BAB 1

PENDAHULUAN
Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel
lain. Sitokin bertindak pada reseptor sitokin tertentu dalam sel yang mereka pengaruhi.
sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur imunitas, inflamasi
dan hematopoesis .1
Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari
sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian
memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem
imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian
membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah
aktivitasnya (ekspresi gen) .2
Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi
protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekulmolekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin,
pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara
sinergis dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin
menyebabkan aktivitas yang berlawanan .1,2
Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-, TGF-), dan tipe 2 (IL-4,
IL-10, IL- 13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa
sitokin dalam salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul
dari pada yang lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang
mungkin dalam patogenesis gangguan autoimun. Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh

stres oksidan. Fakta bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan
menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi
kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada
bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang
fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran
dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan
TGF- (untuk beberapa nama). Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel
tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang
disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun
ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF- vs IL-10.
Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohns,
keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10)
berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12
dan TNF- oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM
tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta
pankreas .1,2

BAB 2
PEMBAHASAN
2.1 Pengertian sitokin
Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang
spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian
memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah kategori yang menandakan molekul yang
digunakan secara luas dalam komunikasi selular berupa protein, peptida atau glikoprotein.
Istilah sitokin meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang dihasilkan
secara luas di seluruh tubuh oleh sel asal embryological yang beragam .1
Sitokin Anti inflamasi adalah serangkaian
mengontrol

molekul

immuno regulator yang

respon sitokin proinflamasi. Sitokin bekerja dalam kaitan dengan inhibitor

sitokin spesifik dan reseptor sitokin

yang larut untuk

mengatur respon kekebalan

manusia. Peran fisiologisnya dalam peradangan dan peran patologis

inflamasi sistemik semakin

diketahui.

Sitokin

tubuh

pada kondisi

anti-inflamasi mayor termasuk antagonis

reseptor interleukin IL1, IL4, IL6, IL10, IL-11, dan IL-13. Reseptor sitokin spesifik untuk IL1, Tumor

Necrosis

Factor, dan

IL18 juga berfungsi

sebagai inhibitor sitokin

pro

inflamasi. Sifat anti inflamasi sitokin dan reseptor sitokin yang larut adalah fokus dari kajian
ini. Penggunaan terapi saat ini dan masa depan dari anti-inflamasi sitokin juga dikaji .2
Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang
dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan
aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi
pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas
monokin dan limfokin .2
3

Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC),

mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada
permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi
Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF- .2
Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi
Interleukin-2 (IL-2), Interferon- (IFN- ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2
memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 .2
Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi
protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi
molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi
autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi
secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis
(sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan) .3
Pada dasarnya, istilah sitokin telah digunakan untuk merujuk kepada agen immuno
modulating (interleukin interferon, dll.). Berisi data yang bertentangan tentang apa yang
disebut sitokin dan apa yang disebut hormon. Anatomi dan struktural perbedaan antara
sitokin dan klasik hormon yang memudar seperti kita belajar lebih banyak tentang masingmasing. Klasik protein hormon yang beredar dalam konsentrasi nanomolar yang biasanya
bervariasi oleh kurang dari satu urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin seperti IL-6
beredar di picomolar konsentrasi yang dapat meningkatkan hingga 1,000-fold selama trauma
atau infeksi. Distribusi luas sumber selular sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka
dari hormon. Hampir semua tercampur sel, tapi terutama endo/epitel sel dan makrofag
adalah tempat produksi IL-1, IL-6, dan TNF-. Sebaliknya, hormon klasik, seperti insulin,
dikeluarkan dari kelenjar (misalnya, pankreas). Terminologi saat ini merujuk sitokin sebagai
4

agen immunomodulating. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan di daerah ini

