PENDAHULUAN

Suatu terapi y ang optimal memerlukan pemilihan obat

secara tepat. Ini dapat dilakukan jika kita didukung oleh diagnosis
y ang akurat, riw ayat klinis dari pasien dan penguasaan
farmakoterapi. Setelah oba t ditentukan, maka tentuny a akan
digunakan secara rasional, artiny a: kita harus mengetahui berapa
bany ak, berapa kali dan berapa lama obat tersebut diperlukan.
Berapa bany ak diperlukan karena timbulny a intensitas
efek obat (terapetik maupun toksik) umumnya tergantung dosis.
Respons terapetik akan menurun setelah selang waktu tertentu
sesudan pemberian obat sehingga mungkin perlu diberikan
beberapa kali.
Penentuan berapa lama obat tersebut digunakan
diperlukan karena keseimbangan antara keberhasilan pengobatan
(kesembuhan) dan resiko pengobatan (toksisitas, efek samping,
maupun dampak ekonomik) harus dicapai, tetapi dengan
perkembangan ilmu selanjutny a, dapat diketahui dari penelitian in
v itro maupun in v ivo, bahwa terny ata intensitas efek farmakologik
suatu obat tergantung pada kadar obat tersebut dalam cairan
biologik y ang berada di sekitar tempat aksi. Dengan demikian timbul
pemikiran bahwa semesitny a efek farmakologik dapat dioptimalkan
dengan mengatur kadar obat di tempat aksiny a, dan dipelihara agar
berada di sana selama periode waktu tertentu.Untuk itu diperlukan
bagaimana nasib obat dalam tubuh.
Pada tahun 1953, DOST memperkenalkan istilah
farmakokinetika dan digambarkan sebagai analisa matematik
kwantitas dan aktifitas obat dalam tubuh.
Definisi ini diperjelas oleh Greenblatt dan KOCH-WESER
(1975) sebagai berikut:
Farmakokinetika adalah suatu studi kwantitatif proses
metabolik dan absorpsi, distribusi, biotransformasi dan eliminasi
obat. Penggunaan model matematik di sini ialah untuk
1

menggambarkan dan meramalkan proses-proses metabolik tersebut,

y ang meny angkut kadar obat dalam berbagai bagian tubuh sebagai
fungsi dari dosis, serta cara dan waktu pemberian obat.
I. KONSEP DASAR FARMAKOKINETIKA
Untuk menghasilkan suatu efek farmakologik, suatu obat
harus berada dalam kadar yang cukup di tempat aksiny a.
Tinggi atau rendahny a kadar obat di tempat aksi ini
secara langsung akan tergantung pada kadarny a di dalam
serum/darah, mengingat darah merupakan media dalam penyebaran
obat di dalam tubuh, serta juga proses-proses y ang terjadi dalam
tubuh y aitu: absorpsi, distribusi, eliminasi obat yang tak lain adalah
proses farmakokinetik.
Absorpsi adalah proses peny erapaan obat dari tempat
pemberiaanny a, masuk ke sirkulasi sistemik. Bany ak hal y ang dapat
mempengaruhi kemampuan absorpsi suatu obat, misalny a bentuk
sediaan, formulasi sediaan, ukuran partikel obat, bentuk partikel,
maupun keadaan fisiologik tubuh, misalnya v askularisasi di tempat
absorpsi, keasaman lambung dan adanya masa makanan pada obat
y ang diberikan per oral dan sebagainy a. Proses absorpsi terjadi
pada cara-cara pemberian obat secara ekstrav askuler, misalnya per
oral, injeksi intramuskuler, dan sebagainya.
Distribusi adalah proses penyabaran obat ke seluruh
tubuh. Luasny a peny ebaran ini tergantung pada sifat fisikokimia
obat, misalnya kelarutan dalam lipid dan ikatan dengan protein
plasma/jaringan. Seperti diketahui, membran-membran sel tubuh
manusia adalah senyawa lipid, sehingga makin tinggi kelarutan
suatu obat dalam lipid, akan semakin mudah menembus membran
sel, y ang berarti semakin luas obat tersebut di distribusi. Dalam
proses distribusi ini, diperlajari pula sebarapa jauh penetrasi obat ke
cairan tubuh lain (misalny a cairan serebrospinal, air susu) dan
seberapa jauh obat dapat masuk ke susunan saraf pusat, mata,

