Immunopharmacology

Akhmad Edy Purwoko

Editor : Rosita
Bismillahirrohmaannirrohim ^_^
FARMAKOLOGI OBAT PENYAKIT IMUN

adalah

suatu

Immunofarmakologi
bidang biologi yang
terdapat overlap
atau

tumpang tindih antara

immunologi, patologi dan
farmakologi .
Di
immunofarmokologi
istilah-istilah terminologi
dipakai
atau
erat
ada
Imunomodulator,
Imunosupressan.

yang
sangat
hubungannya
Immunostimulator,

ini ada
sering
yaitu
dan

Konsep dan definisinya adalah:

Imunomodulator adalah Biological Response Modifiers (BRM) digunakan untuk
mengobati kanker, anti-tumor mengerahkan pengaruhnya dengan meningkatkan
mekanisme pertahanan tuan rumah melawan tumor (Encyclopedia Britannica).
Imunostimulator dalam obat-induced imunosupresi dan imunosupresi dalam
model hiperreaktivitas eksperimental dengan persiapan yang sama dapat
dikatakan immunomodulation benar.
Untuk lebih singkatnya:
Imunomodulator
obat-obatan yang dapat mengembalikan kesetidakseimbangan sistem
imun.
Imunostimulator
obat untuk memperbaiki fungsi sistem imun.
Imunosupresan
obat yang menekan fungsi komponen yang lain.
Mengapa dan bagaimana respon imun?
Sistem imun bekerja melalui:
Diskriminasi: adanya benda milik tubuh kita (self)/ benda asing (non self)
Destroy (menghancurkan):
- Infectious invaders (infeksi asing)
- Dysregulated self (kanker/ disregulasi diri)
Imunitas

- Ada innate, dari bawaan yang bersifat alamiah. Seperti yang kita tahu imunitas
ini merupakan mekanisme pertahanan terdepan yang meliputi komponen fisik
meliputi keutuhan kulit dan mukosa; komponen biokimia; dan komponen seluler
non spesifik seperti netrofil.
- Ada adaptif, yang didapatkan dari mempelajari atau memori. Imunitas ini
memiliki karakteristik khusus, antara lain kemampuannya untuk bereaksi secara
spesifik dengan antigen tertentu; memiliki kemampuan membedakan antigen
asing dengan antigen sendiri; bereaksi lebih cepat dan lebih efisien terhadap
antigen ayang sudah dikenal sebelumnya. Meliputi sistem utama berupa humoral
dan seluler. Imunitas seluler meliputi sel limfosit T dan sistem humoral berupa
sel limfosit B dan sel plasma yang memproduksi antibodi.
Siapa yang terlibat?
Innate komplemen, Granulosit, Monosit/makrofag, sel NK, Sel Mast,
Basophils.
Adaptive B and T lymphocytes, B membentuk antibodies, T membentuk
helper, cytolytic,suppressor.
Secara garis besar tahapan utama respon imun adalah:
1. Pengenalan antigen.
2. Produksi IL-1.
3. Ekspresi IL-2 dan cytokine lain.
4. Proliferasi dan diferensiasi lymphocyte.

Induksi imunitas adatif spesifik memerlukan peran serta APC profesional yang
meliputi sel dendritik, makrofag dan limfosit B; karena kemampuannya untuk
memfagositosit, mengendositosis antigen menghasilkan peptida, yang
menempel pada MHC kemudian di paparkan ke reseptor permukaan sel T. APC
juga dapat mensekresikan cytokin berupa IL-1 mengaktivasi sel limfosit T
terutama CD4 helper cell . Sel Th yang teraktivasi menyekresi
IL-2
menyebabkan terjadi poliferasi dan aktivasi limfosit cytotoxic serta subset Th 1
dan Th2. Sel Th 1 menghasilkan IFN gama dan TNF beta yang secara langsung
mengaktifkan makrofag dan NK sel. Reapon humoral aktif jika limfosit B
mengikat antigen melalui imunoglobulin pada permukaannya; limfosit B diinduksi
oleh IL-4 dan IL-5 yang disekresi oleh Th2 sehingga berpoliferasi
serta
berdiferensi menjadi sel memori dan sel plasma yang menghasilkan antibodi.
Gangguan Imunitas & Intervensi
Kondisi terjadinya gangguan imun adalah pada:
Respon atau status imun rendah atau kurang.
Respon imun berlebihan atau hiperaktif.
Intervensi nya adalah dengan:
Respon imun kurang maka meningkatkan respon atau status imun.
Respon imun berlebihan maka menekan respon imun.

