1 memunyai hubungan dengan banyaknya edema di sekitar lesi dan mortalitas
(Elovic , 2003 ; Bruns & Hauser , 2003). IL-6 dan 10 akan meninggi pada anak-anak dengan
TBI. Meningginya IL-10 yang sifatnya anti-inflamasidapat menurunkan angka mortalitas
pada TBI (Kraus et al. 1984 ). Meningginya sitokine (seperti IL-6) TBI merupakan suatu
double edged sword karena menyebabkan baik neurotoxicity maupun neuroproteksi.
Inflamasi sitokine dapat menyebabkan neurotoxicity melalui dorongan excitotoxicity dan
respon inflamasi. Namun, secara bersamaan inflamasi sitokin dapat mempermudah
mekanisme neurotropic dan induksi sel-sel menyekresikan faktor pertumbuhan yang
merupakan neuroproteksi.
Trauma otak memberi risiko terhadap berkembangnya penyakit neurodegenerative di
kemudian hari. Setelah cedera, protein precursor amyloid yang terlibat dalam penyakit
Alzheimers akan meninggi. Hal ini berhubungan dengan suatu respon immune terhadap
suatu inflamasi akut yang menjadi kronis (Holmin dan Mathiesen, 1999).
Cedera kepala dapat menyebabkan atropi otak sesuai dengan derajat cedera (Yount et
al, 2002).Pada cedera kepala sedang sampai berat terdapat insiden atropi hippocampus yang
tinggi.Ini merupakan predisposisi untuk terjadinya penurunan kognitif. Proses inflamasi dan

immunitas menghasilkan endapan amyloid protein dan amyloid protein-like-protein. Kedua

jenis protein ini menyebabkan degenerasi striatum dan corpus callosum.Degenerasi ini
menyebabkan atropi otak progresif dan kalsifikasi (Pierce, 1998; Hopkins, 2005).
Pada reperfusi terjadi reaksi inflamasi akibat produksi berlebihan dari radikal bebas
yaitu ROS (Reaxtive Oxygen Species). Radikal bebas ini akan menyebabkan kerusakan
peroksidatif pada membran sel, mitokondria, makro
molekul protein, dan DNA. Semuanya ini akan mengakibatkan kematian neuron.
Kejadian ini dikenal sebagai Reperfusion Injury yang merupakan komponen penting terhadap
terjadinya cedera sekunder yang disebut Delayed Neuronal Death (White, 2000).

Nekrosis dan apoptosis

Kematian sel secara garis besar dibedakan atas dua mekanisme, yaitu kematian yang
tidak terprogram (nekrosis) dan kematian sel terprogram, yaitu tipe I (apoptosis) dan tipe II
(autofagi). Apoptosis, autofagi, dan nekrosis merupakan mekanisme yang berbeda, tetapi
timbul oleh rangsangan yang sama, yaitu influks Ca++ ke dalam sitoplasma sel melalui
saluran-saluran ion dengan reseptor ryanodine (RYRs) dan reseptor inositol-1,4,5
triphosphate (Ins(1,4,5)P3) (Lee et al, 1998).
Nekrosis terjadi sebagai respons terhadap kerusakan mekanis atau iskemik/hipoksia
jaringan yang parah dengan perlepasan

neurotransmitter eksitatori asam amino yang

berlebihan dan kegagalan metabolisme. Iskemia otak akan berlanjut menjadi nekrosis dan
apoptosis dengan ditentukan oleh beberapa faktor berikut:
beratnya iskemia
tingkat maturitas neuronal (sangat penting dalam menentukan mekanisme kematian
sel)
mudah dicapainya support trophic
kalsium intrasel
level sitokin
Selanjutnya, dipacu oleh phospholipases, protease, dan membran biologis peroksidase lipid
autolyse. Sel etritus yang dihasilkan diakui sebagai 'antigen' dan akan dihapus oleh proses
inflamasi, meninggalkan jaringan skar.

