NEUROTRANSMITTER Posted on January 25, 2010 by diyoyen. Categories: Syaraf. BAB 1.

PENDAHULUAN Setiap mahasiswa kedokteran harus menyadari bahwa informasi yang dijalarkan dalam sistem saraf pusat terutama dalam bentuk potensial aksi saraf, disebut impuls saraf, yang melewati serangkaian neuron-neuron, dari satu neuron ke neuron yang berikutnya. Impuls saraf dijalarkan dari dari satu neuron ke neuron berikutnya melalui batas antar neuron (interneuronal junctions) yang disebut sinaps. Terdapat dua macam sinaps yaitu sinaps kimia dan sinaps listrik. Hampir semua sinaps yang dipakai untuk menjalarkan impuls pada sistem saraf pusat manusia adalah sinaps kimia. Pada sinaps kimia ini, neuron pertama yang menyekresi bahan kimia disebut neurotransmiter pada sinaps, dan bahan transmiter ini sebaliknyaakan bekerja reseptor protein dalam membran neuron berikutnya sehingga neuron trensebut akan terangsang, menghambatnya atau mengubah sensitivitasnya dalam berbagai cara. Neurotransmitters merupakan bahan kimia yang diperhitungkan dalam pengiriman sinyal dari satu neuron ke neuron berikutnya di synapses. They are also found at the axon endings of motor neurons, where they stimulate the muscle fibers to contract. neurotransmiter juga ditemukan di axon dari motor neurons. In this chapter, we will review some of the most significant neurotransmitters. Dalam bab ini, kita akan meninjau beberapa neurotransmitters yang paling signifikan. Neurotransmitter diproduksi oleh soma sel dan dialirkan ke terminal button melalui microtubules di sepanjang axon. Proses ini disebut dengan axoplasmic transport. Neurotransmiter merupakan zat kimia yang disintesis dalam neuron dan disimpan dalam gelembung sinaptik pada ujung akson. Zat kimia ini dilepaskan dari akson terminal melalui eksositosis dan juga direabsorpsi untuk daur ulang. Neurotransmiter merupakan cara komunikasi antar neuron. Zat-zat kimia ini menyebabkan perubahan permeabilitas sel neuron, sehingga neuron menjadi lebih kurang dapt menyalurkan impuls, tergantung dari neuron dan transmiter tersebut. Diketahu atau diduga terdapat lebih dari tiga puluh macam neurotransmiter, contoh-contoh neurotransmiter adalah norefinefrin, acetilkolin, dopamin, serotonin, asam gama aminobutirat (GABA) dan glisin. BAB 2. PEMBAHASAN 2.1 Neurotransmitter Informasi yang dijalarkan di dalam system saraf pusat terutama dalam bentuk potensial aksi saraf disebut impuls saraf, yang melewati serangkaian neuron-neuron, dari satu neuron ke neuron berikutnya. Sinyal-sinyal saraf dijalarkan dari satu neuron ke neuron berikutnya melalui batas antar neuron (interneuronal junctions) yang disebut sinaps. Terdapat dua macam sinaps, yaitu sinaps kimia dan sinaps listrik.

Hampir semua sinaps yang dipakai untuk menjalarkan sinyal pada system saraf pusat manusia adalah sinaps kimia. Pada sinaps kimia ini, neuron pertama yang mensekresi bahan kimia disebut sebagai neurotransmitter pada sinaps, dan bahan transmitter ini akan bekerja pada reseptor protein dalam membran neuron berikutnya sehingga neuron tersebut akan terangsang, menghambatnya atau mengubah sensitifitasnya dalam berbagai cara. Sampai saat ini telah ditemukan lebih dari 40 substansi transmitter. Beberapa diantaranya adalah asetilkolin, norepinefrin, histamine, asam gamma aminobutirat (GABA), glisin, serotonin, dan glutamate. Sebaliknya sinaps listrik ditandai oleh adanya saluran langsung yang menjalarkan aliran listrik dari satu sel ke sel berikutnya. Kebanyakan saluran ini terdiri atas struktur tubuler protein kecil yang disebut taut celah (gap junction) yang memudahkan pergerakan ion-ion secara bebas dari bagian satu sel ke sel berkutnya. Di dalam system saraf pusat hanya dijumpai sedikit taut celah, dan artinya secara umum belum diketahui. Sebaliknya pada otot polos visceral, dengan melewati taut celah dan taut lain yang serupa,sial aksi itu dapat dijalarkan dari satu serabut otot polos ke serabut berikutnya dan juga pada otot jantung, dari satu sel otot jantung ke sel otot jantung lainnya. Sinaps kimia mempunyai sifat yang penting, sehingga sangat disukai sebagai tempat penjalaran sinyal sistem saraf: sinaps ini selalu menjalarkan sinyal dalam satu arah, yakni dari neuron yang menyekresi transmitter, yang disebut neuron presinaps, ke neuron dimana bahan transmitter tadi bekerja, yang disebut neuron postsinaps. Hal ini dikenal sebagai prinsip konduksi satu arah pada sinaps kimia, dan penjalaran ini sungguh berbeda dengan penjalaran melewati sinapa listrik yang dapat menjalarkan sinyal secara dua arah. Pikirkan sejenak perihal makna yang sangat penting dari mekanisme konduksi satu arah ini. Mekanisme ini memungkinkan penjalaran sinaps ke arah satu tujuan yang khas. Tentu saja, hal ini merupakan penjalaran sinaps yang berciri tersendiri dan ada daerah yang sangat tepat di dalam sistem saraf yang mempermudah sistem saraf itu melaksanakan fungsinya yang sangat banyak seperti sensasi, pengaturan motorik, memori, dan banyak lainnya. 2.2 Anatomi Fisiologi Sinaps Pada gambar 2.1 menjelaskan sebuah neuron motorik anterior yang khas di dalam kornu anterior medulla spinalis. Neuron motorik ini terdiri dari 3 bagian utama, yaitu soma (cell body) yang merupakan badan utama dari neuron, sebuah akson tunggal yang memanjang dari soma ke dalam saraf perifer yang meninggalkan medulla spinalis, dan denrit yang merupakan sejumlah besar penonjolan tipis dari soma yang memanjang keluar sepanjang 1 mm ke daerah sekitar medulla spinalis. Gambar 2.1 Sebuah neuron motorik yang khas, memperlihatkan ujung presinaps yang terdapat pada soma neuron dan denrit. Perhatikan juga adanya akson tunggal Di permukaan dendrit dan soma dari neuron motorik terdapat rata-rata 10.000 knop kecil yang disebut ujung presinaps (presynaps terminal). Kira-kira 80-95% ujung presinap ini terletak pada dendrit dan hanya 5-20% terletak pada soma. Ujung presinaps ini merupakan ujung dari serabut-serabut fibril yang berasal dari banyakneuron lain. Nanti akan menjadi jelas bahwa sebagian besar ujung presinaps ini

bersifat mudah dirangsang (excitatory), artinya menyekresi suatu bahan yang merangsang neuron post sinaps, sedangkan yang lainnya bersifat mudah dihambat (inhibitory), artinya menyekresi suatu bahan yang dapat menghambat neuron post sinaps. Neuron-neuron yang terdapat pada bagian lain medulla spinalis dan otak jelas berbeda dengan neuron motorik anterior, yakni dalam hal ukuran badan sel, panjang, ukuran dan jumlah dendrit, panjang dan besarnya akson, jumlah ujung presinaps. Oleh karena perbedaan ini, maka neuron-neuron yang terdapat di bagian sistem saraf yang berbeda akan mengeluarkan reaksi yang berbeda pula terhadap sinyal yang masuk, dan akibatnya akan menimbulkan fungsi yang berbeda juga. Penelitian dengan menggunakan mikroskop elektron terhadap ujung presinaps mempunyai bermacammacam bentuk anatomi, namun kebanyakan bentuknya menyerupai tombol bulat atau bujur telur sehingga seringkali disebut sebagai ujung tombol (terminal knob), knob bunga (boutons), ujung kaki (end feet) atau knob sinaps (synaptic knob). Pada gambar 2.2 menjelaskan struktur dasar ujung presinaps. Ujung presinaps ini dipisahkan dari soma neuron oleh suatu celah sinaps yang biasanya mempunyai lebar 200-300 angstrom. Ujung presinaps ini mempunyai dua struktur interna yang berfungsi untuk penerusan rangsang (excitatory) atau penghambatan sinaps, yakni kantong transmitter (transmitter vesicles) dan mitokondria. Kantung transmitter ini mengandung bahan transmitter yang bila dilepaskan ke dalam celah sinaps dapat merangsang atau menghambat neuron postsinaps, akan merangsang jika membran neuronnya mengandung reseptor perangsang, akan menghambat bila membran neuronnya mengandung reseptor penghambat. Mitokondria akan menyediakan adenosin trifosfat (ATP), yang mensuplai energi untuk sintesis bahan transmitter baru. Gambar 2.2 Anatomi fisiologi sebuah sinaps Bila suatu potensial aksi menyebar di sepanjang ujung presinaps, maka depolarisasi membran yang terjadi akan mengosongkan sejumlah kecil kantung ke dalam celah sinaps dan bahan transmitter yang dikeluarkan itu sebaliknya akan segera menyebabkan perubahan pada sifat permeabilitas membran neuron post sinaps, sehingga mempermudah terjadinya perangsangan atau penghambatan pada neuron post sinaps tersebut, bergantung pada sifat reseptornya. 2.3 Mekanisme Yang Timbul Bila Suatu Potensial Aksi Menyebabkan Pelepasan Transmitter Di Ujung Presinaps-Peran Ion Kalsium Membran sel yang menutupi ujung presinaps yang disebut membran presinaps, mengandung banyak sekali saluran kalsium yang berpintu gerbang voltase (voltage-gated calcium channels). Keadaan ini sangat berbeda dengan serabut-serabut saraf yang ada di daerah lainnya yang hanya mengandung sedikit sekali saluran yang serupa. Bila ada potensial aksi yang mendepolarisasi terminal, maka sebagian besar ion kalsium akan mengalir masuk ke dalam ujung tadi melalui saluran kalsium tersebut. Jumlah bahan transmitter yang dilepaskan ke dalam celah sinaps sesuai dengan jumlah ion kalsium yang memasuki terminal. Bagaimana tepatnya mekanisme yang dipakai oleh ion kalsium untuk terjadinya