Imune tolerance masih dalam tahap penelitian, aplikasinya belum

banyak.
Kepentingan Intervensi
Memperkuat status imun: aktif dg vaksin; pasif pada keadaan imuno
defisiensi (Sera,mAb).
Membatasi aktivitas sistem imun normal yang tidak diinginkan
(Transplantation reject).
Mengurangi inflamasi umum (mencegah peradangan, udem dg sumber
tidak spesifik).
Menekan respon imun spesifik (terapi penyakit autoimmun).
Cara Meningkatkan respon atau status imun dengan:
Imunoterapi aktif:
Terapi vaksin (BCG, DPT, Polio,Campak, Hepatitis, dll)
Administrasi antigen secara keseluruhan, membunuh organisme, atau
protein spesifik atau peptida konstituen dari organisme.
Dosis Booster (pemberiannya tidak hanya sekali, tapi berkali-kali).

vaksin antikanker imunisasi pasien dengan APC yang sudah

mengekspresikan antigen tumor.
Agen Sintetik
Levamizole Merupakan antiparasit.
Aksi utama: meningkatkan jumlah dan aktivitas sel T.
Penggunaan utama: kanker kolorektal.
Efek Samping: agranulositosis.
Thymic Hormones (Meningkatkan defisiensi imun primer pada anakanak).
Imunisasi adoptif
o Infus: limfosit donor, limfosit T cytotoxic (Pembangkitan ex vivo),
limfosit terinfiltrasi tumor.
Imunisasi Toleransi perifer buatan (Desensitisasi)
o Imunoterapi pada gangguan Autoimmun autoantigen.
o Imunoterapi pada hipersensitifits / penolakan cangkok organ.
NB: Imunoterapi aktif telah digunakan dalam usaha mencegah anergi sel
T. anergi terjadi bila antigen tumor dipresentasikan ke sel T tanpa
bantuan molekul konstimulator. Jalan mudah untuk melakukan hal itu
ialah dengan menginfuskan sitokin. IL-2 akan mengaktifasi sel T dan sel
NK secara langsung. Namun IL-2 dapat menimbulkan efek samping berat
yaitu kebocoran kapiler, edem dan hipotensi. Pemberian IFN sistemik,
baik IFN-dan IFN- meningkatkan ekspresi MHC-I. IFN juga menunjukkan
efek antiproliferasi terhadap sel tumor, meskipun pemberian sistemik
memberikan efek samping.

Immunostimulatory Cytokines
Interleukins
o IL-2 (meningkatkan tindakan antitumor dari sel T sitotoksik dan sel
NK)
Colony Stimulating Factors
G-CSF (neutropenia) and GM-CSF (dengan transplantasi sumsum tulang)
Interferons (uses)
o alpha (anticancer uses).
o beta (relapsing type multiple sclerosis).
o gamma (chronic granulomatous disease).
Interferon Uses
Interferon Alpha (diproduksi oleh leukosit) digunakan untuk:
(antiviral, antiproliferative)

malignant melanoma, renal cell carcinoma, hairy cell leukemia,

Kaposis sarcoma
Interferon Beta (diproduksi oleh fibroblas) digunakan untuk:
(antiviral, antiproliferative)
relapsing type MS
Interferon Gamma (diproduksi oleh limfosit) digunakan untuk:
(menstimulasis sel NK dan makrofag)
chronic granulomatous disease