mendefinisikan sitokin dan hormon .1,2
Sitokin masing-masing memiliki reseptor sel-permukaan yang cocok. Kaskade sinyal
intraselular berikutnya kemudian mengubah fungsi sel. Ini mungkin termasuk upregulation
dan / atau downregulation dari beberapa gen dan faktor-faktor transkripsi mereka, sehingga
dalam produksi sitokin lainnya, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk molekul lain,
atau penindasan efek mereka sendiri dengan inhibisi umpan balik .2
Respon Imun manusia diatur oleh jaringan yang sangat kompleks dan rumit dari
elemen kontrol. Yang menonjol diantara komponen-komponen regulasi ini adalah sitokin
anti-inflamasi dan

inhibitor

inhibitor ini berfungsi

sebagai

sitokin spesifik. Dalam

elemen imuno

kondisi fisiologis, sitokin

modulator yang

membatasi efek

yang

berpotensi menjadi injuri dari reaksi inflamasi berkelanjutan atau yang berlebihan. Dalam
kondisi patologis,

mediator anti-inflamasi

ini dapat baik

yang kurang atas aktivitas proinflamasi dalam penyakit

memberikan

kontrol

yang dimediasi

imun

atau kompensasi berlebihan dan menghambat respon imun, menjadikan host beresiko
terhadap infeksi sistemik .3
Keseimbangan dinamis

dan berubah terus

terjadi

antara sitokin proinflamasi dan

komponen antiinflamasi dari sistem imun manusia. Regulasi inflamasi oleh sitokin dan
inhibitor sitokin bersifat rumit oleh

fakta bahwa

sistem imun memiliki jalur berlebihan

dengan beberapa elemen yang memiliki efek fisiologis yang sama. Selain itu, dengan
pengecualian potensi dari interleukin (IL) -1 receptor antagonist (IL1ra), semua sitokin antiinflamasi memiliki
sitokin tergantung

setidaknya

beberapa sifat

pada waktu pelepasan

proinflamasi juga. Efek

sitokin, lingkungan lokal

murni

dari

di mana ia

bekerja,keberadaan elemen kompetitor atau sinergis, kepadatan reseptor sitokin, dan respon
5

jaringan

terhadap setiap sitokin. Inilah

yang membuat

penelitian

mengenai

sifat

biologis sitokin yang begitu mempesona .3

Gangguan dari jaringan regulasi sitokin oleh genetik, lingkungan, atau mikroba telah
memiliki konsekuensi yang sangat merusak. Sitokin anti-inflamasi mayor dan peran spesifik
mereka pada penyakit manusia akan menjadi fokus dari tinjauan singkat ini. Inhibitor sitokin
ini telah terbukti efektif dalam berbagai kondisi klinis yang ditandai oleh peradangan yang
berlebihan. Potensi terapinya digunakan dalam berbagai keadaan inflamasi lainnya juga akan
dijelaskan .3
Kemampuan dari sitokin untuk menghambat sintesis IL-1, Tumor Necrosis Factor
(TNF), dan sitokin proinflamasi utama lainnya .4
Limfosit T helper CD4+ dapat diferensiasi menjadi subset dikotom yang fungsional
dari sel Th tergantung pada lingkungan mikros dari sel. Sel Helper CD4+ yang memproduksi
sitokin ke dalam sel tipe Th1 dan Th2 pada basis sitokin yang diproduksi. 9,10 Sistem
fungsional serupa baru-baru ini dideskripsikan dengan sel T sitotoksik CD8+(Sel T1 CD8+
dan T2 CD8+) .4
Sel tipe Th1 mensekresikan IL-2, TNF-, dan interferon- dengan kadar tinggi.
Aktivitas ini mengaktivasi makrofag dan sel promotor yang dimediasi respon imun melawan
patogen intraseluler yang invasif. Sel tipe Th2 memproduksi berbagai macam sitokin antiinflamasi, termasuk IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13. Keduanya sel TH1 dan Th2
memproduksi lebih sedikit jumlah dari TNF-, Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating
Factor(GM-CSF), dan IL-3. Sitokin tipe Th2 meningkatkan respon imun humoral melawan
patogen ekstraseluler. Penghambatan saling silang antara sitokin tipe Th-1 dan Th-2
mempolarisasi fungsional respon sel Th ke dalam sel yang memediasi respon imun humoral.
Regulasi dari aktivasi sel T oleh sitokin anti-inflamasi adalah elemen kontrol awal yang
krusial pada proses ini (Gambar 1)