pelepasan bahan pemancar tadi tidaklah diketahui, namun ada anggapan bahwa mekanismenya adalah sebagai berikut: Sewaktu ion kalsium memasuki ujung presinaps, ada anggapan bahwa ion-ion ini berikatan dengan molekul protein pada permukaan sisi dalam membran presinaps, yang disebut sisi pelepasan. Keadaan ini sebaliknya akan menyebabkan kantong-kantong transmitter di sekitar daerah itu akan berikatan dan menyatu dengan membran, sehingga akhirnya akan membuka bagian luar membran melalui proses yang disebut eksositosis. Beberapa kantong biasanya melepaskan transmitternya ke dalam celah setiap timbul potensial aksi tunggal. Pada kantong-kantong ini yang menyimpan neurotransmitter asetilkolin, masing-masing ditemukan antara 2.000-100.000 molekul asetilkolin dan terdapat cukup banyak kantong pada ujung presinapa untuk menjalarkan beberapa ratus sampai lebih dari 10.000 potensial aksi. 2.4 Pengaruh Bahan Transmitter Terhadap Neuron Postsinaps-Fungsi Protein Reseptor Pada sinaps,membran neuron postsinaps mengandung banyak sekali protein reseptor, seperti yang terdapat pada gambar 2.2. reseptor-reseptor ini mempunyai dua komponen penting, yakni komponen pengikat yang menonjol keluar dari membran masuk ke dalam celah sinaps, disini komponen akan berikatan dengan neurotransmitter yang berasal dari ujung presinaps dan komponen ionofor yang melewati semua jalur melalui membran ke bagian dalam neuron postsinaps. Ionofor merupakan salah satu dari dua hal berikut, yang pertama saluran ion yang memungkinkan berjalannya ion jenis khusus untuk melalui saluran, yang kedua aktifator second messenger yang bukan merupakan saluran ion melainkan penonjolan ke dalam sitoplasma sel dan mengaktivasi satu atau lebih bahan-bahan di bagian dalam neuron post sinaps. Bahan-bahan ini bertindak sebagai second messenger untuk mengubah fungsi seluler yang khas. Saluran Ion. Saluran ion di dalam membran neuron postsinaps biasanya terdiri atas dua jenis, yaitu: Saluran kation, yang sebagian besar seringkali memungkinkan ion natrium lewat tapi kadang-kadang juga ion kalium atau ion kalsium Saluran anion, yang terutama memungkinakan ion klorida untuk lewat dan juga sedikit sekali anion yang lain. Saluran kation yang menghantarkan ion natrium dibatasi oleh muatan negatif. Muatan ini menarik muatan ion natrium yang bersifatpositif ke dalam saluran ketika diameter saluran meningkat menjadi ukuran yang lebih besar dari ion natrium yang terhidrasi. Tetapi ion yang sama yang memiliki muatan negatif menolak ion klorida dan anion lain dan menghambat jalannya. Untuk saluran anion, ketika diameter saluran menjadi cukup besar, ion klorida berjalan masuk melalui saluran dan melaluinya ke arah yang berlawanan, sedangkan kation natrium, kalium, dan kalsium dihambat, terutama karena ukuran dari bentuk ion hidrasinya terlalu besar untuk dapat lewat.

Pembukaan saluran natrium akan mengeksitasi neuron postsinaps. Karena itu substansi transmitter yang membuka saluran natrium disebut sebagai transmitter eksitator. Selain itu, pembukaan saluran klorida akan menghambat neuron, dan substansi transmitter yang membuka saluran klorida ini disebut sebagai transmitter inhibitor. Ketika substansi transmitter mengaktivasi saluran ion, saluran biasanya akan membuka dalam waktu milidetik. Ketika substansi transmitter tidak ada lagi, saluran menutup dengan cepat. Karena itu pembukaan dan penutupan saluran ion memberi artiuntuk aktivasi cepat atau inhibisis cepat pada neuron postsinaps. 2.5 Sistem Second Messenger pada Neuron Postsinaps Banyak fungsi sistem saraf, sebagai contoh,proses memori memerlukan perubahan yang cukup lama dalam neuron selama beberapa detik sampai beberapa bulan setelah substansi transmitter mula-mula menghilang. Saluran ion tidak sesuai untuk menyebabkan perubahan neuron postsinaps yang lama, sebab saluran ini tertutup dalam waktu milidetik setelah substansi transmitter tidak ada lagi. Dalam banyak contoh kerja neuron yang lama dicapai melalui pengaktivan sistem kimia second messenger di dalam selneuron post sinaps sendiri, dan kemudian second messenger menyebabkan efek yang panjang. Terdapat beberapa jenis sistem second messenger. Satu dari jenis yang paling kuat dalam neuron menggunakan sekelompok protein yang disebut protein G. Gambar 2.3 memperlihatkan protein reseptor membran yang diaktivasi oleh substansi transmitter. Protein G dilekatkan pada bagian protein reseptor yang menonjol ke bagian inferior sel. Protein G terdiri dari tiga komponen, yaitu komponen alfa yang merupakan aktivator sebagian protein G, dan komponen beta serta gama yang melekatkan protein G ke bagian dalam membran sel yang berdekatan dengan protein reseptor. Pada proses aktivasi oleh impuls saraf, bagian alfa protein G mamisahkan diri dari bagian beta dan gama dan kemudian dia bebas bergerak di dalam sitoplasma sel. Di dalam sitoplasma komponen alfa yang terpisah membentuk satu atau lebih fungsi majemuk, bergantung pada gambaran khas dari setiap jenis neuron. Gambar 2.3 memperlihatkan empat perubahan yang dapat terjadi. Keempat hal itu adalah sebagai berikut: Pembukaan saluran ion khusus melalui membran post sinaps. Saluran kalium terbuka sebgai respon terhadap protein G. Saluran ini seringkali tetap terbuka untuk waktu yang lama, sebaliknya akan menutup dengan cepat akibat aktivasi langsung saluran ion yang tidak menggunakan sistem second messenger. Aktivasi adenosin monofosfat siklik (AMP) atau guanosin monofosfat siklik (GMP) dalam sel neuron. Ingatlah bahwa AMP siklik atau GMP siklik dengan kuat dapat mengendalikan mesin metabolik spesifik dalam neuron dan karena itu, dapat mencetuskan akibat kimiawi termasuk perubahan jangka panjang dalam struktur sel sendiri, jadi akan mengganggu eksitabilitas neuron jangka panjang. Aktivasi dari satu atau lebih enzim intraseluler. Protein G dapat secara langsung mengaktivasi satu atau lebih enzim intraseluler, kemudian enzim tersebut dapat menimbulkan fungsi kimia sel khusus.

Aktivasi transkrip gen. Hal ini barang kali merupakan sistem second messenger yang paling penting dari neuron postsinaps. Transkripsi gen dapat menyebabkan pembentukan protein baru di dalam neuron, dan hal ini dapat mengubah mesin metabolik sel atau strukturnya. Sbaliknya telah diketahui dengan baik, bahwa dapat terjadi perubahan strukturan neuron yang teraktivasi secara baik, terutama pada proses memori panjang. Karena itu, telah jelas bahwa aktivasi sistem second messenger di dalamneuron, apakah berupa protein G atau lainnya, sifatnya sangat penting untuk perubahan berbagai gambaran respon dari jalur neuron yang berbeda 2.6 Reseptor Eksitasi Dan Inhibisi Pada Membran Postsinaps Beberapa reseptor postsinaps bila diaktivasi menyebabkan eksitasi neuron postsinaps dan yang lainnya menyebabkan inhibisi. Pentingnya memiliki reseptor inhibisi seperti juga jenis eksitasi adalah bahwa reseptor-reseptor ini memberi dimensi tambahan terhadap fungsi saraf, memungkinkan pengendalian kerja saraf dan perangsangannya. Berbagai mekanisme molekuler dan membran digunakan oleh berbagai reseptor untuk menimbulkan eksitasi atau inhibisi, sebagai berikut: Eksitasi Saluran natrium yang terbuka memungkinkan pelepasan listrik bermuatan positif dalam jumlah besar untuk mengalir dari bagian anterior dari postsinaps. Hal ini akan meningkatkan potensial membran dalam arah positif menuju nilai ambang rangsang untuk menyebabkan eksitasi. Penekanan hantaran melalui saluran klorida atau kalium atau keduanya akan menurunkan difusi ion korida bermuatan negatif ke bagian dalam neuron postsinaps atau menurunkan difusi ionbermuatan positif ke bagian luar. Pada contih lainpengaruhnya adalah dengan membuat potensial membran internal menjadi lebih positif dari normal yang bersifat eksitatorik. Berbagai perubahan metabolisme internal sel untuk merangsang aktivitas sel atau pada beberapa keadaan meningkatkan jumlah reseptor membran eksitasi atau menurunkan jumlah reseptor membran inhibisi. Inhibisi Pembukaan saluran ion kloridamelaui molekul reseptor akan memungkinkan ion klorida yang bermuatan negatif untuk berdifusi secara cepat dari bagian luar neuron postsinaps ke bagian dalam, dengan demikian membawa muatan negatif ke dalam dan meningkatkan negativitas di bagian dalam, yang bersifat inhibisi. Meningkatkan hantaran ion kalium melalui reseptor akan memungkinkan ion kalium yang bermuatan positif untuk berdifusi ke bagian eksterior yang juga bersifat inhibisi.