Gambar 2. Perbedaan Nekrosis dan Apoptosis (Kumar et al, 2008)

Ada perbedaan nekrosis dan apoptosis seperti yang ditampilkan pada gambar 2. Pada
nekrosis, tahapan proses kematian dimulai dari pembengkakkan retikulum endoplasma dan
mitokondria. Kemudian, timbul bleb pada permukaan sel dan diakhiri dengan pecahnya
membran plasma, organela, dan isi sel. Sebaliknya, pada apoptosis, proses kematian sel
dimulai dari kondensasi kromatin (sel mengecil), terbentuknya bleb membran, dan diakhiri
dengan fragmentasi dari sel dimana masing-masing fragmen berisi organelle dan terbungkus
oleh membrane yang utuh dan akan difagositosis oleh sel sekitarnya atau macrophage
(Kumar et al, 2008).
Saraf simpatis yang masih muda sangat bergantung pada trophicsupport dibandingkan
dengan saraf simpatis dewasa.Trophic support yang optimal dicapai apabila kadar kalsium
intrasellular rendah.
Kalsium homeostasis memunyai sistem modulasi yang kuat :
bila kadar kalsium intrasellular meninggi, neuron memunyai risiko apoptosis dan sangat
bergantung pada trophic support;

 apabila kadar kalsium intrasellular intermediate maka kondisi sel untuk bertahan hidup
menjadi optimal dan kebutuhan sel untuk trophic support menjadi minimal; apabila kadar
kalsium intrasellular rendah maka neuron mempunyai resiko terjadi sitotoksisitas dan
nekrosis.
Istilah apoptosis diperkenalkan oleh ilmuwan inggris Kerr, Wyllie, dan Currie pada tahun
1972. Apoptosis berasal dari bahasa Greek yang artinya falling off,seperti gugurnya daun,
yaitu kematian sel yang terjadi melalui fragmentasi menjadi apoptotic bodies yang kemudian
difagositose oleh sel phagocyte yang berdekatan. (Alberts, 2002).
Neuron yang mengalami apoptosis utuh secara morfologis selama periode pasca-trauma yang
segera dengan produksi ATP adekuat yang menyediakan membran potensial yang fisiologis.
Namun, apoptosis menjadi jelas beberapa jam atau hari setelah kerusakan primer. Translokasi
phosphatidylserine memulai membran disintegrasi yang diskrit tapi progresif bersama dengan
lisis membran nuklir, chromatine kondensasi, dan DNA-fragmentasi. Demikian juga, partikel
yang sangar kecil yang berasal dari bahan intraseluler kental ('tubuh apoptosis') dikeluarkan
dari shrinking cell dengan mekanisme excytotic. Sifat apoptosis umumnya membutuhkan
pasokan energi dan ketidakseimbangan alami antara protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis.
Aktivasi dan deaktivasi caspases yang konsekutif, yang menunjukkan protease spesifik dari
keluarga enzim interleukin-converting, telah diidentifikasi sebagai mediator yang paling
penting dari kematian sel terprogram (Werner and Engelhard, 2007).
Apoptosis juga berhubungan dengan kadar kalium di dalam sel. Pada awal proses
apoptosis terjadi peningkatan effluks kalium dari dalam sel. Apabila kadar ion potassium
dalam sel lebih rendah dari kadar fisiologis, maka akan terjadi aktivasi caspase-3 yang akan
menyebabkan apoptosis dimana intensitas transformasi ini bergantung dari pada kadar kalium
(Lee, 1998).
Apoptosis dapat terjadi tanpa sintesa protein. Pada cedera kepala terdapat dua
perbedaan tipe sel, yaitu:
Sel-sel tipe 1 memperlihatkan susunan klasik nekrosis ( ini terjadi pada cedera otak primer)
,dan Sel-sel tipe 2 memperlihatkan apoptosis klasik. (Rink A et al. 1995; Clark RS et al.
2000).
Mekanisme apoptosis terjadi melalui dua jalur, yaitu caspase-dependent dan caspaseindependent. Caspase-dependent pathway dapat melalui jalur intrinsik yang dipicu oleh