hepar, ginjal, kulit, lapisan lemak dan sebagainy a, atau apakah obat
dapat menembus barier darah plasenta
Eliminasi merupakan upay a untuk membersihkan tubuh
dari obat, dapat berlangsung melalui dua cara, y akni metabolisme
dan atau ekskresi dalam bentuk tetap. Metabolisme adalah
perubahan molekul obat sehingga menjadi seny awa y ang mudah
dikeluarkan dari tubuh karena kelarutanny a dalam lipid menjadi
berkurang sekali. Umumny a efek farmakologik obat hilang dengan
adany a metabolisme ini. Hepar adalah organ utama metabolisme
obat meskipun di tempat-tempat lain bisa jug a terjadi misalny a di
dinding usus, ginjal, paru dan sebagainya. Sedangkan ekskresi
adalah upay a tubuh untuk membuang obat dalam bentuk utuh,
misalny a melalui ginjal. Organ-organ ekskresi lai misalny a kulit, paru
dan empedu. Parameter-parameter farmakokinetik y ang ditemkan
memerlukan penerjemahan secara praktis agar dapat dipahami
aplikasiny a.

Absorpsi adalah proses peny erapan obat dari tempat

pemberianny a, masuk ke sirkulasi sistemik. Bany ak hal yang dapat
mempengaruhi kemampuan absorpsi suatu obat, misalnya
II. KURVA KADAR (LEVEL) DALAM PLASMA WAKTU
Kurv a kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dengan
mengukur konsentrasi obat dalam cuplikan plasma y ang diambil
pada berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat.
Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada
3

koordinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan

cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik),
konsentrasi obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada
umumny a absorpsi suatu obat terjadi lebih cepat daripada eliminasi.
Selama obat diabsopsi ke dalam tubuh dan juga secara serentak
dieliminasi. Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui ekskresi atau
biotransformasi atau kombinasi dari keduany a.
Hubungan kurv a kadar obat-waktu dan berbagai
parameter farmakologik dalam dilihat pada dibawah ini.
MEC (minimum effectiv e concentration) dan MTC
(minimum tox ic concentration) masing-masing menyatakan
konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi toksik minimum suatu
obat. Untuk beberapa obat, seperti yang bekerja pada sistem saraf
otonom (ANS= autonomic nervous system), adalah penting untuk
mengetahui konsentrasi obat y ang akan mulai menghasilkan suatu
efek farmakologik y ang nyata (y akni MEC). Dengan menganggap
konsentrasi obat dalam plasma dalam kesetimbangan dengan obatobat dalam jaringan, maka MEC mencerminkan konsentrasi obat
y ang diperlukan oleh reseptor untuk menghasilkan efek farmakologik
y ang diinginkan. Demikian pula, MTC menyatakan konsetrasi obat
y ang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek toksik. Waktu
mulai kerja sama dengan waktu y ang diperlukan obat untuk
mencapai MEC. Intensitas efek farmakologik adalah sebanding
dengan jumlah reseptor obat y ang ditempati, y ang dicerminkan
dalam pengamatan, di mana konsentrasi obat dalam plasma lebih
tinggi menghasilkan respons farmakologik y ang lebih besar, sampai
maksimum. Lama kerja obat adalah selisih waktu antara waktu mula
kerja obat dan waktu yang diperlukan obat turun kembali ke MEC.

Kurv a kadar dalam plasma-waktu secara umum setelah

pemberian obat oral. MEC = konsentrasi efektif minimum; MTC =
konsentrasi toksik minimum
Profil farmakokinetika y ang paling sederhana dapat
diperoleh pada pemberian obat dengan dosis tunggal (satu kali
pemberian).
Secara ringkas, suatu obat diberikan dengan dosis
tertentu, kemudian dilakukan pengambilan sampel-sampel darah/
serum/ plasma untuk diukur kadar obatny a pada waktu-waktu
tertentu. Kadar obat dan waktu kemudian diplot dalam suatu kurva
semilogaritmik. Sehingga didapatkan profil farmakokinetik.
Parameter-parameter farmakokinetik kemudian dihitung
secara matematis, meliputi tetapan kecepatan absopsi (ka), kadar
puncak obat dalam darah/ serum/ plasma (Cmax ), waktu untuk
mencapai kadar puncak (Tmax ), tetapan kecepatan eliminasi (ke),