Aktivasi enzim reseptor yang menghambat fungsi metabolik seluler atau yang meningkatkan jumlah reseptor sinap inhibisi atau menurunkan jumlah reseptor eksitasi. Transmisi sinaps kimia berlangsung melalui dua macam proses transmisi neurokimia yang berbeda satu sarna lain, yaitu small-molecule neurotransmitters dan large-molecule neurotrnsmitters. a. Small-Molecule Neurotransmitters. Proses ini dimulai dengan berkumpulnya substansi kimia didalam cisterna yang akan disimpan di dekat membran presinapsis (membran presinapsis kaya akan kelenjar-kelenjar yang mengandung kalsium. Bila mendapat stimulasi dari potensial aksi, saluran kalsium tadi akan terbuka dan ion Ca++ akan masuk ke dalam button. Masuknyaa++akan mendorong pembuluh sinapsis untuk melakukan kontak dengan membran presinapsis dan melepaskan isinya ke dalam celah sinapsis (lihat gambar 3.12.). Proses ini disebut dengan exocytosis. Proses ini berlangsung pada setiap kali stimulasi dari potensial aksi terjadi. Ia langsung menyampaikan pesan kepada reseptor postsinapsis yang ada di sekitarnya (lokal). b. Large-molecule Neurotransmitters. Proses exocytosis juga terjadi, namun untuk large molecule neurotransmitter, substansi kimia yang dibutuhkan akan berkumpul dalam Badan Goigi dan dialirkan ke buttons melalui microtubules. Proses exocytosisnya tetap sarna, namun bila small-molecule berlangsung pada setiap kali terjadi stimulasi; proses exocytosis large-molecule akan berlangsung secara bertahap. Large-molecule umumnya juga tidak dilepaskan pada celahinapsis, namun dilepaskan pada cairan ekstrasel dan pembuluh darah. Oleh karena itu proses large-molecule ini biasanya terjadi pada reseptor yang letaknya jauh dari proses exocytosis dan pengaruh yang disebarkan juga tidak terbatas pada neuron yang ada disekitarnya tetapi juga neuron-neuron yang letaknya berjauhan. Oleh karena itu proses large-molecule neurotansmitter umumnya lebih berfungsi sebagai neuromodulator. Proses large-molecule diperlancar dengan bantuan proses-proses smallmolecule (sebagai second messenger/penyampai pesan sekunder). Neuromodulator memiliki peranan yang besar dalam mengkontrol emosi dan motivasi. 2.7 Substansi Kimia Yang Berfungsi Sebagai Transmitter Sinaptik Lebih dari 40 substansi kimia telah dibuktikan atau dinyatakan berfungsi sebagai transmitter sinaptik. Sebagian besar dari semua itu dicantumkan dalam tabel 2.1 dan tabel 2.2, yang terbagi menjadi dua kelompok transmitter sinaptik. Yang satu merupakan molekul kecil, yaitu transmitter yang bekerja cepat, dan yang lainnya terdiri dari banyak neuropeptida yang memiliki ukuran molekul jauh lebih besar dan bekerja jauh lebih lambat. Tabel 2.1 Transmitter molekul kecil yang bekerja cepat KELAS TRANSMITTER Kelas I

Asetilkolin Kelas II Norepinefrin Dopamin Serotonin Histamin Kelas III Asam Gama Aminobutirat (GABA) Glisin Glutamat Aspartat Kelas IV Oksida Nitrat (NO) Golongan molekul kecil, yaitu transmitter yang bekerja cepat adalah salah satu yang menyebabkan sebagian besar respon cepat dari sistem saraf, seperti penjalaran sinyal sensorik ke otak dan sinyal motorik ke otot. Neuropeptida sebaliknya, biasanya menyebabkan kerja yang lebih lambat, seperti perubahan jangka panjang jumlah reseptor,pembukaan atau penutupan jangka panjang dari saluran ion tertentu, dan mungkin bahkan perubahan jangka panjang jumlah sinap atau ukuran sinap. Tabel 2.2 Neuropeptida (Transmitter yang bekerja lambat) JENIS NEUROPEPTIDA Hypothalamic-releasing hormone Thyrotropin releasing hormone Luteinizing hormone-releasing hormone Somatostatin Peptida hipofise ACTH

Beta Endorfin Alfa melanocyte stimulating hormone Prolactin Luteinizing hormone Thyrotropin Growth hormone Vasopresin Oksitosin Peptida yang bekerja pada usus dan otak Leusin enkefalin Metionin enkefalin Substansi P Gastrin Kolesistokin Polipeptida vasoaktif Intestinum (VIP) Neurotensisn Insulin Glukagon Dari Jaringan-jaringan lain Angiotensin II Bradikinin Karnosin Peptida tidur Kalsitonin

2.7.1 Transmitter Bermolekul Kecil Yang Bekerja Cepat Pada sebagian besar kasus, transmitter jenis molekul kecil ini disintesis dalam sitosol pada ujung presinaptik dan kemudian diabsorbsi melalui transpor aktif ke dalam banyak gelembung transmitter di ujung sinaps. Kemudian setiap kali potensial aksi mencapai ujung sinap, beberapa gelembung segera melepaskan transmitternya ke dalam celah sinaptik. Hal ini biasanya terjadi dalam waktu milidetik atau kurang melalui mekanisme yang telah dijelaskan sebelumnya. Kerja transmitter jenis molekul kecil ini selanjutnya pada reseptor membran postsinaps biasanya juga terjadi dalam waktu milidetik atau kurang. Efek yang paling sering adalah mengaktivasi protein reseptor yang meningkatkan atau menurunkan hantaran melalui saluran ion. Suatu contoh adalah untuk meningkatkan hantaran natrium yang menyebabkan eksitasi atau untuk meningkatkan hantaran kalium atau klorida yang menyebabkan inhibisi. Kadang-kadang transmitter jenis molekul kecil dapat merangsang enzim teraktivasi-reseptor dan sebaliknya membuka saluran ion, maka terjadi perubahan mesin metabolik internal dari sel. a. Pendauran Ulang Gelembung Jenis Molekul Kecil Gelembung yang menyimpan dan melepaskan transmitter molekul kecil terus menerus mengalami daur ulang, artinya dapat dipakai lagi. Setelah mereka bersatu dengan membran sinap dan membuka untuk melepaskan substansi transmitternya, mula-mula gelembung membran menjadi bagian dari membran sinap. Namun, dalam beberapa detik sampai beberapa menit, bagian gelembung dari membran masuk kembali ke dalam ujung presinap dan akan membentuk gelembung baru. Gelembung ini tetap berisi protein transpor yang sesuai untuk mengkonsentrasikan substansi transmitter baru dibagian dalam gelembung. Asetilkolin adalah transmitter molekul kecil yang khas yang mematuhi prinsip-prinsip sintesis dan pelepasan seperti di atas. Substansi transmitter ini disintesis diujung presinap dari koenzim asetil A dan kolin dengan menggunakan enzim kolin asetiltransferase. Kemudian substansi ini dibawa ke dalam gelembung spesifiknya.ketika kemudian gelembung melepaskan asetilkolin ke dalam celah sinap, asetilkolin dengan cepat memecah kembali asetat dan kolin dengan bantuan enzim kolinesterase, yang berikatan dengan retikulum proteoglikan dan mengisi ruang celah sinap. Kemudian gelembung mengalami daur ulang dan kolin juga secara aktif dibawa kembali ke dalam ujung sinap untuk digunakan kembali bagi keperluan sintesis asetilkolin baru. 2.7.2 Ciri Khas Beberapa Transmitter Molekul Kecil a. Aspartat Asam aspartat (Asp) adalah -asam amino dengan rumus kimia HO2CCH(NH2)CH2CO2H. Asam aspartat (atau sering disebut aspartat saja, karena terionisasi di dalam sel), merupakan satu dari 20 asam amino penyusun protein. Kodonnya adalah GAU dan GAC. Asam aspartat bersama dengan asam glutamat bersifat asam dengan pKa dari 4.0. Bagi mamalia aspartat tidaklah esensial. Fungsinya diketahui sebagai pembangkit neurotransmisi di otak dan saraf