Efek dari sitokin tertentu pada sel yang diberikan

6

tergantung pada sitokin, kelimpahan ekstraseluler nya, kehadiran dan kelimpahan dari
reseptor komplementer pada permukaan sel, dan sinyal hilir diaktifkan oleh reseptor
mengikat; dua faktor terakhir dapat bervariasi menurut jenis sel. Sitokin adalah ditandai
dengan cukup redundansi, dalam banyak sitokin muncul untuk berbagi fungsi yang sama
2,4

Generalisasi fungsi sitokin sangat sulit dijabarkan. Meskipun demikian, dampak

klinisnya dapat dikelompokkan sebagai berikut 4 :

Autokrin: jika sitokin yang bekerja pada jenis yang sama sel yang mengeluarkan.
Parakrin: jika target dibatasi untuk sel-sel dari tipe yang berbeda di sekitar langsung

sekresi sitokin.
Hal ini tampaknya menjadi paradoks yang mengikat sitokin antibodi memiliki efek
kekebalan yang lebih kuat daripada sitokin saja. Hal ini dapat menyebabkan untuk
menurunkan dosis terapeutik .4
Sekresi berlebihan sitokin dapat memicu sindrom berbahaya yang dikenal sebagai
badai sitokin, ini mungkin telah menyebabkan efek samping yang parah selama percobaan
klinis dari TGN1412 .5

2.2 Klasifikasi Sitokin

2.2.1 Klasifikasi Struktural 6,7,8
Homologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak
menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat
jenis:
7

Keempat famili -helix bundel sitokin Anggota memiliki struktur tiga

dimensi dengan empat bundel -heliks. Famili ini dibagi menjadi tiga sub-keluarga
subfamily IL-2
1. subfamili interferon (IFN)
2. subfamili IL-10
Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar. Hal itu berisi
beberapa

non-imunologi

thrombopoietin

(TPO).

sitokin
Juga,

termasuk

empat

eritropoietin

bundel

-helix

(EPO)
sitokin

dan
dapat

dikelompokkan menjadi sitokin rantai panjang dan rantai pendek.

Famili IL-1 yang primer termasuk IL-1 and IL-18
Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota
memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang
menyebabkan efek sitotoksik

2.2.2 Klasifikasi Fungsional 6,7,8,9,10

Sebuah klasifikasi yang terbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan
eksperimental adalah pembagian sitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan
respon imun seluler yaitu tipe 1 (IFN-, TGF-, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll)
adalah yang mendukung respon antibodi.
Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set
cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari
kecenderungan ini berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.

Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri
memicu pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat
membuat sitokin berperan penting dalam peradangan proses kronis.
Sitokin

Imun Sel penghasil

Selektif

Sel target

Fungsi

dan

Aktivitasnya
GM-CSF

Sel Th

Sel-sel

Pertumbuhan dan differensiasi

IL-1 IL-1

MonositMakrofagSel

progenator
Sel sel Th

monosit dan DC
co-stimulasi

sel BDC
Sel sel B
Sel sel NK
bervariasi
IL-2

Sel-sel Th1

Maturasi dan proliferasi

Aktivasi
Inflamasi, fase respon akut, demam
Pengaktifan
Pertumbuhan,
sel T dan B, proliferasi,aktivasi

IL-3

Sel-sel

ThSel-sel

sel-sel NK
Sel pokok

Pertumbuhan dan differensiasi

NK
Sel mast
IL-4
Makrofag
Sel-sel T
IL-5
IL-6

Sel-sel Th2

Pertumbuhan dan pelepasan histamin

Pengaktifan
Proliferasi
dan differensiasi

Sel-sel Th2

Sel B
lgG1 dan sintesis Ig E
MHC klas II
Proliferasi
Pengaktifan sel Proliferasi dan
differensiasi

MonositMakrofagSel-

B
sintesis lgA
Pengaktifan sel Differensiasi sel plasma

sel Th2Sel-sel stromal

Sel plasma
Sel pokok
Bervariasi
Il-7
IL-8

Stroma sumsum,timus

B
Sekresi antibodi
Differensiasi
Respon fase akut
Sel pokok
Differensiasi

MakrofagSel

Neutrofil-

endotelium

neutrofil

kedalam

progenitor sel T dan B.

