1

Imunofarmakologi
azalia arif fkui

Zat kimia (obat) yang dapat mengontrol

respons imun untuk pengobatan dan pencegahan penyakit

Imunomodulator

imunosupresan
imunostimulan
2

Imunitas dan reaksi imun

terutama diperantarai kerja dan sekresi
leukosit, granular dan tidak bergranular
limfosit yang berperan tdd:
. jenis sel-T imunitas humoral
. jenis sel-B imunitas selular
bila terpapar suatu antigen sel plasma
mensekresi antibodi
3

Basofil dan eosinofil inflamasi dan alergi

basofil mengandung histamin-serotonin
sel mast kulit, paru-paru dan saluran
cerna alergi
leukosit / sel lain sitokin
interferon pertahanan thd
infeksi virus dan kanker
interleukin stimulasi/diferensiasi sel
sumsum tulang, sel-B, selT, sel plasma, eosinofil
leucocytes colony stimulating
factors (CFS)
4

Imunomodulator yang merangsang imunitas

antisera
vaksin
sitokin
colony-stimulating factors (CSF)
interleukin 2
antisera suntikan imunitas pasif, segera,
proteksi jangka pendek
risiko tinggi terinfeksi virus/kuman
imunitas humoral , immunoglobulin
5

 imunoglogulin specific human antibody

antivenom, antitoksin antibody from nonhuman
antitoksin difteri
imunoglobulin
antibody deficiency - human normal immunoglobulin
cytomegalovirus - cytomegalovirus immunoglobulin
hepatitis B - HBIG
rabies - rabies vaccine
rhesus incompatibility - anti D (Rho) immunoglobulin
tetanus - tetanus immunoglobulin
varicella zoster - varicell-zoster immunoglobulin
6

Efek samping
alergi thd serum / kontaminan : demam,
menggigil, kemerahan kulit dan reaksi
anafilaksis
reaksi thd imunoglobulin jarang, alergi
alergi thd produksi darah merupakan
kontraindikasi
pemberian imunoglobulin dapat menjadi
transmisi virus hepatitis dan HIV
Perhatian : siapkan adrenalin untuk mengatasi bila
terjadi reaksi anafilaksis 7

Imunosupresan : obat-obat untuk me (-)

respons imun pada
transplantasi organ dan
penyakit otoimun
terbagi atas :
1. Glukokortikoid
2. Calcineurin inhibitor siklosporin,
tacrolimus
3. Antiproliferative / antimetabolic agent
8

Principal approach terhadap terapi dengan

imunosupresan
mengubah fungsi limfosit atau antibodi
terhadap sistem imun
sangat toksik sebagai monoterapi
kombinasi dosis rendah
Mekanisme kerja :
1. Obat yang mengganggu kerja/produksi sitokin
2. Mengganggu metabolisme sel mencegah
proliferasi limfosit
3. Mono poliklonal antibodi yang menghambat
pada permukaan molekul T-cells 9

Sitokin
antigen non-spesifik yang larut
signaling proteinyang terikat reseptor di
permukaan sel
yang termasuk sitokin :
interleukin IL
interferon IFN
tumor necrosis factors TNF
transforming growth factors
colony stimulating factors
10

Sitokin
obat baru yang digunakan untuk imunitas
yang berasal dari ekstrak sitokin alamiah
cytokines
CSF
granulocyte CSF
macrophage CSF
stem cell factor (SCF)

interferon dan
interferon

fungsi
merangsang proliferasi/diferensiasi
granulosit
idem, macrofag dan monosit
sinergi dengan sitokin dan eritropoetin
untuk mengansang sel darah
menghambat replikasi virus,
merangsang proliferasi sel-T
imunitas selular - humoral
11

cytokines

fungsi

interleukin 1

menginduksi demam, merangsang proliferasi

sel-B dan sel-T

interleukin 2

merangsang proliferasi limfosit, mengaktifkan

imunitas selular, merangsang prod. sitokin

interleukin 3

CSF yang merangsang produksi populasi

limfosit

interleukin 4

merangsang sel-B, produksi antibodi

tumor necrosis
factors (TNF)

faktor kemotaktik, merangsang sekresi sitokin

merangsang sel-B, menginduksi demam,
mengaktifkan neutrofil dan mengaktifkan antitumor
12

