Anda di halaman 1dari 33

1

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang
Penyakit kulit cukup banyak diderita penduduk Negara tropis. Salah satunya
Indonesia akan tetapi angka kejadian yang tepat belum diketahui. Iklim yang panas dan
lembab mempermudah tempat penyakit jamur berkembang dengan baik (Utama, 2004).
Penyakit jamur kulit atau dermatomikosis adalah penyakit pada kulit, kuku, rambut, dan
mukosa yang disebabkan infeksi jamur (Mawarli, 2000). Jamur yang bisa menyebabkan
penyakit pada manusia adalah dermatofit (dermatophytae, bahasa yunani berarti
tumbuhan kulit) dan jamur serupa ragi candida alicans, yang menyebabkan terjadi infeksi
jamur superfisial pada kulit, rambut, kuku dan selaput lendir (Zakaria, 2005). Menurut
Soebono dalam Utama, 2004 Data epidemiologic menunjukkan bahwa penyakit kulit
karena jamur superficial (Dermatomikosis superfisialis) merupakan penyakit kulit banyak
dijumpai pada semua lapisan masyarakat, baik di pedesaan maupun perkotaan, tidak
hanya di Negara berkembang tetapi juga karena sering bersifat kronik dan kumat-
kumatan serta tidak sedikit yang resisten dengan obat anti jamur, maka penyakit ini dapat
menyebabkan gangguan kenyamanan dan menurunkan kualitas hidup bagi penderitannya.
Daerah pedalaman angka ini mungkin lebih meningkat dengan variasi penyakit yang
berbeda. Beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya dermatomikosis superfisialis
adalah iklim yang panas, higiene sebagian masyarakat yang masih kurang, adanya sumber
penularan disekitarnya, penggunaan obat-obat antibiotik, steroid dan sitostatika yang
meningkat.
Dari segi terapeutik, infeksi jamur pada manusia dapat dibedakan atas infeksi
sistemik, dermatofit dan mukokutan. Infeksi sistemik dapat dibagi atas: (1) infeksi dalam
(internal) seperti Aspergilosis, blastomikosis, koksidiodomikosis, kriptokokosis,
histoplasmosis, mukormikosis, parakoksidiodomikosis, dan kandidiasis, dan (2) infeksi
subkutan misalnya kromomikosis, misetoma dan sporotrikosis. Infeksi dermatofit
disebabkan oleh Trichophyton, Epidermophyton dan Microsporum, yang menyerang
kulit, rambut dan kuku. Infeksi mukokutan disebabkan oleh kandida, menyerang mukosa
dan daerah lipatan kulit yang lembab. Kandidiasis mukokutan dalam keadaan kronis
umumnya mengenai mukosa kulit dan kuku.
2


Dasar farmakologis dari pengobatan infeksi jamur belum sepenuhnya dimengerti.
Secara umum infeksi jamur dibedakan atas infeksi jamur sistemik dan infeksi jamur
topikal (dermatofit dan mukokutan). Dalam pengobatan beberapa anti jamur (midazol,
triazol, dan antibiotik polien) dapat digunakan untuk ke dua bentuk infeksi tersebut. Ada
infeksi jamur topikal yang yang dapat diobati secara sistemik ataupun topikal.








































3


BAB II
PEMBAHASAN

II.1 Definisi
Obat anti jamur merupakan obat yang digunakan untuk menghilangkan organisme
mikroskopis tanaman yang terdiri dari sel, seperti cendawan dan ragi, atau obat yang
digunakan untuk menghilangkan jamur.
2

II.2 Obat Anti Jamur Topikal
Obat anti jamur topikal digunakan untuk infeksi lokal pada kulit tubuh yang tidak
berambut (glabrous skin), namun kurang efektif untuk pengobatan infeksi pada kulit
kepala dan kuku, infeksi pada tubuh yang kronik dan luas, infeksi pada stratum korneum
yang tebal seperti telapak tangan dan kaki.
2
Efek samping yang ditimbulkan oleh obat anti jamur topikal lebih sedikit
dibandingkan obat anti jamur sistemik.
3
Jenis golongan obat anti jamur topikal yang sering digunakan yaitu:
a. Poliene : Nystatin
b. Azole Imidazol : Klotrimazol, Ekonazol, Mikonazol, Ketokonazol, Sulkonazol,
Oksikonazol, Terkonazol, Tiokonazol, Sertakonazol.
c. Alilamin/Benzilamin : Naftifin, Terbinafin, Butenafin.
d. Obat anti jamur topikal lain : Amorolfin, Siklopiroks, Haloprogin.
2,

A. GOLONGAN POLIENE
Mekanisme kerja golongan poliene yaitu berikatan dengan ergosterol secara
irreversibel. Ergosterol merupakan komponen yang sangat penting dari membran sel
jamur. Golongan poliene ini tidak efektif terhadap dermatofit dan penggunaanya secara
klinis juga terbatas yaitu untuk pengobatan infeksi yang disebabkan Candida albicans
dan Candida spesies yang lain.
2,9
1) Nystatin
Indikasi:
Berguna hanya untuk kandidiasis dan diberikan pada kulit, vagina dan oral.
Infeksi kuku dan lesi kulit hyperkeratinized atau berkulit tidak merespon. Nistatin
terutama digunakan untuk infeksi Candida albicans pada kulit, dan membran
mukosa termasuk candidiasis esophagus dan intestinal.
1
4


Nama & Struktur Kimia:
C47H75NO17
Sifat Fisikokimia :
Tiap mg nistatin mengandung tidak kurang dari 4400 unit aktivitas. Obat
inibersifat higroskopis, serbuk berwarna kuning hingga coklat bercahaya, dengan
bau seperti sereal, sangat sedikit larut dalam air (efektif dalam bentuk suspensi),
sedikit larut dalam alkohol, metanol, n-propil alkohol, dan n-butilalkohol; tidak larut
dalam kloroform, eter dan benzen.
2
Keterangan
Nistatin adalah antibiotik antifungi yang dihasilkan oleh Streptomyces noursei
pada tahun 1951 dan merupakan antibiotik grup poliene.
2
Golongan/Kelas Terapi:
Anti Infeksi
Nama Dagang:
Candistin, Enystin, Fungatin, Kandistatin, Mycostatin, Nymiko, dan Nistatin.
2
Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian:
Peroral, pada intestinal cadidiasis 500.000 unit setiap 6 jam, pada infeksi berat
diberikan dosis ganda; anak-anak 100.000 unit 4 kali sehari. Untuk pengobatan
kandidosis vaginalis diberikan 1 atau 2 vaginal suppositories (100.000 setiap unit)
yang diberikan selama kurang lebih 14 hari. Profilaksis,1.000.000 unit satu kali
sehari , neonatus 100.000 unit sekali sehari. Catatan: tidak diizinkan untuk
pengobatan candidiasis pada neonatus.
2
Farmakologi:
Absorbsi : topikal : tidak ada yang dapat menembus membran mukosa atau
masuk dalam kulit; oral : absorbsi jelek
Waktu untuk mencapai kadar puncak, serum: gejala infeksi candidiasis
berkurang dalam 24-72 jam
Ekskresi : Feses (dalam bentuk obat tidak berubah)
Stabilitas Penyimpanan:
Sediaan nistatin dapat menjadi rusak oleh panas, cahaya, kelembaban atau
udara. Nistatin suspensi oral dan tablet harus disimpan dalam wadah yang tertutup
rapat, tidak tembus cahaya. Serbuk nistatin harus disimpan dalam wadah tertutup
rapat, kedap cahaya dan disimpan pada suhu 2 - 8C.
5


Kontraindikasi:
Hipersensitivitas terhadap nistatin atau komponen lain dalam sediaan
Efek Samping:
Mual, muntah, diare pada dosis tinggi ; sensitisasi dan iritasi oral ; rash
(termasukurtikaria) dan jarang terjadi sindrom Stevens-Johnson.
Mekanisme Aksi
Berikatan dengan sterol pada sel membran jamur, perubahan permeabilitas
dinding sel diikuti dengan kebocoran isi sel.
2,9,10,11

B. GOLONGAN AZOL-IMIDAZOL
Golongan azol-imidazol ditemukan setelah tahun 1960, relatif berspektrum luas,
bersifat fungistatik dan bekerja dengan cara menghambat sintesis ergosterol jamur yang
mengakibatkan timbulnya defek pada membran sel jamur. Obat anti jamur golongan azol
seperti klotromazol, ketokonazol, ekonazol, oksikonazol, sulkonazol dan mikonazol,
mempunyai kemampuan mengganggu kerja enzim sitokrom P-450 lanosterol 14
demethylase yang berfungsi sebagai katalisator untuk mengubah lanosterol menjadi
ergosterol.
2
1) Klotrimazol
Farmakokinetika:
Penyerapan clotrimazole kurang dari 0,5% setelah aplikasi pada kulit utuh,
vagina 3% sampai 10%. Konsentrasi fungisida menetap dalam vagina selama 3 hari
setelah pemberian obat kepada pasien. Jumlah kecil diserap dan dimetabolisme di
hati dan diekskresikan dalam empedu. Pada orang dewasa, dosis oral 200 mg per
hari akan meningkatkan konsentrasi plasma 0,2 sampai 0,35 mg / ml, diikuti dengan
penurunan progresif.
Efek Samping:
Klotrimazole pada kulit dapat menyebabkan sensasi terbakar, eritema, edema,
bengkak, deskuamasi, pruritus, dan urtikaria. Untuk vagina, sekitar 1,6% dari pasien
mengeluhkan sensasi terbakar ringan dan kram perut bagian bawah (jarang),
peningkatan frekuensi kencing, atau ruam kulit. Pasangan seksual dapat mengalami
iritasi penis atau uretra.