Kemotaksis

IL-10
Sel-sel B
IL-12

MakrofagSel-sel B

Makrofag
Produksi sitokin
Aktivasi
Pengaktifan sel- Differansiasi CTL

(dengan

Sel-sel NK
IFN-

Leukosit

sel Tc
Pengaktifan
Bervariasi

IFN-

Fibroblas

Bervariasi

IFN-

Sel-sel Th2

Sel-sel Th1Sel-sel Tc, Bervariasi

IL-2)
Replikasi

virus,

ekspresi

MCH I
Replikasi

virus,

ekspresi

MCH I
Replikasi virus

sel-sel NK
Makrofag
Pengaktifan sel B
Sel-sel Th
Makrofag
MIP-1
Makrofag

Respon MHC
Perubahan Ig menjadi IgG2a
Proliferasi
Eliminasi patogen
Monosit, sel-sel Kemotaksis

MIP-1

Limfosit

T
Monosit, sel-sel Kemotaksis

Sel T, monosit

T
Monosit,

TGF-

Pengaktifan makrofag
Pengaktifan sel B
Bervariasi
TNF-
MakrofagSel

Makrofag
Sintesis IL-1
Sintesis lgA
Proliferasi
mast, Makrofag

Kemotaksis

Ekspresi CAM dan sitokin

sel-sel NK
Sel tumor
TNF-

Sel Th1 dan Tc

Sel mati
Fagosit-fagosit

Fagositosis,

tidak

ada

produksi
Sel tumor

Sel mati

Sitokin pada imunitas non-spesifik

10

Sitokin

Sumber utama

Sasaran utama dan efek

biologik

IL-1

Makrofag, endotel, beberapa Endotel : aktivasi (inflamasi,

sel epitel

koagulasi)
Hipotalamus : panas
Hati : sintesis APP

IL-6

Makrofag, sel endotel, sel T

Hati : sintesis APP

Sel B : proliferasi sel plasma

IL-10

Makrofag, sel T terutama Makrofag, sel dendritik

Th2

IL-12

Makrofag, sel dendritik

Sel T : diferensiasi Th1

Sel NK dan sel T : sintesis
INF-,

meningkatkan

aktivitas sitolitik
IL-15

Makrofag, sel lain

Sel NK : proliferasi
Sel T : proliferasi

IL-18

Makrofag

Sel NK dan sel T : sintesis

IFN -

IFN-

INF- : makrofag

Semua

sel

antivirus,

11

peningkatan ekspresi MHC-I

IFN-

INF- : fibroblas

Sel NK : aktivasi

IFN-

Th1

Aktivasi

sel

NK

dan

makrofag, induksi MHC II

Kemokin

TNF

Makrofag, sel endotel, sel T, Leukosit

kemotaksis,

fibroblast, trombosit

aktivasi, migrasi ke jaringan

Makrofag, sel T

Sel endotel : aktivasi

Neutrofil : aktivasi
Hipotalamus : panas
Hati : sintesis APP
Otot, lemak : katabolisme
Banyak jenis sel : apoptosis

Sitokin pada imunitas spesifik

Sitokin

Sumber utama

Sel sasaran utama dan efek

biologik

IL-2

Sel T

Sel

proliferasi,

peningkatan sintesis sitokin,

12

dan apoptosis atas peran FAS

Sel NK : proliferasi, aktivasi
Sel B : proliferasi, sintesis
antibody (in vitro)
IL-4