Sitokin
interferon : interferon -2a, interferon -2b,
interferon -1a, interferon -1b,
interferon -1b
untuk pengobatan infeksi virus di genital, bbrp
leukemia, Kaposis sarkomaAIDS, hepatitis B,C kronik
peg-interferon kombinasi interferon -2b
dan polietilen glikol yang
memperpanjang efek
interferon pengobatan
hepatitis
13

interferon -1a, interferon -1b digunakan

secara selektif untuk kasus multipel sklerosis
yang kambuhan
interferon -1a kerjanya panjang 1 x/mgg
interferon -1b penyakit granulo kronik
Efek samping

gejala influenza : demam, lelah, sakit sendi,

anoreksia dapat dikurangi oleh parasetamol
hipotensi sakit kepala, bingung dan pusing jarang
kombinasi interferon -2b dan ribavirin hemolisis
dan anemia
Monitor darah rutin dan tes fungsi hati
14

Colony-stimulating factors
Filgastrim dan lenogastrim
merupakan human granulating-CSF,
yang dibuat melalui recombinant DNA
untuk mengobati neutropenia yang terjadi
pada penggunaan antikanker dan
setelah transplantasi sumsum tulang
Ancestim stem-cell factor (SCF) yg diproduksi
ss tlg, yang dibuat dgn tehnik
recombinant DNA
ancestim + filgastrim subkutan
sinergistik merangsang produksi15neutrofil

Efek samping
sakit tulang, mengganggu sel darah, ggn
saluran cerna, demam dan kenerahan kulit
ancestim merah-gatal di tempat suntik
ancestim+filgastrim faringitis, batuk
Kontraindikasi kanker mieloid
selama pengobatan monitor darah rutin,
fungsi ginjal dan hati 2x/mgg dan juga fungsi
KV
16

Interleukin 2 aldesleukin
dibuat melalui tehnik recombinant DNA,
meniru efek interleukin-2 alamiah
Efek samping
demam, menggigil, anemia, diare, mutah dan
reaksi lokal pada tempat suntik
IV hipotensi, udem pulmonar, oliguria, BB
keadaan ini dapat memburuk
nilai basal fungsi napas dan jantung harus
diketahui sebelum terapi
fungsi tiroid, ginjal dan glukosa darah harus
17
dimonitor sebelum dan selama terapi

IL2 merangsang proliferasi helper T-cells

produksi IL2, IFN-gamma dan TNF

secara bersamaan mengaktifkan N-K cells,

makrofag & cytotoxic T-lymphocytes

penolakan graft

18

 Terapi ini seumur hidup

supresi non-spesifik risiko
tinggi utk kanker dan infeksi
1 & 2 nefrotoksik, diabetogenik
membatasi penggunaan
Terapi tambahan :

Sediaan monoklonal dan poliklonal antibody

yang lebih spesifik
Sirolimus dan anti-CD25 (IL-2 reseptor) antibody
basiliximab, daclizumab
19

Indikasi imunosupresan :
1. peny. autoimun Rx imun sekunder
2. peny. isoimun
3. transplantasi organ

menekan respons imun primer/sekunder

1 & 2 ditujukan untuk :
menghambat pembentukan Ag
menghambat pembebasan mediator kimia
Menhambat proses inflamasi
20

Kesulitan :
1.
2.
3.

kriteria objective belum ada

peran / patogenesis ??
risiko yang memberatkan

21

Obat imunomodulator yang menekan repons

imun
kortikosteroid
anti limfosit-T imunoglobulin
calcineurin inhibitors
obat antiproliferasi
monoclonal antibodies

22

Kortikosteroid
kortikosteroid sangat mempengaruhi sistem
imun
toksik thd helper dan suppressor T-cells
mempengaruhi respons imun imunitas
selular
menghambat sintesis protein kadar
antibodi dan produksi sitokin
Efek samping
peka thd infeksi
retensi air, hipokalemia, TD, glukosa
darah dan eforia23

Kortikosteroid : prednison, prednisolon

obat pertama yang diketahui bersifat
limfositik
jumlah limfoid pada kel. limf dan limpa
respons radang o.k. reaksi imunitas
menekan sistesis antibodi
sitotoksik terhadap T-cell tertentu
pemberian prednison terus-menerus
katabolik IgG kadar antibodi spesifik
24

