Obat Antivirus untuk HBV dan HCV Interferon (IFN) Merupakan protein, berperan sebagai sitokin yang memiliki

efek antivirus, imunomodulator dan antiproliferatif, yang diproduksi oleh tubuh dari berbagai stimulus. Macam: alfa, beta, gamma. Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis adalah IFN-. IFN- dan IFN-, merupakan family IFN tipe I, yang bersifat tahan asam dan bekerja pada reseptor yang sama. IFN biasanya diinduksi oleh infeksi virus. IFN- merupakan IFN tipe II yang tidak tahan asam dan bekerja pada reseptor yang berbeda. IFN- biasanya dihasilkan oleh limfosit T. Mekanisme Kerja Setelah berikatan dengan reseptor selular spesifik, IFN mengaktivasi jalur transduksi sinyal JAK-STAT, menyebabkan translokasi inti kompleks protein seluler yang berikatan dengan interferon-specific response element. Ekspresi aktivasi transduksi sinyal ini adalah sintesis lebih dari dua lusin protein yang berefek antivirus. Efek antivirus melalui hambatan penetrasi virus, sintesis mRNA virus, translasi protein virus dan/atau assembly dan pelepasan virus. Virus dapat dihambat oleh IFN pada beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda pada tiap virus. Namun beberapa virus juga dapat melawan efek IFN dengan cara menghambat kerja protein tertentu yang diinduksi oleh IFN. Salah satunya adalah resistensi HCV terhadap IFN yang disebabkan oleh hambatan aktivitas protein kinase oleh HCV. Farmakokinetik Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, absorbsi IFN mencapai 80%. Kadar plasma bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-8 jam dan kembali ke awal setelah 18-36 jam. Karena IFN menginduksi efek biologis yang cukup panjang dari durasinya, aktivitas IFN tidak selalu dapat diperkirakan dari sifat farmakokinetiknya. Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30 menit. Setelah 4-8 jam setelah infus, IFN tidak lagi terdeteksi dalam plasma karena mengalami klirens renal yang cepat. Setelah terapi IFN dihentikan, IFN akan dieliminasi dari tubuh dalam waktu 18-36 jam. Saat ini, efikasi IFN telah diperbaiki dengan mengganti IFN standar dengan IFN terkonjugasi polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-Interferon) yang lebih lambat eliminasi IFN lewat ginjal sehingga meningkatkan waktu paruh, menyebabkan konsentrasi plasma IFN lebih stabil, dan penurunan frekuensi injeksi dari 3 x menjadi 1 x seminggu. Saat ini terdapat 2 macam PEG-IFN yang berbeda kualitas dan kuantitas IFN terkonjugasi: 12 kDa PEG linear untuk IFN 2b dan 40 kDa rantai cabang PEG untuk IFN 2a. PEG-IFN dua kali lebih baik dari pada non-PEG-IFN pada terapi HCV kronik. Saat ini efikasi PEG-IFN sedang dievaluasi untuk terapi HBV kronik. Dalam klinik. IFN digunakan pada berbagai kanker (melanoma, karsinoma sel ginjal, leukemia mielositik kronik, hairy cell leukemia, dan kaposis sarcoma. IFN- dalam kombinasi dengan ribavirin digunakan pada HCV. Indikasi Dosis. Infeksi HBV. Dewasa: 5 MU/hari atau 10 MU/hari; anak 6 MU/m 3 x/minggu selama 4-6 bulan. Infeksi HCV. IFN- 2b monoterapi (3 MU subkutan 3 x/minggu). Umumnya terapi berlangsung 6 bulan, bahkan sampai 8-12 minggu untuk respon yang menetap. PEG-

IFN 2a (180 g selama 48 minggu) yang memberikan respon lebih baik dari nonPEG-IFN. Efikasi PEG-IFN lebih baik jika ditambah ribavirin pada regimen terapinya. IFN juga menunjukkan efek anti-retrovirus. IFN- (3 MU 3 x/minggu) efektif untuk terapi trombositopenia oleh HIV yang disebabkan resistensi terhadap terapi zidovudin.

Efek Samping Pada IFN- , flu-like symptoms, fatigue, leucopenia, dan depresi, anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas. Pasien dengan IFN- harus dimonitor dan dievaluasi tiap bulan. Kira-kira 30% pasien dengan IFN- membutuhkan penurunan dosis dan 5% menghentikan obat premature karena efek samping. IFN juga dapat memperburuk pengobatan penyakit autoimun (tiroiditis) Lamivudin Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin dimetabolisme di hepatosit menjadi bentuk trifosfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif menghambat polymerase virus (reverse transcriptase, RT). Lamivudin tidak hanya aktif terhadap HBV wikdtype saja, namun juga terhadap varian precore/core promoter. Selain itu, terbukti lamivudin dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T sitotoksik pada pasien yang terinfeksi kronik. Resistensi. Disebabkan adanya mutasi pada DNA polymerase virus. Farmakokinetik. Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80%. C-max tercapai dalam 0.5-1.5 jam setelah pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh. Waktu paruh plasma 9 jam dan 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urin. sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif. Pada insufisiensi ginjal sedang, dosis perlu diturunkan. Trimetoprim menurunkan klirens renal lamivudin Indikasi. Infeksi HBV Dosis. Dewasa: Peroral 100 mg/hari Anak: 1 mg/kg, bila perlu ditingkatkan hingga 100 mg/hari Lama terapi yang dianjurkan adalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan >1 tahun pada pasien HBe (+) Efek Samping. Umumnya ditoleransi baik. Efek samping seperti fatigue, sakit kepala dan mual. Pada dosis yang lebih besar (300 mg, untuk HIV) kecuali terapi HBV, timbul asidosis laktat dan hepatomegali Peningkatan ALT dan AST dapat terjadi pada 30-40% pasien. Biasanya peningkatan ALT dan AST berhubungan dengan munculnya mutan HBV yang resisten terhadap lamivudin.