Interleukin diproduksi limfosit yang diaktifkan dan memiliki peran penting dalam
respon imun
selular. Jenis limfokin seperti IL-2 diproduksi oleh makrofag telah dapat disintesis
dengan

rekayasa genetika. Gangguan sintesis IL-2 ditemukan pada kanker, penderita

AIDS, usia lanjut, dan autoimunitas.
o Interferon memiliki 3 jenis yaitu alfa, beta dan gamma. INF- diproduksi
oleh leukosit, IFN oleh sel fibroblast yang bukan limfosit dan IFNdiproduksi oleh sel T yang diaktifkan.
o Interferon dalam dosis tinggi dapat menghambat proliferasi sel B dan sel
T sehingga
menurunkan respon imun selular dan humoral. Pada dosis rendah, interferon
merangsang sistem imun dengan meningkatkan aktivitas membunuh sel NK,
makrofag, sel T dan mengatur produksi antibody. Efek samping pemberian
interferon adalah sindrom flu, emesis, diare, leukopeni, trombisitopeni dan
aritmia.
Imunoterapi pasif
Seroterapi / serum terapi
Serum heterolog hiperimun
o serum imunosupresif
o serum agen antiinfeksi
o serum antibisa
Serum homolog
o serum homolog imun
o serum homolog hiperimun
Antibodi monoklonal (mAbs) antibodi tertentu untuk tahan terhadap
sesuatu.
mAbs antiinfeksi organisme
mAbs antitoksik
mAbs antiplatelet
mAbs antikanker (keganasan hematologik, tumor solid)
mAbs antihipersensitifitas tipe I
mAbs imunosupresif
mAbs imunostimulan
Ligan imunosit
Ligan imunosupresif
Ligan imunostimulan
Sistem haptofor-toksofor
Radioimmunotherapy (RIT)
Imunotoksin
Imunoterapi dengan mAb terhadap TAA (Tumor Associated Antigen)
telah dicoba bersama toksin yang dapat mencegah proses selular
atau bersama radioisotope yang membantu membunuh DNA dan
melepas partikel dengan energy tinggi.

TAP (Tumor Activated Prodrug)

ADEP (Antibody-directed enzyme prodrug)
Delivery of scMHC class peptide complexes

Echinacea

Phylantus niruri immunostimulator fitofarmaka - Indonesia

Obat Penekan Respon Imun

Obat-obat imunosupresif menghambat fungsi dan / atau aktivasi limfosit

terutama dengan menghambat sintesis DNA (antiproliferatif) atau produk
gen spesifik (melalui interfensi dalam signaling).

Yang tanda X itu tempat terjadi imunosuppressan obat

Inhibitor respon imun (tempat bereaksi):
A- Imun Globulin (pengenalan antigen).
B-Kortikosteroid (1 IL-produksi, proliferasi sel).
C-OKT3 (CD3 reseptor pada sel T), ALG.
D-Siklosporin, Tacrolimus, (ekspresi 1L-2 gen dan produksi), Sirolimus (IL-2 sinyal
transduksi dalam sel T).
E-Metotreksat, Siklofosfamid, rapamycin, mycophenolate.
Imunoglobulin dibentuk sel plasma yang berasal dari proliferasi sel B yang
terjadi setelah kontak dengan antigen Takrolimus mencegah sinyal jalur
transduksi dengan meningkatkan kadar Ca++ bebas intraselular. Takrolimus
akan menunjukkan efeknya setelah diikat oleh reseptor dalam sel yang disebut
imunofilin. Efek sampingnya
berupa toksisitas terhadap ginjal dan SSP.