waktu paro eliminasi (T ) dan luas daerah di bawah kurv a kadar

obat vs waktu (AUC).
Secara praktis, makna klinik dari parameter-parameter
tersebut adalah sebagai berikut:
Tetapan kecepatan absorpsi (ka): tetapan kecepatan
absopsi menggambarkan kecepatan absopsi, y akni masukny a obat
ke dalam sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya (saluran cerna
pada pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskuler,
dan sebagainy a). Nilai ini merupakan resultante dari kecapatan
disolusi obat dari bentuk sediaanny a dan pelarutanny a dalam
lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri, dan proses
lebih jauh y ang mungkin telah berlangsung, y akni distribusi dan
eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi, akan
didapatkan nilai ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini adalah
fraksi per satuan waktu ( jam -1 atau menit -1). Selain ka, gambaran
kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai T lag (lag-time),
y akni tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan
munculny a kadar obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma).
Satuan untuk T lag adalah jam atau menit.
Waktu mencapai kadar puncak (Tmax ): Nilai ini
menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Di samping ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter
untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih
mudah diamati/ dikalkulasi daripada ka. Hambatan pada proses
absorpsi
obat
dapat
dengan mudah
dilihat
dari
mundurny a/memanjangnya Tmax. Satuan: jam atau menit.
Kadar puncak (Cmax ): Kadar puncak adalah kadar
tertinggi y ang terukur dalam darah/ serum/ plasma. Nilai ini
merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi,
dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak,
proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam
keadaan seimbang. Sealin menggambarkan derajat absorpsi, nilai
Cmax ini umumny a juga digunakan sebagai tulak ukur, apakah dosis
6

y ang diberikan cenderung memberikan efek toksis atau tidak. Dosis

dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihikadar
toksis minimal (KTM). Satuan parameter ini adalah bera t/v olume
(ug/ml atau mg/ml) dalam darah/serum/plasma.
Tetapan kecepatan eliminasi (ke): tetapan kecepatan
eliminasi (ke) menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah obat
mencapai kadar maksimum dalam daraha. Satuanny a adalah fraksi
per waktu (jam-1 atau menit-1). Nilai ini menggambarkan proses
eliminasi, walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu mungkin
proses absorpsi dan distibusi masih berlangsung.
Secara praktis, nilai ini kemudian diterjemahkan ke dalam
parameter lain, yakni t .
Waktu paro eliminiasi (t ): Secara definitif, waktu paro
eliminasi adalah waktu y ang diperlukan agar kadar obat dalam
sirkulasi sistemik berkurang menjadi separuhny a. Nilai parameter ini
merupakan terjamahan praktis dari nilai kel, dan dihitung dengan
rumus 0,693/ kel. Nilai t ini bany ak digunakan untuk
memperkirakan berbagai kondisi kinetik, misalny a kapan obat akan
habis dari dalam tubuh, kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang
(interv al pemberian), kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik
mencapai keadaan tunak (steady state) pada pemberian berulang,
dan sebagainy a.
Luas daerah di bawah kurv a kadar obat dalam sirkulasi
sistemik (darah/serum/plasma? Vs waktu (AUC): nilai AUC dapat
dihitung pada berbagai periode pengamatan, sesuai kebutuhan,
misalny a AUCo-12, AUC-24 atau AUC-. Nilai ini menggambarkan
derajat absorpsi, y akni seberapa banyak obat dapat diabsorpsi dari
sejumlah dosis yang diberikan. Dengan membandingkan nilai AUC
pemberian ekstrav askuler terhadap AUC intrav ena suatu obat
dengan dosis y ang sama, akan didapatkan nilai ketersediaan hay ati
absolut (=F ), y akni obat y ang dapat diabsorpsi dari pemberian
ekstrav askuler. Parameter ini juga menunjukkan lama dan intensitas
keberadaan obat dalam tubuh.
7

Bila intensitas efek obat sangat erat kaitanny a dengan

kadar (misalny a untuk obat-obat teofilin, tolbutamid, digoksi,
antibiotika), secara tidak langsung nilai ini juga akan
menggambarkan durasi dan intensitas efek obat. Gambaran durasi
didapatkan dari lamany a kadar obat berada di atas kadar efektif
minimal (KEM), dan intensitas efek dapat digambarkan dengan
tingginy a kadar obat terhadap KEM.
III. APLIKASI PRINSIP FARMAKOKINETIK
Aplikasi prinsip farmakokinetik klinik untuk indiv idualisasi
dan optimasi regimen dosis (aturan pakai) merupakan proses yang
rasional. Masalah-masalah yang dihadapi dalam terapi seperti,
mengapa pasien tidak mengadakan respons terhadap regimen obat
rata-rata populasi, berapa regimen dosis untuk pasien y ang lanjut
usia y ang disertai dengan kelainan ginjal, dahulu dijawab dengan
trial and error. Dengan pengetahuan y ang cukup tentang
farmakokinetik dapat diadakan pendekatan y ang lebih rasional.
Dengan adany a kemajuan dalam analisa kimia, telah dikembangkan
metode y ang sensitif dan spesifik untuk menentukan konsentrasi
obat dan metabolikny a dalam cairan biologik. Perubahan konsentrasi
sebagai fungsi waktu setelah pemberian obat dan menggunakan
formulasi matematik dapat diramalkan profil konsentrasi vs waktu
selama pemberian obat ganda maupun obat tunggal, juga telah
diketahui bahwa intensitas efek farmakologi dari kebany akan obat
berkaitan dengan konsentrasi obat atau metabolit di plasma.
Rentang konsentrasi plasma terpetik lazim obat-obat ini dapat
ditentukan dan ini dapat dipakai sebagai target terapi tengah untuk
regimen dosis secara indiv idu.
IV. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROFIL KONSENTRASI
PLASMA VS WAKTU
Bany ak sifat-sifat genetik dan faktor-faktor lingkungan
tersuk diet dan penggunaan oba t-obat lain secara bersamaan,
8