otot. Diduga, aspartat berperan dalam daya tahan terhadap kelelahan. Senyawa ini juga merupakan produk dari daur urea dan terlibat dalam glukoneogenesis. Peranan dalam biosintesis asam amino1 Aspartat adalah asam amino non esensial bagi manusia yang dihasilkan dari oksaloasetat melalui transaminase. Pemindahan gugus amino dari asam amino ke asam keto menghasilkan asam keto dari asam amino asal dan asam amino baru dari asam keto yang sudah menerima gugus amino. Reaksi ini dikatalisis oleh aminotransferase atau transaminase. Sebagai aseptor utama gugus amino adalah a ketoglutarat membentuk asam amino glutamat: Asam amino + a ketoglutarat a asam keto + glutamat Glutamat selanjutnya mentransfer gugus aminonya dalam transaminasi kedua ke oxaloasetat membentuk aspartat. Glutamat + oxaloasetat a ketoglutarat + aspartat Sebaliknya aspartat dapat diubah kembali menjadi oxaloacetate melalui transaminasi aspartat Gambar 2.3 Transaminasi Aspartat Dalam tanaman dan mikroorganisme, aspartat merupakan bahan prekursor untuk pembentukan beberapa asam amino, termasuk empat asam amino essensial yaitu methionine, threonine, isoleucine, dan lysine. Pembentukan asam amino tersebut dari aspartat dimulai dengan mereduksi aspartat menjadi bentuk semi aldehidnya, HO2CCH(NH2)CH2CHO. Gambar 2.4 Biosintesis Aspartat Famili Asparagine berasal dari aspartat melalui proses transamidasi: HO2CCH(NH2)CH2CO2H+GC(O)NH2HO2CCH(NH2)CH2CONH2+ GC(O)OH (GC(O)NH2 adalah glutamat dan GC(O)OH adalah asam glutamat). Sebaliknya asparagin dapat diubah menjadi aspartat oleh asparaginase Gambar 2.5 Konversi Asparagin menjadi Aspartat oleh asparaginase1 Peranan sebagai neurotransmiter Aspartat (basa konjugasi dari asam aspartat) merupakan neurotransmiter yang bersifat eksitasi terhadap sistem saraf pusat. Aspartat merangsang reseptor NMDA (N-metil-D-Aspartat), meskipun tidak sekuat rangsangan glutamat terhadap reseptor tersebut. Sebagai neurotransmitter, aspartat berperan dalam daya tahan terhadap kelelahan. Tetapi,bukti-bukti yang mendukung gagasan ini kurang kuat.

Sumber Sumber makanan Asam aspartat bukan merupakan asam amino esensial, yang berarti dapat disintesis sendiri dalam tubuh manusia. Asam aspartat dapat ditemukan dalam daging, sosis, alpukat, asparagus, dan suplemen makanan. Sintesis kimia Asam aspartat dapat disintesis dari diethyl sodium phthalimidomalonate, (C6H4(CO)2NC(CO2Et)2). b. Glisin Glisin (Gly, G) atau asam aminoetanoat adalah asam amino alami paling sederhana. Rumus kimianya NH2CH2COOH. Glisin merupakan asam amino terkecil dari 20 asam amino yang umum ditemukan dalam protein. Kodonnya adalah GGU, GGC, GGA dan GGG. Glisin merupakan satu-satunya asam amino yang tidak memiliki isomer optik karena gugus residu yang terikat pada atom karbon alpha adalah atom hidrogen sehingga terjadi simetri. Jadi, tidak ada L-glisin atau D-glisin. Glisin merupakan asam amino yang mudah menyesuaikan diri dengan berbagai situasi karena strukturnya sederhana. Sebagai contoh, glisin adalah satu-satunya asam amino internal pada heliks kolagen, suatu protein struktural. Pada sejumlah protein penting tertentu, misalnya sitokrom c, mioglobin, dan hemoglobin, glisin selalu berada pada posisi yang sama sepanjang evolusi (terkonservasi). Penggantian glisin dengan asam amino lain akan merusak struktur dan membuat protein tidak berfungsi dengan normal. Secara umum protein tidak banyak pengandung glisina. Perkecualian ialah pada kolagen yang dua per tiga dari keseluruhan asam aminonya adalah glisin. Biosintesis Glisin Glisin merupakan asam amino nonesensial bagi manusia. Tubuh manusia memproduksi glisin dalam jumlah mencukupi. Glisin dibentuk dari serin, yang merupakan derivat dari 3-phosphoglycerate. Pada kebanyakan organisme, enzim serine hydroxymethyltransferase mengkatalis pembentukan glisin dari serin. Serine + tetrahydrofolate Glycine + N5,N10-Methylene tetrahydrofolate + H2O Dalam hati vertebrata, sintesis glisin dikatalis oleh enzim glycine synthase secara reversibel. CO2 + NH4+ + N5,N10-Methylene tetrahydrofolate + NADH + H+ Glycine + tetrahydrofolate + NAD+ Katabolisme glisin Glisin didegradasi melalui tiga jalur:

1.Glisin dipecah dengan bantuan enzim glycine synthase, enzim yang sama dalam biosintesis glisin. Jalur ini merupakan jalur utama bagi katabolisme glisin dan serin pada manusia serta banyak vertebrata lainnya. Kompleks glycine synthase, yaitu suatu kompleks enzim makromolekular pada mitokondria hati, akan memecah glisin menjadi CO2 dan NH4+ secara reversibel. Glycine + tetrahydrofolate + NAD+ CO2 + NH4+ + N5,N10-Methylene tetrahydrofolate + NADH + H+ 2.Glisin dipecah dalam dua langkah. Glisin diubah menjadi serin dengan bantuan enzim hydroxymethyl transferase. Serin yang terbentuk diubah menjadi piuvat dengan bantuan enzim serine dehydratase. 3.Glisin diubah menjadi glyoxylate olehD-amino acid oxidase. Glycoxylate lalu dioksidasi oleh lactate dehydrogenase menjadi oxalate in pada reaksi yang bergantung pada NAD+. Peranan glisin sebagai neurotransmiter. Glisin bekerja sebagai transmiter inhibisi pada sistem saraf pusat, terutama pada medula spinalis, brainstem, dan retina. Jika reseptor glisin teraktivasi, korida memasuki neuron melalui reseptor inotropik, menyebabkan terjadinya potensial inhibisi post sinaps (Inhibitory postsynaptic potential / IPSP). Strychnine merupakan antagonis reseptor glisin yang kuat, sedangkan bicuculline merupakan antagonis reseptor glisin yang lemah. Glisin merupakan reseptor agonis bagi glutamat reseptor NMDA. c. GABA -Aminobutyric acid (GABA) adalah neurotransmiter inhibisi utama pada sistem saraf pusat. GABA berperan penting dalam mengatur exitability neuron melalui sistem saraf. Pada manusia, GABA juga bertanggung jawab langsung pada pengaturan tonus otot. Biosntesis GABA GABA dibentuk dari dekarboksilasi glutamat yang dikatalis oleh glutamate decarboxylase (GAD).GAD umumnya terdapat dalam akhiran saraf. Aktivitas GAD membutuhkan pyridoxal phosphate (PLP) sebagai kofaktor. PLP dibentuk dari vitamin B6 (pyridoxine, pyridoxal, and pyridoxamine) dengan bantuan pyridoxal kinase. Pyridoxal kinase sendiri membutuhkan zinc untuk aktivasi. Kekurangan pyridoxal kinase atau zinc dapat menyebabkan kejang, seperti pada pasien preeklamsi. Gambar 2.6 Konversi Glutamat-Gaba Reseptor GABA Reseptor GABA dibagi dalam dua jenis: GABAA dan GABAB. Reseptor GABAA membuka saluran florida dan diantagonis oleh pikrotoksin dan bikukulin, yang keduanya dapat mnimbulkan konvulsi umum. Reseptor GABAB yang secara selektif dapat diaktifkan oleh obat anti spastik baklofen, tergabung dalam saluran kalium dalam membran pascasinaps. Pada sebagian besar daerah otak IPSP terdiri atas komponen lambat dan cepat. Bukti-bukti menunjukkan bahwa GABA adalah transmiter penghambat yang memperantarai kedua componen tersebut. IPSP cepat dihambat oleh antagonis GABAA, sedangkan IPSP lambat oleh antagonis GABAB. Penelitian imunohistokimia menunjukkan bahwa sebagian besar dari