kegagalan metabolik mitokondria atau jalur ekstrinsik yang dipicu oleh reseptor kematian,
yaitu kelompok TNF reseptor. Caspase-independent pathway dipicu oleh protein mitokondria
seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF) yang keluar dari membran mitokondria akibat
depolarisasi membran luar mitokondria (Van Cruchten, 2002).
Sepertiga kematian sel berhubungan dengan caspase dependent apoptosis, sepertiga yang lain
caspase independen, dan sepertiga sisanya berhubungan dengan nekrosis. Famili Bcl-2
mengatur kematian sel atau survival melalui pengaturan permiabilitas membran luar
mitokondria dan pembentukan membran permeability transition protein (PTP). Sinyal
apoptotik ditransduksi oleh reseptor-reseptor ke dalam sel dan berjalan melalui jalur yang
mengarah kepada proses kematian sel yang disebut jalur kematian (death pathway). Di
samping itu, ada jalur yang berfungsi untuk mempertahankan hidup sel yang disebut survival
pathway (Van Cruchten, 2002).
Caspase-Dependent Apoptosis
Capase-Dependent apoptosis ini berjalan melalui jaras intrinsik dan ekstrinsik.
a) Jalur Intrinsik
Pemicu apoptosis melalui jalur intrinsik adalah cell-stress yang merusak fungsi mitokondria
dan retikulum endoplasmik. Membran mitokondria mengalami depolarisasi dan sitokrom c
suatu enzim yang terletak di antara membran dalam dan luar mitokondria akan keluar ke
sitoplasma melalui suatu pori yang disebut Mitochondrial Permeability Transition Pore
(MPTP) (Dumas, 2001).
Selain cell stres, glucocorticoid, radiasi, kekurangan makanan, infeksi virus, dan hypoxia juga
menjadi faktor pencetus. Pada sel yang sehat dijumpai ekspresi protein Bcl-2 pada
permukaan membran luar mitochondria. Bcl-2 mengelilingi/berbatasan dengan protein
Apoptotic Protease Activating Factor-1 (APAF-1). Kerusakan dalam sel menyebabkan Bcl-2
melepaskan Apaf-1 dan selanjutnya membuka MPTP yang melepaskan sitokrom c ke dalam
cytosol. Sitokrom c dan Apaf-1 akan mengikat molekul caspase-9. Hasil kompleks sitokrom
c, Apaf-1, caspase-9, dan ATP disebut apoptosome (Liu et al. 1996).

Gambar 4. Aktivasi
Apoptosis dari Dalam Sel (Intrinsic Pathway) (Hillet al. 2003)
Apoptosome mengaktifkan caspase 3. Rangkaian aktivasi dari caspase ini akan
membuat protein dalam sitoplasma dan DNA kromosom mengalami degradasi (Fiskum,
2000; Kluck, 1997; Yang, 1997).
b) Extrinsic Pathway
Jalur ini dipicu oleh ikatan dengan Death Receptor, yaitu reseptor yang tergolong TNFreceptor family, seperti Fas receptor.
Ligand yang dapat memicu adalah FasL atau Apo-1/CD 95 dan TRAIL. Reseptor tersebut
memunyai bagian yang disebut:
Fas Associated Death Domain (FADD), TNF-receptor Associated Death Domain
(TRADD) atau Caspase and RIP-adaptor with Death Domain (CRADD) Receptor
Interacting Protein (RIP).

Saat diaktivasi, reseptor akan merekrut protein adaptor yang kemudian merekrut procaspase 8 (precursor caspase 8) dan menjadikannya caspase 8 yang aktif. Caspase 8 akan
mengaktifkan caspase 3 untuk mengeksekusi proses selanjutnya. Caspase 8 dan 9 disebut
initiator caspases atau upstream caspases dan caspase 3, 6, dan 7 disebut executioner
caspases atau down stream caspases (Katja, 2001).
Reseptor Fas berikatan dengan Fas ligand (FasL), yaitu suatu protein transmembran. Interaksi
antara reseptor Fas dan FasL membentuk death-inducing signaling complex (DISC) yang
berisi FADD, caspase-8, dan caspase-10. Dalam interaksi tersebut terdapat dua tipe aktivasi
kaskade caspase, yaitu tipe I dan tipe II. Tipe I yaitu dengan pengaktifan caspase-8 maka
akan terjadi aktivasi anggota lain dari caspase family yang berperan sebagai pencetus
apoptosis. Tipe II, yaitu ikatan Fas-DISC akan membentuk feedback loop untuk menambah
lepasnya faktor pro-apoptosis dari mitochondria dan memperkuat aktivasi caspase-8. Fas
diketahui memunyai dua jaras apoptosis.Daxx adalah suatu Fas yang mampu menghambat
Bcl-2. Jaras Fas yang lain adalah melalui ikatan FADD, yang tidak menghambat Bcl-2 (Yang,
1997).