Th2, sel mast

Sel B : pengalihan ke isotope

IgE
Sel T : diferensiasi dan
proliferasi Th2

IL-5

Th2

Eosinofil

aktivasi,

peningkatan produksi
Sel B : proliferasi, produksi
IgA
IFN-

Th1, CD8, sel NK

Makrofag : aktivasi
Sel B : pengalihan isotope ke
IgG

dalam

opsonisasi

meningkatkan
dan

ikatan

komplemen

13

MHC-II, peningkatan proses

dan presentasi antigen ke sel

TGF-

Sel T, makrofag, sel lain

Sel T : mencegah proliferasi

dan fungsi efektor
Sel B : mencegah proliferasi,
produksi IgA
Makrofag : pencegahan

Limfotoksin (LT)

Sel T

Pergerakan

dan

aktivasi

neutrofil
IL-13

Sel Th2

Sel B : pengalihan ke isotope

IgE
Sel

epitel

peningkatan

produksi mukus
Makrofag : pencegahan

2.3 Reseptor sitokin 11

14

Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada strukturnya dibagi atas :

a)

Reseptor

sitokin

tipe

(Haemopoitin

Growth

Factor

family)

Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain.

Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang
kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined
Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok
sitokin ini.
b)

Reseptor sitokin tipe 2 (Interferon) Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor

terutama untuk interferon. Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu
(tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFN,
IFN, IFN.

c)

Reseptor sitokin tipe3 (Tumor Necrosis Factor family) Anggota-anggotanya berbagi

sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa
non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).

d)

Reseptor kemokin. Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan

berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan
RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV
(CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e)

Immunoglobulin (Ig) superfamili Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya

pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi
dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin.
Contoh, IL-1 reseptor.2

f)

Reseptor TGF beta 7.

Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta

superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-1, TGF-2, TGF-3.2

Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin
15

yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin
bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya.
Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan
bersaing untuk mengikat sitokin.

Tipe Reseptor Sitokin 11

Tipe

Reseptor

sitokin

Contoh

Struktur
Reseptor

tipe

Mekanisme

interleukin
Reseptor

eritropoietin

Reseptor GM-CSF
Reseptor

Tergantung padamotif

faktorekstraseluler-asam

interleukin

amino domain mereka. JAK phosphory late

Reseptor G-CSF

Yang

Reseptor prolakin

sampai Janus

Reseptor
Reseptor tipe 1

faktor

(JAK)

dihubungkandan

family

tirosin kinase
penghambat leukemia
Reseptor tipe 2 interleukin

Reseptor interferon /

Imunoglobin

Reseptor gamma interferon

Reseptor interleukin-1
Berbagi

superfamili

CSF 1

C Reseptor

Reseptor tipe 2

mengaktifkan

Kinaseprotein-protein
darilintasan

pada

transduksi

sinyalnya.

homologi

imunoglobin-imunoglobin

struktural

dengan

(antibodi),

sel

molekul-molekul adhesi dan bahkan berapa

16

Reseptor tumor
nekrosis

ReseptorInterleukin 18
CD27

CD30

CD40

CD120

faktor

family

Reseptor
kemokin
Reseptor
beta

i.

Reseptor Lymphotoxin

beta
Reseptor interleukin 8

CCR1

CXCR4

Reseptor MCAF

Reseptor NAP-2

TGF

Reseptor TGF beta 1

Reseptor TGF beta 2

sitokin.

Sistein-kaya akan

ekstraseluler mengikat

domain

Tujuh trans membran

heliks

G protein-berpasangan

Interleukin-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1, IL-1 dan IL1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon
peradangan. IL-1 dan IL-1 masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan
IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik
hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel
mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1)
merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua
produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia
memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai

17

mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi
yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan recombinant human (pI 7) yang
digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1 s tetapi penyelidikan
yang cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram
protein) ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis
seperti induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam
evolusi limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit
asam arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas
sinovial. Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu.
Kloning dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1
dalam berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe
cDNA,

pengembangan

antagonis

IL-1,

serta

penggunaan

IL-1

sebagai

immunomodulator, saat ini sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap

bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1
merupakan sitokina yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti
proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem
saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit.
Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat
dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1
adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang
berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel,
astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme,
bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari
IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai
bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya

18

IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai
pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan
degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli
bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1
dan IL-1. IL-1 dan IL-1 merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam
pertahanan imun melawan infeksi. IL-1 dan IL-1 keduanya dihasilkan oleh makrofag,
monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon
inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktorfaktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukositleukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat
pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam.
Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam
pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan
kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang
dan sinergis dengan tumor necrosis factor dalam menstimulasi resorpsi tulang
terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat. Kadar IL-1 diketahui meningkat pada
gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau
mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan
dengan inflamasi yang stabil.
ii.

Interleukin-2, IL-2 (T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine) adalah sejenis sitokina
yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi
sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15.IL-2 berperan
dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk
mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T memori.

19

iii.

Interleukin-3, IL-3 (multi colony stimulating factor, MULTI-CSF, MCGF, MGC79398,

MGC79399 adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang
mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hematopoietik menjadi sel
progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam sel mieloid seperti eritrosit,
megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai
aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki
potensi neurotropik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon
imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang.

iv.

Interleukin-4, IL-4 (BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah sitokina pleiotropik

yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan
IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor
yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak
tumpang-tindih dengan IL-13.

v.

Interleukin-5, IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor, EDF, TRF) adalah sitokina

sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil.
Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik,
seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves
dan tiroiditis Hashimoto.

vi.

Interleukin-6 (Interleukin 6, Interferon beta-2, IFNB2, B cell differentiation factor, B

cell stimulatory factor 2, BSF2, Hepatocyte stimulatory factor, HSF, Hybridoma growth
factor, HGF, IL-6) adalah sitokina yang disekresi dari jaringan tubuh ke dalam plasma
darah, terutama pada fase infeksi akut atau kronis, dan menginduksi respon peradangan
transkriptis melalui pencerap IL-6 RA, menginduksi maturasi sel B.dan pencerap gp130
IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti
monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara

20

terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap

sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-, produk-produk bakteri, dan
infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi
dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B,
stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural.
vii.

Interleukin-8, IL 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan

massa sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin,
peradangan dan perbaikan jaringan. Ciri khas IL-8 terdapat pada dua residu sisteina
dekat N-terminus yang disekat oleh sebuah asam amino. Tidak seperti sitokina
umumnya, IL-8 bukan merupakan glikoprotein. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam
sel, termasuk monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial, setelah
terpapar antigen atau stimulan radang (ischemia dan trauma). Dua bentuk IL-8 (77 CXC
dan 72 CXC) merupakan sekresi neutrofil pada saat teraktivasi. Produksi IL-8 yang
berlebihan

selalu

dikaitkan

dengan

penyakit

peradangan,

seperti

asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8 juga dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai
salah satu efek angiogenik yang ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa
kemokina yang memicu kemotaksis neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang
terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena
aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin. Basofil, sel T, monosit dan eosinofil juga
menunjukkan respon kemotaktik terhadap IL-8 dengan terpicunya aktivasi integrin yang
dibutuhkan untuk adhesi dengan sel endotelial pada saat migrasi.
viii.

Interleukin-10 (human

cytokine

synthesis

inhibitory

factor,

TGIF,

IL10A,

MGC126450, MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh
monosit, yang memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.
[1]

Pertama kali IL-10 dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan

21

fungsi efektor dari sel T, monosit dan makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama
menghambat atau meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan
dan diferensiasi sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik,
keratinosit dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.
ix.

Interleukin 12, IL-12 adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC
dan sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12
disebut juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4
menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang
memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN- dan
TNF-. Stimulasi IFN- dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi
regulator IFN-. Lebih lanjut, produksi IFN- akan meningkatkan kadar IP-10 yang
bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru).

x.

Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi
berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya
IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6.

xi.

Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-) Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis,

seperti rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis,
dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan
meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh
peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-. Tumor necrosis factor
juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai efek biologik dan
diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF- diproduksi terutama oleh
makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF- dan IL-1 keduanya
diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear
neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk

22

ke dalam lokasi inflamasi Molekul-molekul TNF- menstimulasi resorpsi tulang dengan

menginduksi

proliferasi

dan

differensiasi

progenitor-progenitor

osteoklas

dan

mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF- juga sebagai mediator
proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I
oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium. Osteoklas merupakan
sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor
mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units
granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara
pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya
macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang
kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK. TNF-, seperti molekulmolekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi RANKL oleh sel-sel stroma,
dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel
untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF- juga menstimulasi
produksi M-CSF oleh sel-sel stroma. Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut juga
RANKL/TRANCE/OPGL)

menstimulasi

progenitor-progenitor

osteoklas

pada

monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya macrofage colony-stimulating

factor (M-CSF). Eksposur kronik TNF- meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua
mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF- pertama kali mempengaruhi
osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh selsel dasar untuk berdiferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitorprogenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusorprekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer
kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme dependent)
berperan mempercepat proses resorpsi tulang. Sebagai contoh, TNF- bisa menginduksi

23

berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk
meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada
permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusorprekusor osteoklas. TNF- juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusorprekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi
osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi
secara tidak langsung.
xii.

Interferon Gamma (IFN-) IFN-, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun
alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk
mengontrol

tumor.

Ekspresi

IFN-

dihubungkan

dengan

sejumlah

penyakit

autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN- dalam sistem imun
adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang
paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.
IFN- berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN- dan
IFN-, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN- dihasilkan
selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer
cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya
termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan
membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan selsel T sitolitik dan sel-sel NK.

Contoh aktivitas IFN- adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag
2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag
3. Meningkatkan aktivitas sel Th2

24

4.

Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC

kelas I
5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi
6. Mempromosikan aktivitas sel NK

7.

Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi

faktor T.
IFN- meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan
ekspresi reseptor Fc pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel
endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN- mempengaruhi kemampuan sel-sel
tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel,
sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.
Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik MCSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama
berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan
distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro - dan antiosteoklastogenik, termasuk IFN-, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.

2.4 PERAN SITOKIN PADA PENYAKIT 12,13,14,15,16

IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau
prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi,
tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili
IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan
sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.

25

Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut
merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang
menjadi prototipe adalah IL-17A.

Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota
tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F.
Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini
adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun,
hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.

Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai

penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis
psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di
darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel
endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada
kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.

Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk
setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya
sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah
kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP =
matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand.
Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma
berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik.

Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien

tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas auto
antibodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus.

26

Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami

penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel Th17.

BAB 3
KESIMPULAN
Sitokin adalah protein yang disekresikan oleh sel imunitas tubuh yang membawa
sinyal antara sel-sel lokal. Jenis-jenis sitokin, yakni : limfokin (sitokin yang dihasilkan
limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas
kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada
leukosit lainnya).
Fungi sitokin diantaranya : berperan dalam imunoregulasi tubuh, mekanisme
pertahanan tubuh (respon inflamasi, penyembuhan jaringan), hematopoesis, teknik
rekombinan DNA.
27

Klasifikasi sitokin sendiri dibagi berdasarkan struktur dan fungsi. Berdasarkan

struktur, sitokin terbagi atas : 1. Keempat famili -helix bundel sitokin, 2. non-imunologi
sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO), 3. Famili IL-1, 4 Famili IL17. Berdasarkan fungsi, sitokin terbagi atas : tipe 1 (IFN-, TGF-, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL10, IL -13, dll).
Pada beberapa penyakit, sitokin family tipe IL-17 merupakan sitokin yang memiliki
pengaruh cukup besar karena sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan.

28