Cyclosporin
m.k : menghambat T-cell mediated
immunity, melalui :
1. produksi IL-2 dengan mengaktifkan T-helper
cell
2. jumlah reseptor IL-2 pada sitotoksik T-cell
3. menyebabkan proliferasi T-supressor cell

Indikasi : obat pilihan untuk mencegah dan

mengobati reaksi penolakan
pada transplantasi organ
25

E.S : nefrotoksik, neurotoksik, tromboem

boli,
hepatotoksik (reversibel) dan
hipertensi
Fkinetik : PO absorpsi tidak teratur
IV utk reaksi penolakan akut
metabolisme hati
Interaksi :
nefrotoksik bila diberi bersama amfo-terisinB, aminoglikosida, trimetoprim
obat yang menginduksi enzim hati akan
memperpendek t siklosporin
26

Siklosporin tidak menghambat antibodymediated B-cell tidak ada risiko infeksi

kuman selama penggunaan siklosporin

27

Azatioprin
m.k : diubah jadi 6-MP yg menghambat
sintesis purin
karena sintesis RNA-DNA memerlukan
protein, maka semua sel yang
berproliferasi dihambat
Indikasi : mencegah reaksi penolakan
pada transplantasi organ
E.S : gangguan g.i.t
depresi sumsum tulang
leukopenia ringan & trombositopenia
infeksi
28

Fkinetik : pemb. oral / IV

obat 6 MP asam tiourat
oleh xantin-oksidase
ekskresi urin
Interaksi : alopurinol xantin oksidase
kadar azatioprin dalam serum
Azatioprin juga suatu antikanker

29

Siklofosfamid
m.k : dalam hati diubah jadi alkilator
yang menyebabkan cross-linked
DNA
prolifersi B-cell dihambat >> daripada
T-cell
juga menyerang limfosit imunokompeten yang menghambat
respons imun yang established
30

Indikasi :
obat pilihan untuk granuloma Wegener
artritis reumatoid yang berat
gangguan darah yang bersifat otoimun
E.S : alopesia, gangguan g.i.t, sistitis
kandung kemih, depr. sumsum tlg.
Fkinetik : - po
- harus dihidroksilasi P450 aktif
Harus minum banyak utk mencegah sistitis
31

Metotreksat
m.k : menghambat hidrofolat reduktase
DNA terganggu

sintesis

Indikasi : menghambat penolakan transplantasi

organ
psoriasis berat
E.S : depresi sumsum tulang
nefrotoksik, hepatotoksik
ulkus peptik, alergi kulit
infiltrasi pulmonar
32

Fkinetik : - PO IM IV
- retensi di jaringan lama
- ekskresi dalam bentuk utuh
di urin

33

Antithymocyte globulin
antibody IgG kuda yang secara selektif
mensupresi limfosit-T & imunitas humoral
Indikasi : mencegah penolakan transplantasi organ
E.S : - demam, menggigil, leukopenia,
tyrombositopenia, reaksi kulit
- (jarang) sakit sendi dada, dispnoe
mual-muntah, sakit kepala,
berkeringat pada malam hari
34

Pemberian IV harus pakai filter

Interaksi ?
Reaksi anafilaksis < 1% - bersama steroid

35

Rho imunne globulin

imunoglobulin manusia yang mencegah
sensitisasi Rho-negative recipient
Rho (D) positive
mengikat Rho (D) antigen
Indikasi : Ibu Rho (D) neg. yang mengandung
janin Rho (D) pos.
tujuan : mencegah aborsi berikut
E.S : hampir tidak ada
Pemberian IM interaksi ??
K.I : Ibu Rho (D) pos
Rho (D) neg. yang telah punya antibodi
36 (D)
anti Rho

Muromonab
suatu murine monoklonal antibodi
sintesis oleh hibridoma tehnologi terhadap
glikoprotein CD3 antigenT-cells manusia
untuk terapi penolakan akut allograft ginjal
dan allograft jantung hati pada pasien
yang resisten thd kortikosteroid
m.o.a : terikat pada protein CD3 fungsi t-cells
limfosit rusak
37