saraf sirkuit local mensintesis GABA. Satu kelompok khusus saraf dari sirkuit local terdapat di tanduk dorsal sumsum tulang belakang juga menghasilkan GABA. Saraf-saraf ini membentuk sinaps aksoaksonik dengan terminal saraf sensoris primer dan bekerja untuk inhibisi presinaps. Peranan GABA sebagai neurotransmiter. Pada vertebrata, GABA berperan dalam inhibisi sinaps pada otak melalui pengikatan terhadap reseptor spesifik transmembran dalammembran plasma pada proses pre dan post sinaps. Pengikatan ini menyebabkan terbukanya saluran ion sehingga ion klorida yang bermuatan negatif masuk kedalam sel dan ion kalium yang bermuatan positif keluar dari sel. Akibatnya terjadi perubahan potensial transmembran, yang biasanya menyebabkan hiperpolarisasi. Reseptor GABAA merupakan reseptor inotropik yang merupakan saluran ion itu sendiri, sedangkan Reseptor GABAB merupakan reseptor metabotropik yang membuka saluran ion melalui perantara G protein (G protein-coupled reseptor) Neuron-neuron yang menghasilkanyang menghasilkan GABA disebut neuron GABAergic. Sel medium spiny merupakan salahsatu contoh sel GABAergic. d. Glutamat Glutamate merupakan neurotransmitter yang paling umum di sistem saraf pusat, jumlahnya kira-kira separuh dari semua neurons di otak. Sangat penting dalam hal memori. Kelebihan Glutamate akan membunuh neuron di otak. Terkadang kerusakan otak atau stroke akan mengakibatkan produksi glutamat berlebih akan mengakibatkan kelebihan dan diakhiri dengan banyak sel-sel otak mati daripada yang asli dari trauma. AlS, lebih dikenal sebagai penyakit Lou Gehrigs, dari hasil produksi berlebihan glutamate. Banyak percaya mungkin juga cukup bertanggung jawab untuk berbagai penyakit pada sistem saraf, dan mencari cara untuk meminimalisir efek. e. Norephineprin, Dopamin Noepinephrine, epinephrine, dan dopamine dikelompokkan dalam cathecolamines. Hidroksilasi tirosin merupakan tahap penentu (rate-limiting step) dalam biosintesis cathecolamin. Disamping itu, enzim tirosin hidroksilase ini dihambat oleh oleh katekol (umpan balik negatif oleh hasil akhirnya). 1.Dopamin Merupakan neurotransmiter yang mirip dengan adrenalin dimana mempengaruhi proses otak yang mengontrol gerakan, respon emosional dan kemampuan untuk merasakan kesenangan dan rasa sakit. Dopamin sangat penting untuk mengontrol gerakan keseimbangan. Jika kekurangan dopamin akan menyebabkan berkurangnya kontrol gerakan seperti kasus pada penyakit Parkinson. Jika kekurangan atau masalah dengan aliran dopamine dapat menyebabkan orang kehilangan kemampuan untuk berpikir rasionil, ditunjukkan dalam skizofrenia. dari perut tegmental area yang banyak bagian limbic sistem akan menyebabkan seseorang selalu curiga dan memungkinkan untuk mempunyai kepribadian paranoia. Jika kekurangan Dopamin di bidang mesocortical dari daerah perut tegmental ke neocortex terutama di daerah prefrontal dapat mengurangi salah satu dari memori.

2.Norephineprin Disekresi oleh sebagian besar neuron yang badan sel/somanya terletak pada batang otak dan hipothalamus. Secara khas neuron-neuron penyekresi norephineprin yang terletak di lokus seruleus di dalam pons akan mengirimkan serabut-serabut saraf yang luas di dalam otak dan akan membantu pengaturan seluruh aktivitas dan perasaan, seperti peningkatan kewaspadaan. Pada sebagian daerah ini, norephineprin mungkin mengaktivasi reseptor aksitasi, namun pada yang lebih sempit malahan mengatur reseptor inhibisi. Norephineprin juga sebagian disekresikan oleh sebagian besar neuron post ganglion sistem saraf simpatisdimana ephineprin merangsang beberapa organ tetapi menghambat organ yang lain. f. Serotonin Serotonin (5-hydroxytryptamine, atau 5-HT) adalah suatu neurotransmittermonoamino yang disintesiskan dalam neuron-neuron serotonergis dalam sistem saraf pusat (CNS) dan sel-sel enterochromaffin dalam saluran pencernaan. Gambar 2.7 Rumus Kimia Serotonin Nama kimia 5-Hydroxytryptamine or 3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-ol Rumusan kimia N2OC10H12 Massa molekul 176.2182 g/mol Massa monoisotop 176.0950 g/mol Komposisi (berat) N: 15.8970% O: 9.0793% C: 68.1598% H: 6.8638% Nomor CAS 50-67-9 SMILES

NCCC1=CNC2=C1C=C(O)C=C2 IUPAC InChI ID 1/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-18(13)5-9(7)10/h1-2,5-6,12-13H,3-4,11H2 1.Fungsi Pada system saraf pusat serotonin memiliki peranan penting sebagai neurotransmitter yang berperan pada proses marah, agresif, temperature tubuh, mood, tidur, human sexuality, selera makan, dan metabolisme, serta rangsang muntah. Serotonin memiliki aktivitas yang luas pada otak dan variasi genetic pada reseptor serotonin dan transporter serotonin, yang juga memiliki kemampuan untuk reuptake yang jika terganggu akan memiliki dampak pada kelainan neurologist. Obat-obatan yang mempengaruhi jalur dari pembentukan serotonin biasanya digunakan sebagai terapi pada banyak gangguan psikiatri, selain itu serotonin juga merupakan salah satu dari pusat penelitian pengaruh genetic pada perubahan genetic psikiatri. Pada beberapa studi yang telah dilakukan dapat dibuktikan bahwa pada beberapa orang dengan gangguan cemas memiliki serotonin transporter yang tidak normal dan efek dari perubahan ini adalah adanya peluang terjadinya depresi jauh lebih besar dibanding orang normal. Peningkatan dari jumlah serotonin di otak juga diketahui memiliki hubungan erat dengan peningkatan agresifitas dan mutasi genetic pada kode reseptor 5-HT2A memiliki peningkatan resiko untuk bunuh diri menjadi 2 kali lipat. Dari peneltian terbaru juga didapatkan bahwa serotonin bersama-sama dengan asetilkolin dan norepinefrin akan bertindak sebagai neurotransmitter yang dilepaskan pada ujung-ujung saraf enteric. Kebanyakan nuclei rafe akan mensekresi serotonin yang membantu dalam pengaturan tidur normal. Serotonin juga merupakan salah satu dari beberapa bahan aktif yang akan mengaktifkan proses peradangan, yang akan dimulai dengan vasodilatasi pembuluh darah lokal sampai pada tahap pembengkakan sel jaringan, selain itu serotonin juga memiliki kendali pada aliran darah, kontraksi otot polos, rangsang nyeri, system analgesic, dan peristaltic usus halus. 2.Anatomi a.Gross Anatomy Neuron-neuron dari nuclei rafe merupakan sumber utama dari pelepasan 5-HT. Nuklei rafe merupakan kelompok neuron yang tergabung menjadi sembilan pasang dan tersebar sepanjang batang otak. Aksonakson dari nuclei rafe akan membentuk sebuah system neurotransmitter yang tersebar luas pada areaarea otak. Akson-akson dari sisi kaudal nuclei rafe akan berjalan mengikuti deep cerebellar nuclei,

korteks serebelum, dan medulla spinalis. Pada sisi rostral akson dari neuron-neuron nuklei rafe akan berakhir pada talamus, striatum, hipotalamus, nukleus accumbens, neokortek, singulum, hipokampus, dan amigdala. Dari penjelasan tersebut dapatlah diketahui bahwa sistem serotonin memiliki efek luas pada otak. b.Microanatomy Serotonin dilepaskan dari serotonergic varicosities (swellings) ke dalam ekstraneural space, namun tidak dari bouton sinap terminal, seperti neurotransmitter lainnya. Pada akhirnya serotonin akan mengaktifkan reseptor 5-HT pada dendrite, badan sel, dan presinap dari batas antar neuron 1)Reseptor Reseptor untuk serotonin adalah 5-HT. reseptor 5-HT terdapat pada membrane sel dari sel saraf dan beberapa sel lain pada hewan dan terutama bertindak sebagai mediator efek dari serotonin ligan endogen dan sangat banyak dari obat-obatan an terutama pada obat-obatan halusinagen. 2)Terminasi Aksi serotonergik akan diakhiri dengan uptake 5-HT dari sinap. Hal ini akan diteruskan pada monoamin transporter yang spesifik untuk 5-HT pada neuron presinap. Beberapa senyawa dapat menghambat uptake 5-HT, diantaranya ekstasi, amfetamin, kokain, dekstrometorpan, trisiklik antidepresan dan selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRIs) c.Endothelial cell function dan serotonin 5-HT akan mengaktivasi sintesis endotel nitric oxide dan merangsang proses fosforilasi dari p44/p42 mitogen yang akhirnya akan mengaktivasi protein kinase pada sel endotel. 3.Biosintesis Pada hewan, termasuk manusia serotonin disintesis dari amino acid L-tryptophan melalui metabolisme singkat yang membutuhkan dua buah enzim, yaitu enzymes: tryptophan hydroxylase (TPH) and amino acid decarboxylase (DDC). Gambar 2.8 Biosisntesis Serotonin 4.Target obat Beberapa kelas dari target obat 5-HT termasuk didalamnya antidepresan, antipsikotik, antixiolitik, antiemetik, dan antimigrain serta obat-obat psychedelic dan empatogen. a.Psychedelic drugs Obat-obat psychedelic, DMT, mescaline, dan LSD akan bertindak sebagai bahan serupa serotonin pada reseptor 5-HT. Lain halnya dengan ekstasi yang akan melepaskan serotonin dari sinap.