l
a
r
u
at
N
e,
t
a
n
n
I

e
v
i
t
ap
d
A

Obat-obat Imunosupressan

Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Mycophenolate
Prednisone, Methylprednisolone

a. Cyclosporine
Strukture:
o lipophilic cyclic peptide
Mekanisme:
o Menghambat trasnkripsi gen IL-2 dan ekspresi cytokine lain (IL-3,
gamma interferon)
Tempat aksi: Ikatan protein
yang menghambat calcineurin (suatu
phosphatase) yang melibatkan signal transduction pada stimulasi antigen
terhadap reseptor sel T yang sedang berlangsung.
Cyclosporine (Sandimmune)
Pharmacokinetics
Absorpsi peroral tidak lengkap
Metabolisme di hati, diekskresi dalam empedu
Pengunaan single / kombinasi dg prednisone dan azathioprine (atau
obat anti kanker lain)
Efek samping
nephrotoxicity, hepatotoxicity, hirsutism, neurotoxicity
Interaksi obat: induksi dan inhibisi enzim cytochrome P450
Cyclosporine (Neoral)
Pharmacokinetics
microemulsion of cyclosporine
(capsules and oral solution)
Meningkat pada oral absorbsi
60% oral availability vs 30% for Sandimmune
terminal half-life approx. 8.4 hours vs 19 hours for Sandimmune
Siklosporin merupakan metabolit jamur yang diisolasi dari jamur
Tolypocladium inflantum Gams dapat mencegah imunitas humoral dan

selular. Siklosporin hanya menjadi aktif bila diikat dengan reseptornya

intraselular (siklofilin) dan mencegah (terutama) aktivasi beberapa
sitoksi.
b. Tacrolimus
Strukture:
o macrolide (strukturnya seperti erythromycin)
Mekanisme:
o Sama dengan cyclosporine kecuali ikatan pada protein yang berbeda
dalam menghambat calcineurin (suatu enzim phosphatase dalam
transkripsi gen IL-2, gamma interferon dan cytokines lain)
Bioavailability:
o Pemberian infus IV atau peroral
o Digunakan bersamaan dg kortikosteroids
Efek samping:
o nephrotoxicity, meningkatkan resiko lymphoma, hypersensitivity,
hyperglycemia, tremor,headache.
Takrolimus adalah suatu makrolida yang diproduksi S. tsukubaensis.
Efeknya mencegah transkripsi gen sitokin IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF,
IFN- dan TNF- baik dari sel mononuclear atau sel mast. Karenanya
mencegah penglepasan histamine yang IgE dependen dari sel mast
sehingga mempunyai peran dalam pengobatan asma. Takrolimus diisolasi
dari mikroorganisme asal tanah dan mencegah aktivasi sel aloreaktif.
c. Sirolimus
Struktur :
macrolide similiar to tacrolimus
Mekanisme:
o Berikatan dg protein imunofilin yg berikatan pada kunci pengaturan
kinase dan diperlukan pada aktivasi sel T (new unique mechanism
to inhibit T lymphocyte activation by IL-2).
o Tempat aksi yang berbeda dengan cyclosporine dan tacrolimus
Sirolimus yang diisolasi dari Streptomyces hygroscopicus dapat mencegah
proliferasi sel T. Seperti takrolimus, sirolimus mengikat reseptor
intraselular yang sama. Sirolimus mencegah jalur sinyal proliferasi selular
yang tidak tergantung dari kadar Ca. sirolimus mencegah proliferasi sel T
yang IL-2 dependen tanpa mencegah transkripsi gen.
Target of rapamycin (TOR) berperan penting pada jalur pengenalan
antigen untukmemperkuat respon immune mengikuti (urutan) pengenalan
anitgen, aktivasi T cells synthesize dan pelepasan IL-2 serta
proinflammatory cytokines IL-2 lain yang berikatan pada sel T dan
menunjuk aktivasi TOR yang mengawali kejadian cascade.
Konsekuensi aksi TOR

Proliferasi dan diferensiasi

Sel T
Sel B
Produksi Antibodi
Proliferasi sel mesenkimal
Sel otot polos pembuluh darah

 Sel Endothelial
Fibroblasts
Sifat Inhibitor TOR seperti Sirolimus

Selective menghambat transduksi signal cytokine.

blokade sintesis imunoglobulin sel B

Menghambat proliferasi dan pembagian sel.