6


Dosis
Klotrimazol tersedia sebagai krim 1%, lotion, dan larutan (Lotrimin,
MYCELEX,dll), 1% atau 2% krim vagina atau tablet vagina dari 100, 200 atau 500
mg (Gyne-Lotrimin, MYCELEX-G, lain) , dan 10 mg troches (MYCELEX, dll).
Pada kulit digunakan dua kali sehari. Untuk vagina satu 100 mg tablet sekali sehari
pada waktu tidur selama 7 hari, satu tablet 200 mg sehari selama 3 hari, satu 500 mg
tablet dimasukkan hanya sekali, atau 5g krim sekali sehari untuk 3 hari (2% krim)
atau 7 hari (1% krim). Untuk wanita hamil, satu tablet 200 mg dapat digunakan
sekali sehari selama 3 hari. Troches harus dibubarkan perlahan di mulut lima kali
sehari selama 14 hari.
2,1
Indikasi:
Infeksi dermatofit pada 60% sampai 100% dari kasus. Tingkat penyembuhan
dalam kandidiasis kulit adalah 80% sampai 100%. Dalam kandidiasis vulvovaginal,
angka kesembuhan biasanya di atas 80% ketika regimen digunakan selama 7 hari.
Regimen digunakan 3 hari dengan dosis 200 mg sekali sehari tampaknya sama
efektif, seperti halnya dosis tunggal pengobatan (500 mg). Angka kesembuhan
dengan troches oral untuk kandidiasis oral dan faring mungkin setinggi 100% pada
host imunokompeten.
2
Kontraindikasi:
Dapat merusak bahan lateks, sehingga tidak dianjurkan penggunaan kondom pada
saat menggunakan obat ini.
2
2) Ekonazol
Indikasi:
Infeksi kulit karena jamur, infeksi kuku, candidiasis oral, kutaneus dan genital.
Kontraindikasi:
Hipersensitivitas, porphyria, kehamilan.
Perhatian:
Jaukan dari cairan mukosa dan mata. Dapat merusak lateks pada alat kontrasepsi.
Dosis:
Dewasa: Infeksi Kulit topikal jamur (cream 1% / lotion / powd / soln) 3 kali / hari
selama 2-4 minggu.
Nail infeksi jamur: cream 1% / lotion sekali sehari w / occlusive dressing.
7


Kandidiasis vaginali : Tablet 150 mg / hari menjelang tidur selama 3 malam
berturut-turut. Krim 10%: Terapkan 5 g / hari pada malam hari selama 2 minggu.
2,1
Efek Samping:
Gatal, sensasi terbakar pada alat kelamin, eritema.
Mekanisme Kerja:
Ekonazol memodifikasi permeabilitas membran sel dinding jamur, dapat
mengganggu RNA dan sintesis protein, dan metabolisme lipid.
Absorbsi:
Tidak signifikan (topikal atau vagina).
2
3) Mikonazol
Kelas Terapi :
Antifungi
Sifat Fisiko Kimia :
Mikonazol serbuk putih atau hampir berwarna putih. Dapat menunjukkan
terjadinya polimorfisme. Titik leleh 78 hingga 88. Tidak larut dalam air, larut 1
bagian dalam 9,5 bagian dalam alkohol, larut 1 bagian dengan 2 bagian kloroform, 1
bagian dalam 15 eter, 1 bagian dalam 4 bagian isopropil alkohol, 1dalam 5.3 metil
alkohol dan 1 bagian dalam 9 bagian propilen glikol, mudah larut dalam aseton dan
dimetilformamid. Penyimpanan : pada temperatur 25 dan terlindung dari cahaya.
1
Indikasi:
Infeksi jamur pada saluran pencernaan dan mulut dermatophyta, candidiasis
kutan dan candidiasis vulvovaginal.
1
Farmakologi:
Absorpsi : sejumlah kecil mikonazol dapat terabsorbsi secara sistemik ketika obat
digunakan melalui vaginal. Ikatan dengan protein: 90%
Waktu paruh eliminasi: 24 jam
Waktu untuk mencapai kadar puncak dalam serum: 4 jam setelah pemberian dosis 1
g perhari.
Ekskresi:urin 10-20% dalam bentuk metabolit, dalam waktu 6 hari. sekitar 50%
dieksresi di feses dalam bentuk tak berubah.
1
Kontraindikasi:
Penderita gangguan hati. Penggunaan antikoagulan seperti warfarin. Pasien yang
hipersensitivitas terhadap obat atau salah satu kandungan dalam sediaan.
1
8


Efek Samping :
Pada penggunaan oral : mual, muntah, dan diare. Dapat terjadi reaksi alergi,
dan juga hepatitis. Pada penggunaan topikal : iritasi lokal dan reaksi sensitivitas.
Dosis Pemberian :
- Dewasa: Untuk pencegahan dan pengobatan Oral : 5-10 mL setelah makan 4
kali sehari ; tempatkan didekat luka pada mulut sebelum ditelan. Untuk
pengobatan kandidosis oral, diberikan oral gel 125 mg 4 kali sehari.
- Anak: Usia dibawah 2 tahun diberikan 2.5 mL 2 kali sehari ; 2-6 tahun 5 mL
2 hari sekali ;diatas 6 tahun 5 mL 4 kali sehari ; pengobatan dilanjutkan
selama 48 jam setelah luka sembuh.
- Untuk luka terlokalisasi : usapkan pada area yang terinfeksi dengan
menggunakan jari yang bersih 4 kali sehari selama 5-7 hari ; pengobatan
dilanjutkan hingga 48 jam setelah luka sembuh.
- Untuk pengobatan tineaversicolor, tinea pedis, tinea cruris atau tinea
corporis krim mikonazol dioleskan 1 kali sehari. Sementara untuk
candidiasis cutan dioleskan dua kali sehari. Pengobatan dilakukan selama 2
minggu untuk candidiasis kutan, tinea cruris dan tinea corporis. untuk tinea
pedis pengobatan selama 1 bulan untuk mengurangi kemungkinan timbul
kembali.
- Untuk candidiasis vulvovaginal, 200 mg supositoria melalui vagina
digunakan sekali sehari pada malam hari sebelum tidur selama 3 hari atau
100 mg supositoria melalui vagina sekali sehari sebelum tidur selama 7 hari.
- Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan mikonazol cream 2%
biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari.
1,2

Stabilitas Penyimpanan :
Sediaan mikonazol harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat pada
suhu15-30C.
Interaksi Obat :
Mikonazol dapat menghambat metabolisme obat yang dimetabolisme oleh
sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 dan CYP2C9. Mikonazol dapat meningkatkan
efek dari antikoagulan yang digunakan oral seperti sulfonilurea hipoglisemik, atau
fenitoin. Dapat terjadi efek yang tidak diinginkan jika digunakan bersama
carbamazepin. Terdapat resiko terjadinya aritmia jantung jika mikonazol digunakan
9


bersama dengan astemizole, cisapride, atau terfenadine. Mikonazol dapat
menurunkan kadar tobramisin dalam darah. Penggunaan amfoterisin bersamaan
dengan mikonazole dapat lebih berkhasiat dibanding amfoterisin tunggal. Mikonazol
dapat meningkatkan kadar pentobarbital dan juga siklosporin dalam darah.
1,2
Perhatian :
Pengaruh terhadap Anak-anak :
Penggunaan sediaan topikal mikonazol nitrat pada pasien dibawah 2 tahun harus
berada dibawah pengawasan dokter. Penggunaan sediaan topikal pada anak-anak
usia 2-11 tahun berada dalam pengawasan orang dewasa. Untuk pengobatan
mandiri, anak-anak dibawah 12 tahun sebaiknya tidak menggunakan supositoria
vagina atau krim.
Pengaruh terhadap Ibu Menyusui :
Belum diketahui apakah mikonazol nitrat terdistribusi pada ASI, namun
mikonazol harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ibu menyusui.
Peringatan :
Pada pengobatan mandiri, jika terjadi iritasi atau penyakit kulit pada pasien
tidak ada perubahan setelah penggunaan selama 2 minggu untuk tinea cruris atau 4
minggu untuk tinea pedis atau corporis, maka pengobatan harus dihentikan dan
pasien harus berkonsultasi dengan dokter. Sementara untuk candidiasis vulvovaginal
jika tidak ada perubahan dalam waktu 3 hari atau 7 hari (pada pengobatan mandiri),
atau jika gejalanya timbul kembali dalam jangka waktu 2 bulan setelah pengobatan,
pasien sebaiknya berkonsultasi dengan dokter. Basis minyak sayur terhidrogenasi
yang terkandung dalam supositoria vagina mikonazol nitrat dapat berinteraksi
dengan produk lateks tertentu seperti alat kontrasepsi pada vagina, pada situasi ini
sebaiknya penggunaan supositoria digantikan oleh krim vagina mikonazol.
2,3
Pada pengobatan mandiri, penggunaan mikonazol sebaiknya dihentikan jika
pasien mengalami gejala nyeri abdomen,demam, atau kondisi yang lebih parah dari
vulvovagina candidiasis terjadi dan kemudian konsultasikan dengan dokter. Begitu
pula jika pada penggunaan pertama supositoria vagina atau krim vagina terjadi
ketidaknyamanan atau pruritus pada vagina. Hindari kontak sediaan mikonazol
dengan mata.
2,3,11