b.Antidepresan MAOI akan bekerja dengan mencegah penurunan monoamine neurotransmitter (termasuk serotonin) dan akan meningkatkan konsentrasinya pada otak. Beberapa obat MAOI akan menghambat reuptake dari serotonin, dengan membuatnya bertahan lebih lama didalam sinaps. Antidepresan trisiklik akan menghambat reuptake dari serotonin dan norepinefrin. c.Antiemetik Antagonis 5-HT3 terdapat pada ondansentron, granisetron, dan tropisetron merupakan antiemetik yang sangat penting. Obat-obatan tersebut dapat mencegah terjadinya mual dan muntah selama kemoterapi terutama dengan obat-obatan sitotoksik. Selain itu bias juga digunakan untuk pencegahan dan terapi mual dan muntah setelah operasi. Aplikasi lainnya juga dapat digunakan sebagai terapi dari depresi dan beberapa gangguan mental dan psikologi. 5.Patologi Jika neuron-neuron pembuat serotonin (neuron serotonergik) tidak normal pada bayi, maka akan dapat meningkatkan resiko dari sudden infant death syndrome (SIDS). Obsessi Compulsive disorder juga ditemukan adanya kekurangan dari jumlah serotonin, yang dapat diterapi dengan menggunakan obat-obatan yang meningkatkan jumlah serotonin. a.Serotonin sindrom Peningkatan jumlah serotonin yang sangat ekstrim dapat bersifat toksik dan berpotensi untuk menjadi fatal, yang disebabkan oleh kondisi yang disebut sebagai serotonin sindrom. Pada percobaan peningkatan jumlah serotonin sampai menjadi toksik dapat dicapai hanya dengan menggunakan satu jenis obat antidepresi dengan melebihi dosis aman. b.Kronik disease resulting dari serotonin 5-HT2B overstimulation Di dalam darah, serotonin tersimpan dalam platelet dan dengan adanya serotonin ini dapat menyebabkan terjadinya vasokonstriktor untuk menghentikan perdarahan dan juga sebagai fibrosit mitotic untuk mempercepat penyembuhan. Dengan adanya efek ini, kelebihan serotonin, atau adanya tambahan obat agonis serotonin yang berlebihan, bias menyebabkan gangguan akut maupun kronik dari hipertensi pulmonary karena vasokonstriksi dari pulmonary atau sindrom lainnya yang disebut retroperitoneal fibrosis atau cardiac valve fibrosis (endocardial fibrosis) yang disebabkan oleh rangsangan berlebihan dari reseptor pertumbuhan serotonin pada fibrosit. 6.Serotonin pada organisme uniseluler Serotonin memiliki berbagai kegunaan pada berbagai organisme uniseluler dengan banyaknya keragaman tujuan. Serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) dapat menjadi toksik pada beberapa organisme uniseluler seperti alga, pada parasit gastrointestinal seperti Entamoeba histolytica dapat

mensekresi sendiri serotonin yang akan mengakibatkan terjadinya diare sekretorik pada beberapa pasien. 7.Serotonin pada tanaman Serotonin dapat dijumpai pada jamur dan tanaman-tanaman, termasuk buah dan sayur. Kadar tertinggi sekitar 25-400 mg/kg didapatkan pada kacang-kacangan. Kadar serotonin ditemukan sekitar 3-30mg/kg pada nanas, pisang, buah kiwi, dan tomat. Di bawah itu dengan kadar sekitar 0,1-3 mg/kg dapat ditemukan pada berbagai sayur-sayuran. 8.Serotonin pada hewan Serotonin sebagai neurotransmitter ditemukan pada hamper seluruh hewan, termasuk serangga. g. Epinefrin Epinefrin meningkatkan Figth or Flight Response dari system simpatis melalui jaras saraf otonom. Epinefrin dibentuk dari asam amino fenilalanin dan tirosin. Gambar 2.9 Rumus Molekul Epinefrin Epinefrin merupakan salah satu hormon yang berperan pada reaksi stres jangka pendek. Epinefrin disekresi oleh kelenjar adrenal saat ada keadaan gawat ataupun berbahaya. Di dalam aliran darah epinefrin dengan cepat menjaga kebutuhan tubuh saat terjadu ketegangan, atau kondisi gawat dengan memberi suplai oksigen dan glukosa lebih pada otak dan otot. Selain itu epinefrin juga meningkatkan denyut jantung, stroke volume, dilatasi dan kontraksi arteriol pada gastrointestinal dan otot skelet. Epinefrin akan meningkatkan gula darah dengan jalan meningkatkan katabolisme dari glikogen menjadi glukosa di hati dan saat bersamaan menurunkan pembentukan lipid dari sel-sel lemak. Epinefrin memiliki banyak sekali fungsi di hampir seluruh tubuh, diantaranya dalam mengatur konsentrasi asam lemak, konsentrasi glukosa darah, kontrol aliran darah ginjal, mengatur laju metabolisme, kontraksi otot polos, termogenesis kimia, vasodilatasi, vasokonstriksi, dll. h. Asetilkolin Asetilkolin disekresi oleh neuron-neuron yang terdapat di sebagian besar daerah otak, namun khususnya oleh sel-sel piramid besar korteks motorik, oleh beberapa neuron dalam ganglia basalis, neuron motorik yang menginervasi otot rangka, neuron preganglion sistem saraf otonom,, neuron postganglion sistem saraf simpatik,. Pada sebagian besar contoh di atas asetilkolin memiliki efek eksitasi, namun asetilkolin juga telah diketahui memilik efek inhibisi pada beberapa ujung saraf parasimpatik perifer, misalnya inhibisi jantung oleh nervus vagus. i. Nitrat Oksida (NO) NO adalah substansi molekul kecil yang baru ditemukan. Zat ini terutama timbul di daerah otak yang bertanggung jawab terhadap tingkah laku jangka panjang dan untuk ingatan. Karena itu, transmitter

yang baru ditemukan ini dapat menolong kita untuk menjelaskan mengenai tingkah laku dan fungsi ingatan. Oksida nitrat berbeda dengan transmitter molekul lainnya dalam hal mekanisme pembentukan di ujung presinap dan kerjanya di neuron post sinap. Zat ini tidak dibentuk sebelumnya dan disimpan dalam gelembung ujung presinap seperti transmitter lain. Zat ini disintesis hampir segera saat diperlukan dan kemudian berdifusi keluar dari ujung presinap dalam waktu beberapa detik dan tidak dilepaskan dalam paket gelembung-gelembung. Selanjutnya zat ini berdifusi ke dalam neuron post sinap yang paling dekat, selanjutnya di neuron postsinap, zat ini tidak mempengaruhi membran potensial menjadi lebih besar, tetapi sebaliknya mengubah fungsi metabolik intraseluler yang kemudian mempengaruhi eksitabilitas neuron dalam beberapa detik, menit, atau barangkali lebih lama. 2.8 Neropeptida Neuropeptida merupakan kelompok transmitter yang sangat berbeda dan biasanya bekerja lambat dan dalam hal lain sedikit berbeda dengan yang terdapat pada transmitter molekul kecil. Sekitar 40 jenis peptida diperkirakan memiliki fungsi sebagai neurotransmitter. Daftar peptida ini semakin panjang dengan ditemukannya putative neurotransmitter (diperkirakan memiliki fungsi sebagai neurotransmitter berdasarkan bukti-bukti yang ada tetapi belum dapat dibuktikan secara langsung). Neuropeptida sudah dipelajari sejak lama, namun bukan dalam fungsinya sebagai neurotransmitter, namun fungsinya sebagai substansi hormonal. Peptida ini mula-mula dilepaskan ke dalam aliran darah oleh kelenjar endokrin, kemudian hormon-hormon peptida itu akan menuju ke jaringan-jaringan otak. Dahulu para ahli meyangka bahwa peptida dihasikan dalam kelenjar hormon danmasuk ke dalamjaringan otak, namun saat ini sudah dapat dibuktikan bahwa peptida yang berfungsi sebagai neurotransmitter, dapat disintesa dan dilepaskan oleh neuron di susunan saraf. Neuropeptida tidak disintesis dalam sitosol pada ujung presinap. Namun demikian, zat ini disintesis sebagai bagian integral dari molekul protein besar oleh ribosom-ribosom dalam badan sel neuron. Molekul protein selanjutnya mula-mula memasuki retikulum endoplasma badan sel dan kemudian ke aparatus golgi, yaitu tempat terjadinya perubahan berikut: Protein secara enzimatik memecah menjadi fragmen-fragmen yang lebih kecil dan dengan demikian melepaskan neuropeptidanya sendiri atau prekursornya. Aparatus golgi mengemas neuropeptida menjadi gelembung-gelembung transmitter berukuran kecil yang dilepaskan ke dalam sitoplasma. Gelembung transmitter ini dibawa ke ujung serabut saraf lewat aliran aksonal dari sitoplasma akson, berkeliling dengan kecepatan lambat hanya beberapa sentimeter per hari. Akhirnya gelembung ini melepaskan trasnmitternya sebagai respon terhadap potensial aksi dengan cara yang sama seperti untuk transmitter molekul kecil. Namun gelembung diautolisis dan tidak digunakan kembali. 2.9 Pengaruh Obat-Obatan Terhadap Transmisi Sinapsis