Fkinetik :
- IV dapat terjadi pengeluaran sitokin >>, shg
perlu premedikasi : metilprednisolon
difenhidramin
asetaminofen
E.S :
reaksi anafilaksis
cytokine release syndr first dose
demam tinggi
ggn CNS, kejang, ensefalopati, udema otak
K.I : pasien kejang, gagal jantung, hamil,
menyusui
38

Antagonis reseptor - IL2

basiliximab
anti CD25 antibodi, yg terikat
daclizumab
rantai reseptor IL2
mengaktifkan T-cells

menggagu proliferasi cells

fkinetik : IV t daclizumab 20 hari,
t basiliximab 7 hari
obat diberikan 1-2 jam sebelum
transplantasi
E.S : gangguan git

39

Indikasi :

sebagai imunosupresan
anemia hemolitik
lupus eritematosus sistemik
transplantasi organ

40

Update

Tacrolimus
antibiotik makrolid yang berasal dari Streptomyces
tsukubaensis

m.k :
- menghambat aktivasi sel Tdengan menghambat
calcineurin
- Terikat pada protein intraseluler yaitu
FK 506 binding protein 12 (FKBP-12)
- Kompleks tacrolimus FKBP-12, Ca Calmodulin,
calcineurin menghambat aktivitas calcineurin
fosfatase
41

Indikasi :
profilaksis/penolakan thd transplantasi organ solid =
siklosporin
pasien yang memperlihatkan penolakan terhadap
siklosporin, diberi IV-infus 0,03-0,05 mg/kgBB, atau
tergantung organ yang di transplantasi
Toksisitas :
nefrotoksik
nefrotoksik (tremor, sakit kepala, ggn motorik.
Kejang) dan ggn g.i.t.
hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemis, DM
keganasan sekunder dan infeksi
42

Interaksi :
- monitor kadar darah dan fungsi ginjal
terutama bila diberi bersama
nefrotoxic lain
- bersama siklosporin nefrotoxic

interval >24 jam

43

Sirolimus rapamycin, suatu macrocyclic

lactone yang berasal
Streptomyces hygroscopis

m.k :
menghambat aktivasi T-lymphocyte &
proliferasi lanjutan IL-2 dan reseptor T- cell graft
factor
spt siklosporin dan tacrolimus membentuk
kompleks denganFKBP-12
kompleks sirolimus-FKBP-12 tidak dipengaruhi
aktivitas calcineurin, tetapi menghambat kinase
penghambatan kinase memblok fase G1 S
44

Indikasi :
profilaksis penolakan transplantasi organ
bersama penghambat calcineurin dan
kortikosteroid
bersama kortikosteroid, mycophenolate mofetil
untuk pasien risiko tinggi thd tacrolimus
pada pasien dengan gangguan hati
dosis sp 1/3
Toksisitas : lymphocoele- komplikasi trans. ginjal
yang timbul pada penggunaan sirolimus
dose dependent
45

Interaksi :
bila digunakan bersama siklosporin hrs
ada interval waktu
sesuaikan dosis bila diberi bersama
siklosporin, diltiazem dan rifanpin
tidak perlu penyesuaian dosis bila diberi
bersama asiklovir, digoksin, gliburid,
nifedipin, norgestrel/EE, prednison dan
kotrimoksazol
46

Mycophenolate mofetil
- prodrug yang akan diubah dengan cepat
mycophelaic acid
- indikasi : - profilaksis penolakan
transplantasi
- kombinasi dengan kortikosteroid dan calcineurin
inhibitor

47

Imunostimulan
1. Levamisol : menstimulasi imunitas yang cellmediated
indikasi pasien imunosupres yang disertai
infeksi kambuhan
E.S : dermatitis, agranulositosis, lelah,
gangguan git
masih dalam penelitian
48

2. Interferon
m.k : - aktivitas T-sitotoksik
- natural killer cell
- menghambat proliferasi sel tumor
E.S: leukemia, sarkoma pd pend. AIDs,
leukemia mielositik kronik

49

Interleukin-2

produksi T-cell & interferon gamma

mengaktifkan natural killer& limfokin
masih dalam penelitian untuk AIDs,
neoplasma dan virus

E.S : hipotensi, demam, menggigil

50

51