10


Bentuk Sediaan :
Krim 5 gram, Gel oral 10 dan 20 gram, aerosol topikal 1% dan 2 %, serbuk aerosol
2%, losion 2%, serbuk 2%, supositoria 100 mg dan 200 mg.
1
Sediaan yang beredar di pasaran :
Benoson M, Brentan,Daktarin,Daktazol, Fungares, Micoskin, Micrem, Moladem,
mycorine, sporend, Zolagel.
1
4) Ketokonazol
Ketokonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, ptiriasis versikolor,
kutaneus kandidosis dan dermatitis seboroik. Untuk pengobatan infeksi jamur pada
kulit digunakan ketokonazol 1% cream, dosis dan lamanya pengobatan tergantung
dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan sehari
sekali, sedangkan pengobatan dermatitis seboroik dioleskan 2 kali sehari. Untuk
pengobatan ptiriasis versikolor menggunakan ketokonazol 2% shampoo dioleskan
sehari sekali selama 5 hari, sedangkan untuk pengobatan dandruff digunakan
ketokonazol 1% shampoo sebanyak 2 kali seminggu selama kurang lebuh 8
minggu.
2
5) Sulkonazol
Sulkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidosis
kutaneus. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan sulkonazol 1%
cream, dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya untuk
pengobatan tinea korporis, tinea kruris, ataupun ptiriasis versikolor dioleskan 1-2
kali sehari selama 3 minggu dan untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 4
minggu.
2
6) Oksikonazol
Oksikonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidosis
kutaneus. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan oksikonazol 1%
cream atau lotion. Dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondidi pasien,
biasanya untuk pengobatan tinea korporis dan tinea kruris dioleskan 1 atau 2 kali
sehari selama 2 minggu, untuk tinea pedis dioleskan 1 atau 2 kali sehari selama 4
minggu dan ptiriasis versikolor dioleskan 1 kali selama 2 minggu.
2
7) Terkonazol
Terkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidosis
kutaneus dan genital. Untuk pengobatan kandisdosis vaginalis yang disebabkan
Candida albicans, dapat digunakan terkonazol 0,4% vaginal cream (20 gr
11


terkonazol) yang dimasukan ke dalam vagina menggunakan aplikator sebelum
waktu tidur, 1 kali sehari selama 7 hari berturut-turut, terkonazol 0,8% vaginal
cream (40 mg terkonazol) yang dimasukan ke dalam vagina menggunakan aplikator
sebelum waktu tidur, 1 kali sehari selama 3 hari berturut-turut dan vaginal
suppositoria dengan dosis 80 mg terkonazol, dimasukan ke dalam vagina, 1 kali
sehari sebelum waktu tidur selama 3 hari berturut-turut.
2,10
8) Tiokonazol
Indikasi
Infeksi kulit yang disebabkan jamur yang peka terhadap Tiokonazol (dermatofitosis
dan kandidosis kutaneus dan genital).
2,3
Kontra indikasi
Hipersensitif terhadap obat antijamur Imidazol.
Perhatian:
Bukan untuk digunakan pada mata.
Efek samping:
Iritasi lokal.
Dosis
Untuk pengobatan kandisdosis vaginalis diberikan dosis tunggal sebanyak 300
mg dimasukan ke dalam vagina. Untuk infeksi pada kulit digunakan tiokonazol 1%
cream, lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya untuk
pengobatan tinea korporis dan kandidiasis kutaneus dioleskan 2 kali sehari selama 2-
4 minggu, untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 6 minggu, untuk tinea
kruris dioleskan 2 kali sehari selama 2 minggu dan untuk ptiriasis versikolor
dioleskan 2 kali sehari selama 1-4 minggu.
2
9) Sertakonazol
Sertakonazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandida
spesies, digunakan sertakonazol 2% cream, dioleskan 1-2 kali sehari selama 4
minggu.
2

C. GOLONGAN ALILAMIN/BENZILAMIN
Golongan alilamin yaitu naftifin, terbinafin dan golongan benzilamin yaitu
butenafin, bekerja dengan cara menekan biosintesis ergosterol pada tahap awal proses
metabolisme dan enzim sitokrom P-450 akan menghambat aktivitas squalene episodase.
12


Dengan berkurangnya ergosterol, akan menyebabkan penumpukan squalene pada sel
jamur dan akan mengakibatkan kematian pada sel jamur. Alilamin dan benzilamin
bersifat fungisidal terhadap dermatofit dan bersifat fungistatik terhadap Candida
albicans.
1
Naftifin
Dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan Candida spesies. Untuk
pengobatan digunakan naftifin hydrochloride 1% cream dioleskan 1 kali sehari selama 1
minggu.
1
Terbinafin
Terbinafin (Lamisil) dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, ptiriasis
versikolor dan kandidiasis kutaneus. Digunakan terbinafin 1% cream yang dioleskan 1
atau 2 kali sehari, untuk pengobatan tinea korporis dan tinea kruris digunakan selama 1-2
minggu, untuk tinea pedis selama 2-4 minggu, untuk kandidiasis kutaneus selama 1-2
minggu dan untuk ptiriasis versikolor selama 2 minggu.
1
Butenafin
Golongan benzilamin dimana struktur kimia dan aktivitas anti jamurnya sama
dengan golongan alilamin. Butenafin bersifat fungisidal terhadap dermatofit dan dapat
digunakan untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, dan tinea pedis dan bersifat
fungisidal, Dioleskan 1 hari sekali selama 4 minggu.
1,9,10,11

D. GOLONGAN ANTI JAMUR TOPIKAL YANG LAIN
Amorolfin
Merupakan derivat morpolin, bekerja dengan cara menghambat biosintesis
ergosterol jamur. Aktivitas spektrumnya yang luas, dapat digunakan untuk pengobatan
tinea korporis, tinea pedis, tinea kruris dan onikomikosis. Untuk infeksi jamur pada kulit,
amorolfin dioleskan satu kali sehari selama 2-3 minggu sedangkan untuk tinea pedis
selama >6 bulan. Untuk pengobatan onikomikosis digunakan amorolfin 5% nail laquer,
untuk kuku tangan dioleskan satu atau dua kali setiap minggu selama 6 bulan sedangkan
untuk kuku kaki harus digunakan selama 9-12 bulan.
1,3
Siklopiroks
Merupakan anti jamur sintetik hydroxypyridone, bersifat fungisida, sporosida dan
mempunyai penetrasi yang baik pada kulit dan kuku. Siklopiroks efektif untuk
pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis, onikomikosis, kandidosis
kutaneusdan ptiriasis versikolor.
13


Untuk pengobatan jamur pada kulit harus dioleskan 2 kali sehari selama 2-4 minggu
sedangkan untuk pengobatan onikomikosis digunakan siklopiroks nail laquer 8%.
Setelah dioleskan pada permukaan kuku yang sakit, larutan tersebut akan mengering
dalam waktu 30-45 detik, zat aktif akan segera dibebaskan dari pembawa berdifusi
menembus lapisan-lapisan lempeng kuku hingga ke dasar kuku (nail bed) dalam
beberapa jam sudah mencapai kedalaman 0,4 mm dan secara penuh akan dicapai setelah
24-48 jam pemakaian. Kadar obat akan mencapai kadar fungisida dalam waktu 7 hari
sebesar 0,89 kurang lebih 0,25 mikrogram tiap miligram material kuku. Kadar obat akan
meningkat terus hingga 30-45 hari setelah pemakaian dan selanjutnya konsentrasi akan
menetap yakni sebesar 50 kali konsentrasi obat minimal yang berefek fungisidal.
Konsentrasi obat yang berefek fungisidal ditemukan disetiap lapisan kuku.
Sebelum pemekaian cat kuku siklopiroks, terlebih dahulu bagian kuku yang infeksi
diangkat atau dibuang, kuku yang tersisa dibuat kasar kemudian dioleskan membentuk
lapisan tipis. Lakukan setiap 2 hari sekali selama bulan pertama, setiap 3 hari sekali pada
bulan ke dua dan seminggu sekali pada bulan ke tiga hingga bulan ke 6 pengobatan.
Dianjurkan pemakaian cat kuku siklopiroks tdk > 6 bulan.
1,3
Haloprogin
Merupakan halogenated phenolic, efektif untuk pengobatan tinea korporis, tinea
kruris, tinea pedis dan ptiriasis versikolor, dengan konsentrasi 1% dioleskan 2 kali sehari
selama 2-4 minggu.
1,11