Obat -obatan memiliki dua efek dasar terhadap proses transmisi sinapsis, yaitu menghambat (inhibitory); atau meningkatkan aktivitas (excitatory). Obat-obatan yang meningkatkan aktivitas proses sinapsis disebut sebagai agonist dari neurotransmitter yang berperan dalam proses sinapsis tersebut, sedangkan obat-obatan yang menghambat aktivitas proses sinapsis disebut sebagai antagonist dari neurotransmitter yang bersangkutan dalam proses sinapsis tersebut. Gambar dibawah ini menunjukkan proses transmisi sinapsis yang umum terjadi. Proses tersebut berlangsung dalam 7 tahap sebagai berikut: Molekul neurotransmitter disintesa/diproduksi oleh substansi-substansi kimia dalam sitoplasma dengan bantuan enzym-enzym tertentu; Molekul-molekul tersebut kemudian disimpan pada kelenjar sinapsis (synaptic vesicles); Molekul neurotransmitter yang keluar dari synaptic vesicle karena suatu kebocoran, akan dihancurkan oleh enzym-~nzym disekitarnya; (4) Bila terjadi potensial aksi di synaptic button, vesicle akan bersentuhan denganmembran presinapsis dan molekul neurotransmitter dilepaskan ke celah sinapsis; (5) di celah synapsis, molekul neurotransmitter yang tidak mengikatkan diri pada reseptor di membran presinapsis (karena neurotransmitter yang dilepaskan sudah cukup untuk meneruskan impuls) akan masuk kembali ke dalam synaptic vesicles yang melepaskannya (autoreceptor) dan sekaligus menghambat pelepasan neurotransmitter; Neurotransmitter yang sampaipada reseptor di membran postsinapsis akan meneruskan aktivitas sesuai dengan pesan yang dibawanya; Proses neurotransmitter ini akhimya berhenti; baik karena mekanisme penarikan neurotransmitter ke synapsis vesicles maupun olehenzim-enzim di celah sinapsis yang memecah molekul-molekul neurotransmitter ini menjadi substansi yang tidak digunakan lagi. Gambar 2.10 Tujuh Tahap Proses Neurotransmitter (Pinel, 1993) 1. Mekanisme Efek Obat-obatan Agonistik Efek obat-obatan Agonistik berperan dalam 6 tahap proses neurotransmitter di atas, yaitu proses 1, 3,4, 5, 6, 7. Untuk keterangan lebih lanjut, perhatikan gambar di bawah ini. Gambar 2.11 Proses Neurotransmitter yang Dipengaruhi Obat-obatan Agonistik (Pinel, 1993) 2. Mekanisme Efek Obat-obatan Antagonistik Obat-obatan terbukti memiliki pengaruh antagonistik dalam 5 tahap proses neurotransmitter. Mekanisme antagonistis yang mempengaruhi 5 tahap neurotransmitter dilihat pada gambar di bawah ini. Obat-obatan yang menimbulkan efek antagonistik terjadi dengan cara mengikat reseptor postsynapsis dan memblocking neurotransmitter yang akan keluar. Kondisi ini sering disebut denganfalse transmitter (transmitter palsu).

Gambar 2.12 Proses Neurotransmitter yang Dipengaruhi Obat-obatan Antagonistik (Pinel,1993) 3. Beberapa Contoh Efek Agonistik dan Antagonistik Dalam dunia medis dikenal berbagai macam obat-obat yang memiliki efek agonistik dan antagonistik, namun pada bagian ini hanya akan diperkenalkan 4 macam obat. Dua macam obat yang memberi efek agonistik adalah morphine dan benzodiazepin; dan obat yang memberi efek antagonistik adalah atropine dan d-tubocurarine. Morphine. Salah satu jenis yang dikenal adalah opium yang didapatkan dari ekstrak bunga opium. Opium telah lama digunakan sebagai penimbul efek rasa gembira (euphoria) selain digunakan sebagai campuran obat-obatan untuk mengurangi rasa sakit, obat batuk dan obat diare. Zat yang aktif dalam opium disebut morphine (dinamakan berdasarkan nama Dewa Mimpi; Morpheus). Morphine bereaksi dengan mengaktifkan reseptor di otak yang secara normal distimulasi oleh golongan neuropeptida yang disebut endorphins sehingga dapat dikatakan bahwa morphine adalah agonist dari endorphin .Sebutan endorphine juga sering digunakan untuk menyebut substansi-substansi sejenis morphine yang secara alami diproduksi oleh otak Benzodiazepine. Chlordiazepoxide (dijual dengan label Librium) dan diazepam (dijual dengan label Valium) masuk dalam kelas obat-obatan benzodiazepine. Benzodiazepin memiliki efekanxiolytic (pengurang kecemasan), sedative (menimbulkan rasamengantuk atau ingin tidur) dan anticonvulsant (anti kejang). Efek anti kecemasan yang ditimbulkan benzodiazepin berlangsung dengan efek agonist bagi substansi GABA. Benzodiazepin mengikat sebagian reseptor substansi GABA tapi efek agonisnya tidak dapat mempengaruhi aktivitas GABA. Artinya benzodiazepin tidak menghentikan sarna sekali reaksi GABA tetapi hanya menghambat saja. Umumnya benzodiazepin mengikat GABA di amygdala; yaitu bagian otak yang banyak berperan dalam emosi dan aktivitas lobus temporal Atropine. Sejak zaman dahulu, obat-obatan banyak yang dihasilkan oleh ekstrak tumbuh-tumbuhan. Contohnya ekstrak tanaman belladonna (belladonna =perempuan cantik) di zaman Hippocrates yang banyak digunakan untuk menyembuhkan sakit perut dan membuat mereka tambah menarik, selain itu efek dari ekstrak belladonna adalah efek dilatasi pada pupil (pupil menjadi membesar). Kondisi pupil yang membesar bagi sebagian besar wanita Yunani zaman itu dianggap menjadi salah satu daya tarik mereka. Zat aktif dalam ekstrak belladonna adalah atropine yang memberikan efek antagonis dengan cara mengikat reseptor acetylcholine tertentu, yaitu muscarinic receptors (reseptor muskarinik). Sambil mengikat muscarinic reseptor, ia juga bertindak sebagai substansi neurotransmitter palsu sehingga menghambat efek acetylcholine di tempat terse but. Efek perusak (kelebihan dosis) dari atropine di otak, tampakjelas pada kasus Alzheimers Disease, yaitu hilangnya fungsi mengingat pada diri seseorang d- Tubocurarine. Indian di Amerika Selatan sering menggunakan curare, yaitu ekstrak dari kayu vines untuk membunuh lawannya. Zat aktif dalam curare adalah d-turbocurarine yangjuga bertindak sebagai

substansi neurotransmitterpalsu di sinapsis cholinergic tetapi ia tidak mempengaruhi reseptor muscarinic, tetapi mempengaruhi nicotinic receptors. Dengan mengikat reseptor nicotinic, dturbocurarine membloking transmisi sarafke otototot gerak. d-turbocurarine tidak hanya membloking transmisi, tetapi dalamjumlah yang besar (over dosis) dapat menghentikan gerakan organ-organ internal sehingga terjadi hambatan dalam respirasi yang akhirnya dapat menimbulkan kematian. Oleh karena itu apabila dalam suatu operasi digunakan d-turbocurarine untuk membius pasien, maka mesin respirasi harus tetap dipasangkan pada pasien untuk membantunya bernafas. 2.10 Peran Sistem Neurotransmiter Pada Beberapa Penyakit a. Psikosis Depresi dan Manik Depresi Menurut buktiyang telah dikumpulkan yang mengenai sekitar 8 juta orang di Amerika Serikat pada suatu waktu unkin disebabkan oleh berkurangnya pembentukan norephineprin atau serotoni atau keduanya (sekarang telah ada bukti bahwa masih ada sejumlah neurotransmiter yang lain yang berperan). Sejumlah neuron yang mensekresi norephineprin terletak di batang otak, terutama di lokus seruleus. Mereka mengirim serat-seratnya ke atas menuju sistem limbic, talamus, dan kortek cerebri. Selain itu masih banyak neuron yang menghasilkan serotonin terletak di nuklei rafe garis tengah pada bagian bawah pons dan medulla, dan serat-serat yang menonjol ke banyak area sistem limbik dan ke beberapa area lain dalam otak. Alasan utama untuk mempercayai bahwa depresi disebabkan oleh penurunan aktivitas sistem norephineprin dan serotonin adalah bahwa obat yang menghambat sekresi norephineprin dan serotonin seperti reserpin, seringkali menyebabkan depresi. Sebaliknya sekitar 70 % pasien yang depresi dapat diobati secara efektif dengan obat yang meningkatkanefek eksitasi norephineprin dan serotonin pada ujung-ujung saraf , sebagai contoh : 1.inhibisi monoamin oksidase, yang menghambat penghancuran norepinefrin dan serotonin ketika keduanya terbentuk. 2.Antidepresan trisiklik seperti imipramin dan amitriptilin yang menghambat pengambilan kembali norepinefrin dan serotonin oleh ujung-ujung saraf, sehingga transmiter-transmiter ini dapat tetap aktif untuk jangka waktu lama setelah disekresi. 3.Golongan obat baru yang meningkatkan kerja serotonin saja, seringkali lebih sedikit efek samping. b. Skizofrenia Skizofrenia dapat timbul dalam beberapa variasi. Yang paling umum, seseorang dapat mendengar suarasuara dan mempunyai waham kebesaran, paranoia, bicara inkoheren, disosiasi pikiran, seringkali mereka menarik diri dan sikap tubuh abnormal dan bahkan kaku. Skizofrenia disebabkan oleh :