Imunosupresi potensial dan efektif
Mempunyai sinergi yang kuat dengan immunosuppressants lain
Tindakan teoritis lainnya termasuk
penghambatan toksisitas selular antibody
penghambatan lymphocyte activated killer cells
penghambatan natural killer cells
penghambatan proliferasi sel kekebalan dan nonimmune (melalui
penghambatan sinyal faktor pertumbuhan)
d. Mycophenolate Mofetil

Efek samping:
diarrhea, leukopenia dan CMV infections meningkatkan
terjadinya lymphoma dan penyakit ganas lainnya.
New Immunosuppressants
Mizoribine (investigational) penghambat sintesis purin
nucleotide.
Brequinar (investigational) penghambat sintesis de novo
pyrimidin.
15-Deoxyspergualin (investigational) merupakan
antimonocytic yang dapat mengurangi ekspresi antigen oleh
MHC.
Pimecrolimus (Elidel) penghambat calcineurin mirip
cylosporin dan dapat digunakan untuk treatment secara topical
pada eczema.
Antibodi-antibodi yang digunakan untuk penolakan akut
pada transplantasi organ
OKT3 (Muromonab-CD3).
Merupakan antibody monoclonal CD3 pada sel T.
Menghambat fungsi sitolitik sel T sitotoksik.
Mengopsonisasi peredaran limfosit T dan mempertinggi
pemusnahan limfosit T
- Digunakan untuk mencegah penolakan okulasi atau cangkok akut.
Antilymphocyte Globulin merupakan antibodi monoclonal
yang mirip OKT3.
Antithymocyte Globulin-Rabbit digunakan untuk mengobati
penolakan transplantasi ginjal akut.

Antithymocyte Globulin-Rabbit (Thymoglobulin)

Rabbit gamma immune globulin menyiapkan antibodi dengan
berbagai macam T cell penanda
Mekanisme:
memindahkan sel T dari sirkulasi
memodulasi aktivitas sel T cell homing dan cytotoxicity
menurunkan reaksi induksi sitokin
Efek Samping Antibodi Preps
Reaksi hipersensitif meliputi kedinginan, febris,
thrombocytopenia, erythema, pruritis. Untuk membatasi efek
tersebut pemberian antibodi Anti-OKT3, hanya diberikan melalui
infus IV selama 7-14 hari.

Sediaan antibodi yang lain

Rh (D) Immune Globulin
Untuk ibu Rh (negatif) setelah melahirkan bayi Rh(positif).
Abciximab
Untuk reseptor permukaan pada aktivasi platelet untuk
mencegah restenosis setelah coronary angioplasty.
Rituximab
Untuk CD20 pada sel pre-B dan sel B mature pada terapi
non-hodgkins lymphoma.
Antibodi reseptor IL-2
Basiliximab (Simulect)
Antibody monoclonal chimeric murine melawan reseptor alfa
IL-2 dari aktifasi T menjadi memblok sel T.
Memblok aktivasi dan menghambat pengembangan ekspansi
klonal dari sel T.
Digunakan untuk induce imunosupresan dan
memperpanjang transplantasi organ dengan kombinasi
imunosupresan.
IL-2 adalah faktor pertumbuhan untuk sel T yang dirangsang
antigen dan berperan pada ekspansi klon sel T setelah antigen
dikenal. Ekspresi reseptor IL-2 ditingkatkan oleh rangsangan
antigen, oleh karena itu sel T yang mengenal antigen merupakan sel
utama yang berproliferasi pada respon imun spesifik. IL-2
meningkatkan kematian apoptosis sel T yang diaktifkan antigen
melalui Fas. Fas adalah golongan reseptor TNF yang diekspresikan
pada permukaan sel. IL-2 merangsang proliferasi dan diferensiasi sel
T, sel B, dan NK. IL-2 juga mencegah respon imun terhadap antigen
sendiri melalui peningkatan apoptosis sel T melalui Fas dan
merangsang aktivasi sel T regulatori.
Antibodi reseptor IL-2 lain
Daclizumab (Zenapax) immunoglobulin manusia mirip
dengan Basiliximab yang memblok reseptor IL-2, dibentuk oleh
bagian-bagian yang menyambung secara sempurna dari rantai
ringan dan berat yang regionya berubah-ubah dari antibody
murine menjadi kerangka human-derived Fab dan peleburan
Fab menjadi bagian-bagian Fc pada IgG manusia.
Corticosteroids
Prednisone paling sering digunakan secara oral
Methylprednisolone digunakan secara parenteral
Numerous available preparations