II.2 OBAT ANTI JAMUR SISTEMIK
Pemberian obat anti jamur sistemik digunakan untuk pengobatan infeksi jamur
superfisial dan sistemik (deep mikosis), obat-obat tersebut yaitu :
1) GRISEOFULVIN
Merupakan antibiotik antijamur yang berasal dari spesies Penicilium mold.
Pertama kali diteliti digunakan sebagai anti jamur pada tumbuhan dan kemudian
diperkenalkan untuk pengobatan infeksi dermatofita pada hewan. Pada tahun 1959,
diketahui griseofulvin ternyata efektif untuk pengobatan infeksi jamur superfisial pada
manusia. Griseofulvin merupakan obat antijamur yang pertama diberikan secara oral
untuk pengobatan dermatofitosis.
2
Mekanisme kerja
Bersifat fungistatik, berikatan dengan protein mikrotubular dan menghambat
mitosis sel jamur.
14


Aktifitas spektrum
Terbatas hanya untuk spesies Epidermophyton floccosum, Microsporum
spesies dan Trichophyton spesies yang merupakan penyebab infeksi jamur pada
kulit, rambut dan kuku. Tidak efektif terhadap kandidosis kutaneus dan ptiriasis
versikolor.
1
Farmakokinetik
Pemberian secara oral dengan dosis 0,5-1 gr akan menghasilkan konsentrasi
puncak plasma sebanyak 1 mikrogram/ml dalam waktu 4 jam dan level dalam
darah bervariasi. Griseofulvin mempunyai waktu paruh dalam plama lebih kurang
1 hari, dan kurang lebih 50% dari dosis oral dapat dideteksi di dalam urin dalam
waktu 5 hari dan kebanyakan dalam bentuk metabolit.
1
Griseofulvin sangat sedikit diabsorbsi dalam keadaan perut kosong.
Mengkonsumsi griseofulvin bersamaan dengan makanan berkadar lemak tinggi
dapat meningkatkan absorpsi mengakibatkan level griseofulvin dalam serum akan
lebih tinggi. Ketika diabsopsi, griseofulvin pertama kali akan berikatan dengan
serum albumin dan distribusi di jaringan ditentukan dengan plasma free
concentration. Selanjutnya menyebar melalui cairan transepidermal dan keringat
dan akan di deposit di sel prekursor keratin kulit (stratum korneum) dan terjadi
ikatan yang kuat dan menetap. Lapisan keratin yang terinfeksi, akan digantikan
dnegan lapisan keratin yang baru yang lebih resisten terhadap serangan jamur.
Pemberian griseofulvin secara oral akan mencapai stratum korneum setelah 4-8
jam.
1
Griseofulvin di metabolisme di hepar menjadi 6-desmethyl griseofulvin, dan
akan dieksresi melalui urin. Eliminasi waktu paruh 9-21 jam dan kurang dari 1%
dari dosis akan dijumpai pada urin tanpa perubahan bentuk.
1
Dosis
Griseofulvin terdiri atas 2 bentuk yaitu mikrosize (mikrokristallin) dan
ultramikrosize (ultramikrokristalin). Bentuk ultramikrosize, penyerapannya pada
saluran cerna 1,5 kali dibandingkan dengan bentuk mikrosize.
Pada saat ini griseofulvin sering digunakan pada pengobatan tinea kapitis.
Tinea kapitis lebih sering dijumpai pada anak-anak disebabkan oleh Trychopyton
tonsurans.
15


Dosis griseofulvin (oral) dewasa 500-1000 mg/hr (mikrosize) dosis tunggal
atau terbagi dan 330-375 mg/hr (ultramikrosize) dosis tunggal atau terbagi.
Anak-anak >2tahun 10-15 mg/kgBB/hr (mikrosize), dosis tunggal atau terbagi
dan 5,5-7,3 mg/kgBB/hr (ultramikrosize) dosis tunggal atau terbagi.
Lama pengobatan untuk tinea korporis dan tinea kruris selama 2-4 minggu,
untuk tinea kapitis paling sedikit selama 4-6 minggu, untuk tinea pedis selama 4-8
minggu dan untuk tinea unguium salama 3-6 bulan.
1
Efek samping
Biasanya ringan berupa sakit kepala, mual, muntah, dan sakit pada abdominal.
Timbulnya reaksi urtikaria dan erupsi kulit dapat terjadi pada sebagian pasien.
1
Interaksi obat
Absorbsi griseofulvin menurun jika diberikan bersama dengan fenobarbital
tetapi efek tersebut dapat dikurangi dengan cara mengkonsumsi griseofulvin
bersama makanan. Griseofulvin juga dapat menurunkan efektifitas warfarin yang
merupakan antikoagulan. Kegagalan kontrasepsi telah dilaporkan pada pasien yang
mengkonsumsi griseofulvin dan oral kontrasepsi.
1,10
2) KETOKONAZOL
Ketokonazol diperkenalkan untuk pertama kalinya pada tahun 1977 dan di
Amerika Serikat pada tahun 1981. Ketokonazol merupakan antijamur golongan
imidazol yang pertama diberikan secara oral.
1
Mekanisme kerja
Ketokonazol bekerja menghambat biosintesis ergosterol yang merupakan
sterol utama untuk mempertahankan integritas membran sel jamur. Bekerja dengan
cara menginhibisi enzim sitokrom P-450, C-14--demethylase yang bertanggung
jawab merubah lanosterol menjadi ergosterol, hal ini akan mengakibatkan dinding
sel jamur menjadi permiabel dan terjadi penghancuran jamur.
1
Aktifitas spektrum
Ketokonazol mempunyai spektrum yang luas dan efektif terhadap Blastomyces
dermatitidis, Candida spesies, Coccidiodes immittis, Histoplasma capsulatum,
Malassezia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis. Ketokonazol juga efektif terhadap
dermatofit tetapi tidak efektif terhadap Aspergillus spesies dan Zygomycetes.
1


16


Farmakokinetik
Ketokonazol yang diberikan secara oral, mempunyai bioavailabilitas yang luas
antara 37%-97% di dalam darah. Puncak waktu paruh yaitu 2 jam dan berlanjut 7-
10 jam. Ketokonazol mempunyai daya larut yang optimal pada pH dibawah 3 dan
akan lebih mudah diabsorbsi.
Pasien yang menderita achlorhydia, harus mengkonsumsi ketokonazol
bersama dengan cairan yang asam dan pada pasien yang mendapat obat-obat
seperti antasid, antikolinergik, antiparkinson, dan antagonis H-2 reseptor,
sebaiknya mengkonsumsi ketokonazol 2 jam sebelumnya oleh karena dapat
mengurangi absobsi ketokonazol.
Ketokonazol mempunyai ikatan yang kuat dengan keratin dan mempunyai
keratin dalam waktu 2 jam melalui kelenjar keringat eccrine. Penghantaran akan
menjadi lebih lambat ketika mencapai lapisan basal epidermis dalam waktu 3-4
minggu. Konsentrasi ketokonazol masih tetap dijumpai, sekurangnya 10 hari
setelah obat dihentikan.
Ketokonazol mempunyai distribusi yang luas melalui urin, saliva, sebum,
kelenjar keringat eccrine, serebrum, cairan pada sendi dan serebrospinal fluid
(CSF).
Namun, ketokonazol 99% berikatan dengan plasma protein sehingga level
pada CSF rendah.
Ketokonazol dimetabolisme di hati dan diubah menjadi metabolit yang tidak
aktif dan diekskresi bersama empedu ke dalam saluran pencernaan.
1
Dosis
Dewasa: 200 mg/hr dosis tunggal, dan untuk kasus yang serius dapat
ditingkatkan hingga 400 mg/hr.
Anak: 3,3-6,6 mg/kgBB dosis tunggal.
Lama pengobatan untuk tinea korporis dan tinea kruris selama 2-4 minggu,
tinea versikolor selama 5-10 hari, sedangkan untuk tinea kapitis dan onikomikosis
biasanya tidak direkomendasikan.
1
Efek samping
Anoreksia, mual dan muntah merupakan efek samping yang sering ditemui.
Dapat juga menimbulkan efek hepatotoksik yang ringan tetapi kerusakan hepar
yang serius jarang terjadi. Peningkatan transaminase sementara dapat terjadi pada
17