a.Terjadi hambatan terhadap sinyal-sinyal saraf diberbagai area pada lobus prefrontalis atau terjadi disfungsional pada pengolahan sinyal-sinyal. b.Perangsangan yang berlebihan terhadap sekelompok neuron yang mensekresi dopamin di pusat-pusat prilaku otak, termasuk dilobus frontalis c.Abnormalitas fungsi dari bagian-bagian yang penting pada pusat sistem pengatur tingkah laku limbik disekeliling hipokampus di otak. Obat yang blok dopamine receptors di otak, seperti chlorpromazine dan clozapine, telah digunakan untuk meringankan gejala dan membantu pasien kembali ke pengaturan sosial biasa. c. Anxietas Anxietas merupakan pengalaman yang bersifat subjektif, tidak menyenagkan. tidak menentu, menakutkan dan mengkhawatirkan akan adanya kemungkuna bahaya atau ancaman bahaya, dan seringkali disertai oleh gejala-gejala atau reaksi fisik tertentu akibat peningkatan aktifitas otonomik. Masyarakat umum dengan anxiety disorder pengalaman khawatir berlebihan yang menyebabkan masalah di tempat kerja dan dalam tanggung jawab pemeliharaan sehari-hari. Bukti menunjukkan bahwa anxietas disorder melibatkan beberapa sistem neurotransmitter di otak, termasuk norepinephrine dan serotonin. d. Attention-deficit/hyperactivity kerocetan Seseorang yang terpengaruh oleh attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) mengalami kesulitan dalam bidang perhatian, overactivity, impuls, dan distractibility. Penelitian menunjukkan bahwa dopamine dan norepinephrine imbalances sangat implicated dalam menyebabkan ADHD. Tabel 2.3 Pola perilaku yang dapat menunjukkan ADHD: 5 Kekurangan perhatian oSedang bimbang dengan mudah oKegagalan untuk membayar perhatian ke rincian ceroboh dan membuat kesalahan oLupa, seperti pencils, yang diperlukan untuk menyelesaikan tugas oJarang berikut arah benar-benar atau Hyperactivity oTidak dapat duduk diam oBerbicara non-stop oMeninggalkan tempat duduk ketika duduk diharapkan / diinstruksikan

Impulsivity oKarena tidak dapat memberangus impulses seperti membuat komentar yang tidak patut ojawaban sebelum pertanyaan selesai oMemukul orang lain oPerilaku yang menempatkan satu dalam bahaya, seperti gagah ke jalan e. Kecanduan Narkoba Pengguna Narkoba banyak yang menggunakan jenis Methamphetamin. Methamphetamin memiliki sasaran nukleus yang mengatur mengenai pemahaman, zat ini bekerja dengan menghambat re-uptake dopamine dan meningkatkan pelepasan dopamine hingga 1200 unit per kali pemakaian, ini 3,5 kali lebih besar dari yang keluar pada penggunaan kokain. Methamphetamine menyebabkan penumpukan katekolamin dalam celah sinaps dan masuk ke dalam sirkulasi, selain itu methamphetamine juga ditransport ke presinaps dimana ia menghambat MAO dan menghambat penyimpanan katekolamin pada ujung saraf. Aksi ini akan menyebabkan peningkatan stimulasi simpatik dan meningkatkan kadar katekolamin dalam darah perifer. Ekses katekolamin dalam darah diasosiasikan dengan pembentukan radikal bebas. Secara fisiologis, produk oksidasi dari katekolamin yang disebut o-quinone adalah senyawa yang amat reaktif dan berpotensi untuk merusak lapisan endotel dari pembuluh darah, baik besar maupun kecil.4 Yang lain adalah jenis kokain. Kokain, psycostimulants yang mempengaruhi dopamine di wilayah yang dikenal sebagai sistem limbik. Kokain ketika digunakan, akan menghasilkan sebuah rasa percaya diri dan berkuasa. Namun, ketika terjadi over dosis, pemakai akan menderita kelelahan fisik dan emosional serta depresi. f. Autisme Gangguan sistem neurotransmiter sering dijumpai pada penderita autisme, dan berhubungan dengan munculnya gejala gangguan perilaku. Berbagai penelitian terdahulu memperlihatkan adanya disfungsi sistem neurokimiawi pada penderita autisme yang meliputi sistem serotonin, norefinefrin, GABA, dan dopamin.5,6 Gangguan system neurokimiawi tersebut berhubungan dengan perilaku agresif, obsesif kompulsif, dan stimulasi diri sendiri (self stimulating) yang berlebih. Gangguan fungsi serotonin pada penderita autisme Serotonin dikenal juga dengan nama 5hydroxytryptamine (5-HT), suatu neurotransmiter yang dibentuk dari asam amino tryptophan. Serotonin dimetabolisme oleh enzim monoamine oxidase menjadi 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA), sebuah metabolit yang dapat digunakan untuk menilai fungsi serotonergik sentral. Sistem serotoninergik pada otak manusia terbagi dalam 2 bagian besar, yaitu pada bagian rostral dan kaudal. Nukleus bagian rostral meliputi nukleus linearis, raphe dorsalis, raphe medialis, dan raphe pontis, yang berproyeksi hampir ke seluruh bagian otak termasuk serebelum. Sementara nukleus bagian kaudal terdiri dari raphe magnus, raphe pallidus, dan raphe obscuris dengan proyeksi yang lebih terbatas pada serebelum, batang otak,

dan medula spinalis. Serotonin disintesa dari asam amino tryptophan, tryptophan akan dihidroksilasi oleh enzim tryptophan hydroxylase (TPH) menjadi 5-Hydroxytryptophan yang kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi serotonin oleh enzim L-aromatic amino acid decarboxylase. Metabolisme serotonin terutama diperantarai oleh enzim MAO (Mono Amine Oxidase) menjadi 5-hydroxyindoleactic acid (5-HIAA). Serotonin yang dilepaskan ke celah sinaps akan mengalami satu atau lebih kejadian berikut: difusi dari sinaps, dimetabolisme oleh enzim MAO mengaktivasi reseptor g. Toksin tetanus (tetanospasmin) Toksin tetanus dikodekan pada plasmid. Toksin ini dihasilkan sebagai rantai polipeptid tunggal (150,000 dalton) yang dipecahkan oleh protease menjadi rantai berat (100,00 dalton, subunit B) dan rantai ringan (50,000 dalton, subunit A) yang dihubungkan oleh ikatan dwisulfida. Toksin ini pada mulanya bergabung dengan saraf perifer dan diangkut di dalam axon sehingga sampai ke sistem saraf pusat. Toksin tetanus ialah sejenis endopeptidase yang memotong synaptobrevin. Tindakan ini akan menganggu pembentukan vesikel pada pertemuan antara otot dengan saraf (myoneural junction) dan antara saraf dengan saraf (neural-neural junction) pada saraf tunjang (spinal cord). Gambar 2.13 Eksitatori dan Inhibitori Transmitter Gambar di atas menunjukkan bagaimana neurotransmisi dikawal oleh imbangan antara neurotransmiter perangsang (excitory) dan penghambat (inhibitory). Contoh neurotransmiter penghambat termasuk GABA dan glisin. Toksin tetanus mengganggu pembebasan GABA atau glisin. Tanpa neurotransmiter penghambat (inhibitory neurotransmitter) ini, pengaktifan neuroaxon tidak dapat dikawal dan otot akan sentiasa teraktif (excited). Kesannya ialah spasme otot.2 Interaksi Obat Benzodiazepine. Chlordiazepoxide (dijual dengan label Librium) dan diazepam (dijual dengan label Valium) masuk dalam kelas obat-obatan benzodiazepine. Benzodiazepin memiliki efekanxiolytic (pengurang kecemasan), sedative (menimbulkan rasamengantuk atau ingin tidur) dan anticonvulsant (anti kejang). Efek anti kecemasan yang ditimbulkan benzodiazepin berlangsung dengan efek agonist bagi substansi GABA. Benzodiazepin mengikat sebagian reseptor substansi GABA tapi efek agonisnya tidak dapat mempengaruhi aktivitas GABA. Artinya benzodiazepin tidak menghentikan sarna sekali reaksi GABA tetapi hanya menghambat saja. Umumnya benzodiazepin mengikat GABA di amygdala; yaitu bagian otak yang banyak berperan dalam emosi dan aktivitas lobus temporal3 DAFTAR PUSTAKA

1.Dopamine Neurotransmitter Home > By Jake Van Der Borne Oleh Jake Van Der borne Nov 16, 2004 1:12:00 PM November 16, 2004. www.anxiety-and-depression-solutions.com/insight_answers/dopamin 2.Konduksi NeuraldanTransmisi Sinapsis 3.General Psychologi Neurotransmitters oleh dr George C Boeree. ww.minddisorders.com/KauNu/Neurotransmitters.html 4.http://faculty.washington.edu/chudler/adhd.html Beberapa ADHD Gets Attention (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (Attention Defisit Hyperactivity Disorder) 5.E-learning Biokimia. 2007. Bioenergitika dan Metabolismo. http://ecourse.usu.ac.id/content/biologi/biokimia/textbook.pdf 6.Danial. 2008. Mekanisme Tindakan Toksin Bakteriahttp://pkukmweb.ukm.my/~danial/Mekanisme%20toksin.html 7.E-learning Gunadarma. 2007. Konduksi Neural danTransmisi Sinapsis 8.http://elearning.gunadarma.ac.id/docmodul/psikologi_faal/bab3_konduksi_neural_dan_transmisi_sin apsis.pdf 9.Wikipedia. 2009. Aspartic acid. http://en.wikipedia.org/wiki/ Aspartic acid 10.Wikipedia. 2009. Glycine. http://en.wikipedia.org/wiki/ Glycine 11.Wikipedia. 2009. gamma-Aminobutyric acid. http://en.wikipedia.org/wiki/ GABA 12.faal gayton 13.General Psychologi Neurotransmitters oleh dr George C Boeree. ww.minddisorders.com/KauNu/Neurotransmitters.html 14.PAtofisiologi konsep klinis proses2 penyakit.