Gambar 5. Aktivasi Apoptosis dari Luar Sel (Extrinsic Pathway) (Demedtset al, 2006).
Gambar 5 menunjukkan bahwa sinyal faktor ekstrasellular seperti hormon, growth factor,
nitric oxide, atau sitokin mengaktivasi apoptosis melalui jaras ekstrinsik. Sinyal ini bisa
menambah atau menghambat proses apoptosis. (Mohamadet al, 2005). TNF adalah suatu
sitokin utama yang diproduksi oleh makrofag aktif dan merupakan mediator ekstrinsik utama
dari apoptosis.Kebanyakan sel-sel dalam tubuh manusia memunyai dua reseptor untuk TNF,
yaitu TNF-R1 dan TNF-R2.Ikatan terhadap reseptor TNF-R1 secara tidak langsung dapat
mengaktivasi faktor transkripsi yang terlibat dengan cell survival.

Gambar 6. Jaras Apoptosis Intrinsik dan Ekstrinsik (Crighton et al, 2004).

Gambar 6 menjelaskan mengenai hubungan jalur intrinsik dengan jalur ekstrinsik.
Homodimer pro-apoptotic Bax yang dibentuk pada membran luar mitokondria diperlukan
untuk membentuk saluran yang meningkatkan permeabilitas membran mitochondria dan
melepaskan aktivator caspase, seperti cytochroma c dan SMAC (Secondary Mitochondrial
Activator of Caspase).
c) Cross-talk
Antara jalur intrinsik dan ekstrinsik bisa timbul kerjasama, misalnya caspase 8 dapat
membelah anggota famili Bcl-2 protein yang pro-apoptotik, yaitu Bid. Bid yang terbelah ini
(truncated Bid) bertranslokasi ke mitokondria dan menyebabkan pelepasan sitokrom c dari
mitokondria serta menimbulkan perobahan konformasi pada Bax dan Bak (menyebabkan
homo atau heterodimerisasi) yang hasilnya juga dapat membocorkan sitokrom c. (Desagher
et al, 1999).

Demikian juga caspase 3 yang aktif dapat mengaktifkan caspase lain seperti caspase 2,6,8,
dan 10 dan dapat membelah procaspase 9 menjadi caspase 9 yang aktif serta menciptakan
amplifikasi dari jalur apoptotik melalui suatu positive feed-back loop.
Caspase-Independent Apoptosis
Jalur ini tidak membutuhkan perantara caspase. Jalur ini mempunyai mekanisme
tersendiri menuju kematian sel. Yang berperan di sini adalah molekul protein mitokondria,
yaitu apoptosis inducing factor (AIF) dan Endonuclease G.
Mitokondria masih memiliki beberapa jenis protein lainnya untuk mencetuskan apoptosis
antara lain HtrA2/Omi dan second mitochondrial activator of caspases (Smac). Mitokondria
juga memunyai senjata untuk mendukung pengaruh faktor survival yang berfungsi
menghentikan proses apoptotik, yaitu inhibitors of Apoptosis Protein (IAP seperti celluar
IAP-1,cIAP-2, X-chromosome-linked IAP (XIAP) (Ulrich et al, 1999). HtrA2/Omi dan Smac
menghentikan aktifitas IAP dan mendukung terjadinya apoptosis. Bcl-2 dan Bcl-xL adalah
oncoprotein yang bersifat antiapoptotik. Bcl-2 mampu memblokir mobilisasi AIF melalui
membran mitokondria dan juga berperan besar pada jalur-jalur ekstrinsik dan intrinsik. Smac
dan Htr2A/Omi memblokir kerja IAP menghambat kerja XIAP sehingga mendukung
terjadinya apoptosis. Hal ini menunjukkan bahwa mitokondria merupakan salah satu pusat
penentu hidup sel.

Gambar 7. Jaras Caspase Independent Apoptosis (Hoh et al, 2010)

Pada gambar 7, ditunjukkan jalur apoptosis yang caspase independen. Bila sel
mendapat rangsangan apoptotik (inhibisi proteinkinase, ekspresi berlebihan oncoprotein yang
pro-apoptotik atau obat sitostatika pada kemoterapi), AIF bertranslokasi dari mitokondria ke
nukleus dan mengakibatkan fragmentasi nuclear DNA (Polster et al, 2005).
Bcl-2 menghambat permiabilitas membran mitokondria. Apabila Bcl-2 diinhibisi maka, pori
membran mitokoondria akan terbuka dan AIF bisa keluar ke cytosol. (Van Cruchten, 2002).