5-10% pasien. Efek samping yang serius dari hepatotoksik adalah idiosinkratik dan
jarang ditemukan yaitu 1:100000 dan 1:15000, biasanya dijumpai pada pasien yang
mendapat pengobatan lebih dari 2 minggu. Untuk pengobatan jangka waktu yang
lama, dianjurkan dilakukan pemeriksaan fungsi hati. Dosis tinggi ketokonazol
(>800mg/hr) dapat menghambat sintesis human adrenal dan testikular steroid yang
dapat menimbulkan alopesia, ginekomasti dan impoten.
1
Interaksi obat
Konsentrasi serum ketokonazol dapat menurun pada pasien yang
mengkonsumsi obat yang dapat menurunkan sekresi asam lambung seperti antasid,
antikolinergik dann H2-antagonis sehingga sebaiknya obat ini diberikan setelah 2
jam pemberian ketokonazol. Ketokonazol dapat memperpanjang waktu paruh
seperti terfenadin, astemizol, dan cisaprid sehingga sebaiknya tidak diberikan
bersama dan juga dapat menimbulkan efek samping kardiovaskular seperti
pemanjangan Q-T interval dan torsade de pointes.
Ketokonazol juga dapat memperpanjang waktu paruh dari midazolam dan
triazolam dan dapat meningkatkan level siklosporin dan konsentrasi serum dari
warfarin. Pemberian bersama ketokonazol dengan rifampisin dapat menurunkan
efektifitas kedua obat.
1,7
Sediaan
Tersedia dalam sediaan tablet 200 mg, krim 2%, dan shampoo 2%.
1,10
3) ITRAKONAZOL
Itrakonazol diperkenalkan pada tahun 1992 merupakan sintesis derivat triazol.
Mekanisme kerja
Menghambat 14--demethylase yang ,erupakan suatu enzim sitokrom P-450
yang bertanggung jawab untuk merubah lanosterol menjadi ergosterol pada dinding
sel jamur.
1
Aktifitas spektrum
Aktifitas spektrum yang luas terhadap Aspergillosis spesies, Blastomyces
dermatitidis, Candida spesies, Coccidiodes immitis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis,
Scedasporium apiospermum dan Sporothrix schenckii. Itrakonazol juga efektif
terhadap dematiaceous ,moulds dan dermatofit tetapi tidak efektif terhadap
Zygomycetes.
1
18


Farmakokinetik
Absorbsi itrakonazol tidak begitu sempurna pada saluran gastrointestinal
(55%) tetapi absorbsi tersebut dapat ditingkatkan jika itrakonazol dikonsumsi
bersama makanan. Pemberian oral bersama dosis tunggal 100 mg, konsentrasi
puncak plasma akan mencapai 0,1-0,2 mg/L dalam waktu 2-4 jam.
Itrakonazol mempunyai ikatan protein yang tinggi pada serum melebihi 99%,
sehingga konsentrasi obat pada cairan tubuh seperti pada CSF jumlahnya sedikit.
Namun sebaiknya konsentrasi obat di jaringan seperti paru-paru, hati dan tulang
dapat mencapai 2 atau 3 kali lebih tinggi dibandingkan pada serum. Konsentrasi
itrakonazol yang tinggi juga ditemukan pada stratum korneum akibat adanya
sekresi obat pada sebum. Itrakonazol tetap dapat ditemukan pada kulit selama 2-4
minggu setelah pengobatan dihentikan dengan lama pengobatan 4 minggu
sedangkan pada jari kaki itrakonazol masih ditemukan selama 6 bulan setelah
pengobatan dihentikan dengan lama pengobatan 3 bulan.
Kurang dari 0,03% dari dosis itrakonazol akan di ekskresi di urin tanpa
mengalami perubahan tetapi lebih dari 18% akan dibuang melalui feses tanpa
mengalami perubahan. Itrakonazol di metabolisme di hati oleh sistem enzim
hepatik sitokrom P-450. Kebanyakan metabolit yang tidak aktif akan di eksresi
oleh empedu dan urin. Metabolit utamanya yaitu hidroksitrakonazol yang
merupakan suatu bioaktif.
1
Dosis
Dosis pengobatan untuk dermatofitosis adalah 100 mg/hr. Lama pengobatan
untuk tinea korporis atau tinea kruris adalah selama 2 minggu tetapi untuk tinea
manus dan tinea pedis adalah selama 4 minggu. Pengobatan untuk ptiriasis
versikolor dengan dosis 200 mg/hr selama 1 minggu.
Untuk pengobatan onikomikosis dengan dosis 200 mg selama 3 bulan atau
menggunakan dosis denyut yaitu kuku jari tangan sebanyak 2 pulsa itrakonazol
dengan dosis 400 mg/hr selama 1 minggu dan 3 minggu tanpa pengobatan
sedangkan kuku jari kaki sebanyak 3 pulsa atau lebih.
Pengobatan kandidosis kutis dengan dosis 100 mg/hr selama 2 minggu,
kandidosis orofaringeal 100 mg/hr selama 2 minggu, kandidosis veginalis 2x200
mg selama 1 hari atau 200 mg selama 3 hari.
19


Sedangkan untuk infeksi deep mikosis seperti aspergillosis, blastomikosis dan
histoplasmosis diberikan dosis itrakonazol sebanyak 200-400 mg/hr.
1
Efek samping
Yang sering dijumpai adalah masalah gastrointestinal seperti mual, sakit pada
abdominal dan konstipasi. Efek samping lain: sakit kepala, pruritus dan ruam
alergi.
Efek samping lain yaitu kelainan sel hati yang dilaporkan pada 5% pasien
yang ditandai dengan peninggian serum transaminase, ginekomastia dilaporkan
terjadi pada 1% pasien yang menggunakan dosis tinggi, impotensi dan penurunan
libido pernah dilaporkan pada pasien yang mengkonsumsi itrakonazol dosis tinggi
400 mg/hr atau lebih.
1
Interaksi obat
Absobsi itrakonazol akan berkurang jika diberikan bersama dengan obat-obat
yang dapat menurunkan sekresi asam lambung (antasida, H2-antagonis, omeprazol
dan lansoprazol).
7
Itrakonazol dan metabolit utamanya merupakan suatu inhibitor dari sistem
enzim human hepatic sitokrom P-450-3A4 sehingga pemberian itrakonazol
bersama dengan obat lain yang metabolismenya melalui sistem tersebut dapat
meningkatkan konsentrasi azol, interaksi obat ataupun ke duanya. Itrakonazol
dapat memperpanjang waktu paruh dari obat-obat (terfenadin, astemizol,
midazolam, triazolam, lovastatin, simvastatin, cisaprid, pimozid, quinidin).
Itrakonazol juga dapat meningkatkan konsentrasi serum digoxin, siklosporin,
takrolimus dan warfarin.
1,7
Sediaan
Itrakonazol tersedia dalam kapsul 100 mg.
1,11
4) FLUKONAZOL
Flukonazol merupakan suatu hidrofilik dari sintetik triazol, terdapat dalam bentuk
oral dan parenteral. Ditemukan pada tahun 1982 dan diperkenalkan pertama kali di
Eropa kemudian di AS.
Mekanisme kerja
Flukonazol mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan triazol lain yaitu
merupakan suatu inhibitor yang poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja
20


dengan menghambat sistem enzim sitokrom P-450-14--demethylase dan bersifat
fungistatik.
1
Aktifitas spektrum
Flukonazol paling aktif terhadap Candida spesies, Coccidiodes imminitis dan
Cryptococcus neoformans. Mempunyai aktifitas yang terbatas terhadap
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum dan Sprothrix schenckii.
Flukonazol juga efektif terhadap dermatofit tetapi tidak efektif untuk moulds
termasuk Aspergillus spesies dan Zygomycetes. Walaupun flukonazol efektif
terhadap Candida spesies tetapi resisten untuk Candida krusei dan Candida
glabrata.
1
Farmakokinetik
Flukonazol secara cepat dan sempurna diserap melalui saluran gastrointestinal.
Bioavailabilitas oral flukonazol melebihi 90% pada orang dewasa. Konsentrasi
puncan plasma dicapai setelah 1 atau 2 jam pemberian oral dengan eliminasi waktu
paruh plasma 30 jam (20-50 jam) setelah pemberian oral. Absorbsi flukonazol
tidak dipengaruhi oleh kadar asam lambung.
Pemberian dosis oral secara tunggal ataupun multiple lebih dari 14 hari maka
flukonazol akan mengalami penetrasi yang luas ke dalam cairan dan jaringan
tubuh. Bersifat hidrofilik sehingga lebih banyak ditemukan pada cairan tubuh dan
dijumpai di dalam keringat dengan konsentrasi tinggi. Ikatan flukonazol dengan
protein biasanya rendah (12%) sehingga sirkulasi oabt yang tidak berikatan tinggi.
Metabolisme flukonazol terjadi di hepar dan diekskresi melalui urin dimana
80% dari dosis obat akan diekskresi tanpa perubahan dan 11% diekskresi sebagai
metabolit.
1
Dosis
Untuk pengobatan orofaringeal kandidosis diberikan dosis 200 mg pada hari
pertama, dan selanjutnya 100 mg/hr selama 2 minggu.
Oesophageal kandidosis diberikan dosis 200 mg pada hari pertama, dan
selanjutnya 100 mg/hr selama 3 minggu.
Kandidiasis vaginalis digunakan dosis tunggal 150 mg.
Flukonazol juga efektif terhadap Cryptococcus neoformans dan merupakan
terapi pilihan utama untuk Cryptococcal meningitis pada pasien ADIS diberikan
dengan dosis 6 mg/kgBB atau 400 mg/hr untuk BB 70 kg.
1,2
21