Aksi Corticosteroid
Menghambat sintesis dan ekspresi gen IL-1 dan TNF.
Menurunkan aktivasi limfosit T dengan mengurangi
pengeluaran IL-1
Mengurangi fungsi netrofil terutama kemotaksis.
Menurunkan produksi antibody (dosis tinggi.
Mengurangi pengeluaran kinin dan proinflammatory
eicosanoids (prostaglandin dan leukotrien)
Corticosteroid Immunosuppression
Mengurangi reaksi mediasi sel imun yang memediasi proses
penolakan pada transplantasi organ mekanisme melibatkan
penurunan aktifasi limfosit T karena terhambatnya sintesis IL-1 oleh
makrofag dan penurunan pergerakan limfosit keluar dari organ
limfoid.
Efek Samping Corticosteroid
Kebanyakan terjadi akibat penggunakan imunosoppressan dengan
dosis tinggi.
Supresi fungsi HPA
Hipertensi
Bertambah gemuk atau berat, hyperglycemia
Euphoric personality changes
Katarak
Antimetabolites
Immunosuppresan dengan menghambat proliferasi limfosit dan
menyebabkan supresi sumsum. contoh: Azathioprine,
Cyclophosphamide
Cytokine Inhibitors (penghambat-penghambat sitokin)
1. Penghambat TNF (disease modifiers to treat rheumatoid
arthritis)
Etanercept (Enbrel) versi rekombinan dari reseptor
TNF.
Infliximab (Remicade) Chimeric human/murine antiTNF monoclonal antibody.
TNF merupakan sitokin utama pada respon inflamasi akut
terhadap bakteri gram negative dan mikroba lainnya. Infeksi
yang berat dapat memicu produksi TNF dalam jumlah besar
yang menimbulkan reaksi sistemik. TNF disebut TNF- atas
dasar historis dan untuk membedakannya dari TNF- atau
limfotoksin. Sumber utama TNF adalah fagosit mononuclear dan
sel T yang diaktifkan antigen, sel NK dan sel mast. LPS
merupakan rangsangan poten terhadap makrofag untuk

menskresi TBF. IFN- gama yang diproduksi sel T dan sel NK juga
merangsang makrofag antara lai meningkatkan sintesis TNF.
2. Anakinra (Kineret)
Human IL-1 receptor antagonist.
Disease modifier agent for Rheumatoid arthritis.
Banyak sitokin dilepas oleh sistem imun nonspesifik seperti
interferon tipe I yang memiliki efek antivirus dan TNF-alfa dan IFNgama yang menunjukkan efek kuat terhadap sel dan organ lain.
Dan apabila aku sakit, Dialah Yang menyembuhkan aku, (QS. Syu'ara': 80).
Dari Usamat bin Syarik, seorang laki-laki dari kaumnya berkata,
datang seorang dusun kepada Rasulillah saw dan bertanya: ...,Ya
Rasulallah apakah kami mesti berobat? Nabi menjawab:
Berobatlah, sebab, Allah tidak menurunkan penyakit kecuali juga
menurunkan obatnya, diketahui oleh orang yang mengetahuinya
dan tidak diketahui oleh orang yang tidak mengetahuinya," (HR
Ahmad)
Alhamdulillahirrobilalamin ^_^