v ariabel patofisiologis seperti usia, jenis kelamin dan kehamilan

dapat mempengaruhi disposisi obat, sehingga merubah hubungan
antara dosis dan fosil konsentrasi obat v s waktu dalam plasma
dalam jaringan.
Hubungan dosis konsentrasi juga dipengaruhi oleh tidak
sempurnany a absorpsi obat karena bioav ailabilitas yang rendah,
biotrasformasi presistemik beberapa obat dengan rute selain i.v. dan
mungkin adanya malabsorpsi karena keadaan patologis yang
mempengaruhi saluran cerna. Masalah penting lainny a ialah
kepatuhan pasien atau petugas rumah sakit y ang bertanggung
jawab.
Karena otu biasany a hubungan antara konsentrasi obat dalam
plasma dan intensitas efek farmakologik lebih baik daripada antara
dosis dan efek ini. Peny esuaian dosis secara individual berdasarkan
konsentrasi obat target dalam plasma dapat mencegah atau
mempengaruhi efek buruk y ang disebabkan oleh adany a ov er dosis
dan memberi efek terapi, terutama pada kasus obat-obat y ang
digunakan untuk mencegah episode patologis seperti serangan
epilepsi.
Respon terapetik sering sulit diapai oleh pasien secara individu
terutama apabila kondisi pasien tidak stabil atau pasien menerima
beberapa macam obat untuk indikasi y ang sama. Proses rasional
biasany a memerlukan penjajakan kembali kartu pasien (untuk
mengetahui sejarah dan informasi patofisiologik), apa y ang dokter
ingin kerjakan dan pengetahuan y ang cukup tentang sifat
farmakokinetik klinik obat.

V.

DAFTAR PUSTAKA
1. Rosenbaum, S., 2011, Basic pharmacokinetics and
Pharmacodynamics An Integrated Textbook and
Computer Simulation, John Wiley & Sons, Inc., New
Jersey, available as PDF file ebook
2. Shargel, L., Susanna, W.P., and Yu, A.B.C., 2004, Applied
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th. Ed.,
Appleton Century Croft Publ, New York,available as PDF
file ebook
3. Rescigno, A., 2004, F oundations of Pharmacokinetics,
Kluwer Academic Publishers, New York, available as PDF
file ebook

10

PARAMETER FARMAKOKINETIKA
PENDAHULUAN
F armakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika
absorpsi obat, distribusi dan eliminasi (ekskresi dan metabolisme)
obat. Setelah obat mengalami pelelpasan dan pelarutan dari
sediaanny a, obat akan mengalami absorbsi masuk ke dalam
sirkulasi darah sistemik, yang kemudian terdistribusi ke dalam
jaringan target/jaringan lain, memberi efek farmakologik, disamping
itu pula mengalami eliminasi (diekskresi melalui ginjal atau
dimetabolisme di hati). Obat berada dalam keadaan dinamik dalam
tubuh, proses distribusi dan eliminasi terjadi ssecara serentak. Untuk
meny ederhanakan sistem biologik yang kompleks ini dibuat model
y ang disusun dengan menggunakan istilah matematik yang dapat
memberi arti singkat hubungan kuantitatifny a. Misalnya obat yang
diberikan secara injeksi i.v. y ang cepat melarut dalam cairan tubuh,
model farmakokinetikny a yang dapat menggambarkan keadaan ini
adalah berupa bak y ang berisi sejumlah v olume cairan y ang secara
cepat berada dalam kesetimbangan dengan obat. Dalam tubuh obat
akan dieliminasi sebagai fungsi waktu. Konsentrasi obat dalam bak
(kompartemen) setelah diberikan sejumlah dosis ditentukan oleh dua
parameter y aitu
(1) Volume cairan bak
(2) Eliminasi obat per satuan waktu
Dalam farmakokinetik parameter-parameter ini dianggap tetap.
Tubuh terdiri dari bak-bak (kompartemen-kompartemen) y ang
berhubungan satu dengan y ang lain secara timbal balik. Suatu
kompartemen dianggap terdiri dari jaringan atau kumpulan jaringan
y ang mempuny ai aliran darah dan afinitas obat y ang sama dan
dalam masing-masing kompartemen obat dianggapa terdistribusi
rata, pencampurannya terjadi cepat dan homogen. Suatu
kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik y ang
ny ata.
11