Efek samping
Masalah gastrointestinal (mual, muntah, diare, nyeri abdominal), nyeri kepala.
Efek samping lain : hipersensitivitas, agranulositosis, exfoliatif skin disorders
(SJS), hepatotoksik trombositopenia dan efek pada sistem saraf pusat.
1
Interaksi obat
Dapat meningkatkan efek atau level dari obat yaitu astemizol, amitriptilin,
kafein, siklosporin, fenitoin, sulfonilurea, terfenadin, theofilin, warfarin dan
zidovudin.
7
Pemberian flukonazol bersamaan dengan cisapride atau terfenadin merupakan
kontraindikasi oleh karena dapat menimbulkan disaritmia jantung yang serius dan
torsade de pointers. Flukonazol juga dapat berinteraksi dengan tolbutamid, glipizid
dan gliburid yang menimbulkan efek hipoglikemia.
Level atau efek flukonazol dapat menurun oleh karbamazepin, isoniazid,
phenobarbital, rifabutin, dan rifampin dan akan meningkat oleh simetidin dan
hidrochlorthiazid.
1,7
Sediaan
Flukonazol tersedia untuk pemakaian per oral dalam kapsul yang mengandung 50
dan 150mg.
1,9,10 11
5) VORIKONAZOL
Merupakan sintetik triazol yang berasal dari flukonazol dan tersedia dalam bentuk
oral maupun parenteral.
Mekanisme kerja
Inhibitor yang poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja pada enzim
sitokrom P-450, lanosterol 14--demethylase. Hal ini menyebabkan berkurangnya
ergosterol dan penumpikan methilat sterols yang mengakibatkan rusaknya struktur
dan fungsi membran jamur.
1,2
Aktifitas spektrum
Mempunyai spektrum yangluas terhadap Aspergillus spesies, Blastomyces
dermatitidis, Candida spesies, Cryptococcus neoformans, Fusarium species,
Histoplasma capsulatum dan Scedosporium apiospermum. Juga efektif terhadap
dematiaceous moulds, tetapi tidak efektif terhadap Zygomycetes.
1


22


Farmakokinetik
Pemberian secara oral diabsorbsi dengan cepat dan hampir sempurna (96%).
Dua jam setelah mengkonsumsi vorikonazol dengan dosis 400 mg dosis tunggal,
diharapkan akan dicapai konsentrasi serum 2 mg/L. Absorbsi vorikonazol akan
berkurang bersama makanan yang mengandung lemak tetapi tidak dipengaruhi
perubahan pH lambung. Vorikonazol mempunyai volume distribusi yang luas
(4,6L/kgBB) yang dapat dilihat pada jaringan dan diperkirakan berikatan dengan
protein sekitar 58%. Vorikonazol di ekskresi dalam bentuk yang tidak mengalami
perubahan melalui urin <2% dari dosis yang diberikan.
1
Vorikonazol di metabolisme melalui sistem enzim human hepatik sitokrom p-
450. Lebih dari 80% dosis oral akan dibuang sebagai metabolit melalui urin.
Eliminasi waktu paruh berkisar 6-9 jam dengan dosis parenteral 3 mg/kg atau 200
mg dengan dosis oral. Terdapat 3 sistem enzim hepatik sitokrom yang mempunyai
peranan dalam proses metabolisme vorikonazol yaitu Cyp-2C19, CYP-2C9 dam
CYP-3A4.
1
Dosis
Pengobatan iv vorikonazol harus di awali dengan 2 loading dose sebanyak 6
mg/kgBB dengan jarak 12 jam dan selanjutnya 4 mg/kgBB dengan jarak 12 jam.
Setiap dosis harus di infus dengan rata-rata maksimum 3 mg/kgBB/jam selama
periode 1-2 jam. Konsentrasi cairan infus tidak melebihi 5 mg/ml.
Pasien dengan BB >40 kg dapat diberikan dosis oral sebanyal 200 mg dengan
interval 12 jam, sedangkan BB<40 kg dapat diberikan dosis 100 mg dengan
interval 12 jam. Obat harus dikonsumsi 1 jam sebelum atau sesudah makan.
1
Efek samping
Demam, adanya ruam pada kulit, mual, muntah, diare, sakit kepala dan sakit
abdominal. Sekitar 13% pasien dijumpai peninggian test fungsi hati selama
pengobatan.
1
Interaksi obat
Absorbsi vorikonazol tidak mengalami penurunan jika diberikan bersama
dengan obat lain seperti simetidin, ranitidin yang berfungsi mengurangi sekresi
asam lambung.
1,7
Vorikonazol kurang poten sebagai inhibitor sistem enzim human hepatik
sindrom P-450-3A4 dibandingkan itrakonazol ataupun ketokonazol, namun
23


vorikonazol dapat meningkatkan konsentrasi serum sirolimus, terfenadin,
astemizol, cisaprid, pimozid, dan quinidin sehingga sebaiknya vorikonazol tidak di
konsumsi bersama dengan obat di atas. Vorikonazol dapat menunjukan penurunan
konsentrasi serum siklosporin dan takrolimus sehingga level dan dosis obat harus
dimonitor. Vorikonazol dapat meningkatkan konsentrasi serum warfarim yang
berfungsi sebagai antikoagulan sehingga waktu protrombin pada pasien yang
mendapat ke dua obat tersebut harus disesuaikan. Vorikonazol dapat menghambat
metabolisme lovastatin sehingga dosis obat tersebut harus disesuaikan.
Vorikonazol juga dapat meningkatkan konsentrasi tolbutamid dan glipizid yang
menimbulkan efek hipoglikemik, Vorikonazol dapat menghambat metabolisme
anti-HIV protease inhibitor seperti saquinavir, amprenavir, dan nelfenavir
sedangkan ritonavir, amprenavir dan saquinavir dapat menghambat metabolisme
golongan azol. Vorikonazol juga sebaiknya tidak diberikan bersama dengan
carbamazepin, phenobarbital, rifabutin, dan rifampisin.
1,7,10
6) TERBINAFIN
Terbinafin merupakan anti jamur golongan alilamin yang dapat diberikan secara
oral. Pertama kali ditemukan pada tahun 1983, digunakan di Eropa sejak tahun 1991
dan di AS pada tahun 1996.
Mekanisme kerja
Menghambat sintesis ergosterol (merupakan komponen sterol yang utama
pada membran plasma sel jamur), dengn cara menghambat kerja squalene
epoxidase (merupakan suatu enzim yang berfungsi sebagai katalis untuk mengubah
squalene menjadi squalene-2,3 epoxide). Dengan berkurangnya ergosterol yang
berfungsi untuk mempertahankan pertumbuhan membran sel jamur sehingga
pertumbuhan akan berhenti, disebut sebagai efek fungistatik dan dengan adanya
penumpukan squalene yang banyak di dalam sel jamur dalam bentuk endapan
lemak sehingga menimbulkan kerusakan pada membran sel jamur disebut dengan
efek fungisidal.
1,5
Aktifitas spektrum
Merupakan anti jamur yang berspektrum luas. Efektif terhadap dermatofit
yang bersifat fungisidal dan fungistatik untuk Candida albicans, tetapi bersifat
fungisidal untuk beberapa species Candida seperti Candida parapsilosis.
24


Terbinafin juga efektif terhadap Aspergillosis species, Blastomyces dermatitidis,
Histoplasma capsulatum, Sprothrix schenckii dan beberapa dermatiaceous moulds.
Farmakokinetik
Diabsorbsi dengan baik jika diberikan dengan cara oral yaitu >70% dan akan
tercapai konsentrasi puncak dari serum berkisar 0,8-1,5 mg/L setelah pemberian 2
jam dengan 250 mg dosis tunggal. Pemberian bersama makanan tidak
mempengaruhi absorbsi obat.
Terbinafin bersifat lipofilik dan keratofilik, terdistribusi secara luas pada
dermis, epidermis, jaringan lemak dan kuku. Konsentrasi plasma terbinafin terbagi
dalam 3 fase dimana waktu paruh terbinafin yang terdistribusi di dalam plasma
yaitu 1,1 jam; eliminasi waktu paruh yaitu 16 dan 100 jam setelah pemberian 250
mg dosis tunggal; setelah 4 minggu pengobatan dengan dosis 250 mg/hr terminal
waktu paruh rata-rata yaitu 22 hari di dalam plasma. Di dalam dermis, epidermis,
rambut dan kuku eliminasi waktu paruh rata-rata yaitu 24-28 hari.
Terbinafin dapat mencapai stratum korneum, pertama kali melalui sebum
kemudian bergabung dengan basal keratosit dan selanjutnya berdifusi ke deris-
epidermis, tetapi di dalam kelenjar keringat ekrine tidak terdeteksi.
Terbinafin yang diberikan secara oral akan menetap di dalam kulit dengan
konsentrasi di atas MIC untuk dermatofit selama 2-3 minggu setelah obat
dihentikan. Terbinafin dapat terdeteksi pada bagian distal dari nail plate dalam
waktu 1 minggu setelah pengobatan dan level obat yang efektif dicapai setelah 4
minggu pengobatan. Terbinafin tetap akan dijumpai di dalam kuku untuk jangka
waktu yang lama setelah pengobatan dihentikan.
Terbinafin di metabolisme di hepar dan metabolit yang tidak aktif akan di
ekskresi melalui urin sebanyak 70% dan melalui feses sebanyak 20%.
1,5
Dosis
Sediaan tablet : 250 mg, tidak tersedia dalam bentuk parenteral.
Terbinafin oral efektif untuk pengobatan dermatofitosis pada kulit dan kuku.
Dosis terbinafin oral untuk dewasa yaitu 250 mg/hr tetapi pada pasien dengan
gangguan hepar atau fungsi ginjal (creatinin clearence <50 ml/mnt atau konsentrasi
serum kreatinin >300 mol/ml) dosis harus diberikan setengah dari dosis yang di
atas.
1
25


Pengobatan tinea pedis selama 2-6 minggu, tinea korporis dan kruris selama 2-
4 minggu, sedangkan infeksi pada kuku tangan selama 3 bulan dan kuku kaki
selama 6 bulan atau lebih.
1
Efek samping
Gastrointestinal : diare dyspepsia, nyeri abdominal. Tidak direkomendasikan
untuk pasien dengan penyakit hepar yang kronik atau aktif.
1
Interaksi obat
Tidak mempunyai efek clearance terhadap obat lain yang metabolismenya
melalui hepatik sitokrom P-450. Namun konsentrasi darah akan menurun jika
terbinafin diberikan bersama rifampisin yang merupakan suatu inducer yang poten
terhadap sistem enzim hepatik sitokrom P-450. Level darah pada terbinafin dapat
meningkat jika pemberiannya bersama simetidin yang merupakan sitokrom P-
450.
1,7,11
7) AMFOTERISIN B
Amfoterisin B merupakan antibiotik makrositik polyene yang bersifat basa
amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu >37
0
C tetapi dapat
stabil berminggu-minggu pada suhu 4
0
C, berasal dari Streptomyces nodosus,
diperkenalkan pada tahun 1956 dan disetujui digunakan sebagai anti jamur pada
manusia tahun 1960.
1,2
Amfoterisin B deoxycholate (formula konvensional) digunakan untuk pengobatan
infeksi deep mikosis, pemberian secara parenteral sering menimbulkan efek toksik
terutama pada ginjal/nefrotoksik sehingga kemudian dikembangkan 3 jenis formula
yang kurang toksik terhadap ginjal dengan dasar lemak (lipid base formulation) yaitu
(1) Liposomal amfoterisin B (AmBisome), obat ini diselubungi dengan fosfolipid
yang mengandung liposome. (2) Amfoterisin B lipid kompleks (Abelcet,ABLC),
merupakan suatu kompleks dengan fosfolipid yang membentuk struktur seperti pita.
(3) Amfoterisin B kolloidal dispersion (Amphocil, Amphotec, ABCD), merupakan
suatu kompleks dengan cholesterol sulphate yang membentuk potongan lemak yang
kecil.
8
Mekanisme kerja
Amfoterisin B berikatan dengan ergosterol sehingga membran sel jamur
menjadi rentan selanjutnya mengakibatkan fungsi barrier membran menjadi rusak,
26


hilangnya unsur-unsur penting sel, mengganggu metabolisme dan matinya sel
jamur.
Efek lain pada membran sel jamur yaitu amfoterisin B dapat menimbulkan
kerusakan oksidatif terhadap sel jamur.
Bakteri, virus dan ricketsia tidak dipengaruhi oleh antibiotik ini karena jasad
renik ini tidak mempunyai gugus sterol pada membran selnya. Peningkatan
kolesterol pada membran sel hewan dan manusia oleh antibiotik ini diduga
merupakan salah satu penyebab efek toksiknya. Resistensi terhadap amfoterisin
Bmini mungkin disebabkan terjadinya perubahan reseptor sterol pada membran
sel.
1,6
Aktifitas spektrum
Menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktifitas sel jamur yang
nyata pada ph 6,0-7,5 tapi berkurang pada ph yang lebih rendah. Mempunyai
spektrum yang luas terhadap : Aspergillus species, Mucorales species, Blastomyces
dermatitidis, Candida species, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Penicillium marneffei.
Sedangkan untuk Aspergillus tereus, Fusarium species, Malassezia furfur,
Scedosporium species dan Trichosporon asahii biasanya resisten.
1
Farmakokinetik
Amfoterisin B sangat sedikit diserap dengan cara pemberian oral
(bioavaibilitasnya < 5%), sehingga untuk tetap mempertahankan konsentrasi serum
yang adekuat diberikan secara intavenous.
Formula Konvensional
Pemberian parenteral formula konvensional dengan dosis 1 mg/kgBB akan
menghasilkan konsentrasi serum yang maksimum sebanyak 1,0-2,0 mg/l. Kurang
dari 10% dari dosis tersebut akan menetap di dalam darah setelah 12 jam
pemberian dan lebih dari 90% akan berikatan dengan protein. Sebagian besar
ditemukan pada hepar (40% dari dosis), paru-paru (6% dari dosis), ginjal (2% dari
dosis), sedangkan pada cairan serebrospinal (CSF) < 5% konsentrasi darah.
Formula konvensional mempunyai waktu paruh fase ke dua 24-48 jam dan waktu
paruh fase ke tiga 2 minggu.
8


27


Formula dengan dasar lemak (lipid-base formulations)
Sebagian besar struktur formula dengan dasar lemak seperti amfoterisisn B
lipid kompleks (ABLC), akan menghilang dengan cepat dari dalam darah tetapi
sebagian kecil liposome akan menetap di sirkulasi untuk jangka waktu yang lama.
Konsentrasi serum maksimum dari liposomal amfoterisin B (AmBisome) yaitu
10-35 mg/L dengan dosis 3 mg/kgBB dan 25-60 mg/L dengan dosis 5 mg/kgBB.
Pemberian liposomal amfoterisin B menghasilkan konsentrasi obat yang lebih
tinggi di dalam hepar dan limpa dibandingkan dengan formula konvensional
sedangkan konsentrasi obat pada ginjal lebih rendah dibandingkan dengan formula
konvensional. Waktu paruh liposomal amfoterisin B berakhir 100-150 jam.
Konsentrasi serum maksimum amfoterisin B lipid kompleks setelah pemberian
parenteral lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional sehingga
distribusi obat pada jaringan lebih cepat, dimana level maksimum dicapai 1-2 mg/L
setelah pemberian dosis 5 mg/kgBB selama 1 minggu. Pemberian amfoterisin B
lipid kompleks menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi pada hepar, limpa dan
paru-paru dibandingkan dengan formula konvensional sedangkan konsentrasi pada
ginjal lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional. Waktu paruh
amfoterisin B lipid kompleks berakhir 170 jam.
5
Konsentrasi serum maksimum amfoterisin B kolloidal dispersion sekitar 2
mg/L dengan dosis 1 mg/kgBB, tetapi level obat di dalam darah akan segera
menurun setelah pemberian berakhir dan dijumpai distribusi obat yang cepat ke
jaringan. Pemberian amfoterisin B kolloidal dispersion akan menghasilkan
konsentrasi yang lebih tinggi pada hepar dan limpa dibandingkan dengan formula
konvensional, sedangkan konsentrasi pada ginjal lebih rendah dibandingkan
dengan formula konvensional.
8
Dosis
Formula Konvensional
Kebanyakan pasien dengan infeksi deep mikosis diberikan dosis 1-2 gr
amfoterisin B selama 6-10 minggu (tergantung dari kondisi pasien). Orang
dewasa dengan fungsi ginjal yang normal diberikan dosis 0,6-1,0 mg/kgBB.
Sebelum pemberian obat, terlebih dahulu di test dengan dosis 1 mg
amfoterisin B di dalam 50 ml cairan dextrose dan diberikan selama 1-2 jam
(anak-anak dengan BB <30kg diberikan dosis 0,5 mg), kemudian di observasi dan
di monitor suhu, denyut jantung dan tekanan darah setiap 30 menit oleh karena
28


pada beberapa pasien dapat timbul reaksi sepertiu hipotensi yang berat atau reaksi
anaphylaxis.
Dosis obat dapat ditingkatkan lebih dari 1 mg/kgBB tetapi tidak melebihi 50
mg. Setelah 2 minggu pengobatan, konsentrasi di dalam darah akan stabil dan
level obat di jaringan makin bertambah dan memungkinkan obat diberikan pada
interval 48 atau 72 jam.
8
Formula dengan dasar lemak (lipid-base formulations)
Pemberian liposomal amfoterisin B biasanya dimulai dengan dosis 1,0
mg/kgBB tetapi dosis ini dapat ditingkatkan menjadi 3,0-5,0 mg/kgBB atau lebih.
Formula ini harus di infus dalam waktu 2 jam, jika dapat di terima maka waktu
pemberian dapat dipersingkat menjadi 1 jam. Obat ini telah diberikan pada
individu selama 3 bulan dengan dosis kumulatif 15 g tanpa efek samping toksik
yang signifikan. Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/kgBB/hr.
Dosis yang direkomendasikan untuk pemberian amfoterisin B lipid kompleks
yaitu 5 mg/kgBB dan di infuskan dengan rata-rata 2,5 mg/kgBB/jam. Obat ini
telah diberikan pada individu selama 11 bulan dengan dosis kumulatif 50 g tanpa
efek samping toksik yang signifikan.
Dosis awal amfoterisin B kolloidal dispersion yaitu 1,0 mg/kgBB dan jika
dibutuhkan dosis dapat di tingkatkan menjadi 3,0-4,0 mg/kgBB. Formula ini di
infuskan dengan rata-rata 1 mg/kgBB/jam. Obat ini telah diberikan pada individu
dengan dosis kumulatif 3 gr tanpa efek samping toksik yang signifikan.
8
Efek samping
Formula konvensional
Pemberian formula konvensional secara iv dapat segera menimbulkan efek
samping seperti demam, menggigil dan badan menjadi kaku, biasanya timbul
setelah 1-3 jam pemberian obat. Mual dan muntah dapat juga dijumpai tetapi
jarang, sedangkan lokal phlebitis sering dijumpai. Efek samping toksik yang
paling serius adalah kerusakan tubulus ginjal. Kebanyakan pasien yang mendapat
formula konvensional sering menderita kerusakan fungsi ginjal terutama pada
pasien terutama yang mendapat dosis > 0,5 mg/kgBB/hr. Formula konvensional
dapat juga menyebabkan hilangnya pottasium dan magnesium. Pasien yang
mendapat pengobatan lebih dari 2 minggu, dapat timbul anemia normokromik
dan normositik yang sedang.
8

29


Formula dengan dasar lemak (lipid base formulations)
Prevalensi timbulnya efek samping yang cepat setelah pemberian amfoterisin
B lipid kompleks dan amfoterisin B kolloidal dispersion lebih sedikit
dibandingkan dengan formula konvensional. Efek samping: demam, menggigil
dan hipoksia yang dilaporkan sekitar 25% penderita yang menggunakan obat
tersebut tetapi biasanya tidak menetap. Formula dengan dasar lemak kurang
menimbulkan efek samping pada ginjal dan dari hasil penelitian (komsentrasi
serum kreatinin) menunjukan : kerusakan ginjal akibat amfoterisin B lipid
kompleks sebanyak 25%, amfoterisin B kolloidal dispersion sebanyak 15%,
liposomal amfoterisin B sebanyak 20% sedangkan formula konvensional
sebanyak 30-50%. Efek samping yang lain: peningkatan liver transaminase,
alkalin phosphatase dan konsentrasi serum bilirubin. Pasien yang mendapat
pengobatan liposomal amfoterisin B dijumpai test fungsi hati yang tidak normal
sekitar 25-50% tetapi tidak menetap.
8
Interaksi obat
Amfoterisin B dapat menambah efek nefrotoksik obat lain seperti antibiotik
aminoglikosida, siklosporin, antineoplastik tertentu sehingga kombinasi obat di
atas harus hati-hati. Kombinasi obat amfoterisin B dengan kortikosteroid atau
digitalis glikosid dapat menimbulkan hipokalemia.
7
Sediaan
Amfoterisin B injeksi tersedia dalam vial yang mengandung 50 mg bubuk.
1,10,11
8) CASPOFUNGIN
Merupakan derivat semi sintetik dari pneumo-candin B
0
, yang merupakan hasil
fermentasi lipopeptid jamur Glarea lozoyensis.
1
Mekanisme kerja
Caspofungin menghambat sintesis (1,3)-D-glucn yang merupakan
komponen dinding sel jamur.
1
Aktifitas spektrum
Caspofungin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas. Caspofungin efektif
terhadap Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, dan Aspergillus terreus tetapi
tidak efektif terhadap dermatofit. Caspofungin mempunyai aktifitas yang berubah-
ubah terhadap Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum dan dematiaceous
moulds. Efektif pada sebagian besar Candida species dengan efek fungisidal yang
30


tinggi, tetapi terhadap Candida parapsilosis dan Candida krusei kurang efektif dan
resisten terhadap Cryptococcus neoformans.
1
Farmakokinetik
Pemberian caspofungin secara parenteraal setelah 1 jam dengan dosis 70 mg
akan dicapai konsentrasi serum sebanyak 10 mg/L. Kurang dari 10% dosis obat,
akan menetap di dalam darah setelah pemberian 36-48 jam dan lebih dari 96%
akan berikatan dengan protein.Sebagian besar obat akan di distribusikan ke dalam
jaringan ( 92% dari dosis) dengan konsentrasi yang tertinggi dijumpai pada hepar.
Sekitar 1% dari dosis akan di ekskresi tanpa ada perubahan melalui urin.
Caspofungin di metabolisme di hepar dan metabolit yang tidak aktif akan di buang
melalui empedu (35%) dan urin (40%). Waktu paruh di awali sekitar 9-11 jam dan
berakhir pada 40-50 jam.
1
Dosis
Pada pasien aspergillosis, dosis yang dianjurkan 70 mg pada hari pertama dan
50 mg/hr pada hari selanjutnya. Setiap dosis harus di infuskan dalam periode 1
jam. Pasien dengan kerusakan hepar sedang direkomendasikan dosis caspofungin
di turunkan menjadi 35 mg dan selanjutnya 70 mg loading dose.
1
Efek samping
Demam, ruam pada kulit, mual, muntah.
Interaksi obat
Pemberian caspofungin bersama cyclosporin dapat meningkatkan
transaminase 2-3 kali lipat dari batas normal dan akan menurun apabila ke dua obat
tersebut dihentikan.
7,10,11
9) FLUSITOSIN
Flusitosisn (5-fluorositosin) merupakan sintetis dari fluorinate pirimidin yang
telah mengalami fluorinasi, dapat diberikan secara oral maupun parenteral.
Mekanisme kerja
Flusitosin masuk ke dalam sel jamur disebabkan kerja sitosin permease,
kemudian dirubah oleh sitosin deaminase menjadi 5-flourouracil yang bergabung
ke dalam RNA jamur sehingga mengakibatkan sintesis protein terganggu.
Flusitosin dapat juga menghambat thymidylate sinthetase yang menyebabkan
inhibisi sintesis DNA.
1

31


Aktifitas spektrum
Flusitosin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas, efektif terhadap
Candida species, Cryptococcus neoformans, Cladophialophora carrionii,
Fonsecaea species, dan Phialophora verrucosa.
1
Farmakokinetik
Pemberian flusitosin secara oral absorbsinya cepat dan hampir sempurna. Pada
orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal, pemberian flusitosin dosis 25
mg/kgBB dengan interval 6 jam akan dicapai konsentrasi puncak plasma 70-80
mg/L.
Flusitosin terdistribusi secara luas terutama pada jaringan dan cairan melebihi
50% konsentrasi darah. Flusitosin berikatan dengan protein rendah ( sekitar 12%)
sehingga menyebabkan tingginya sirkulasi obat yang tidak berikatan. Lebih dari
90% flusitosin di ekskresi melalui urin tanpa mengalami perubahan.
1
Dosis
Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal, pemberian flusitosin di
awali dengan dosis 50-150 mg/kgBB yang di beri dalam 4 dosis terbagi dengan
interval 6 jam, namun jika terdapat gangguan ginjal, pemberian flusitosin di awali
dengan dosis 25 mg/kgBB.
1
Efek samping
Mual, muntah dan diare. Trombositopenia dan leukopenia dapat terjadi jika
konsentrasi darah meninggi, menetap (>100mg/L) dan dapat kembali normal jika
obat dihentikan. Peninggian level transaminase dapat juga dijumpai pada beberapa
pasien tetapi dapat kembali normal setelah obat dihentikan.
1
Interaksi obat
Efek flusitosin dapat dihambat secara kompetitif oleh sitarabin (sitosin
arabinosid) sehingga pemberian flusitosin bersamaan sitarabin merupakan
kontraindikasi, oleh karena efek myelosupresif dan hepatotoksik flusitosin
bertambah jika diberikan bersamaan dengan immunosupresif atau sitostatik.
Pemberian zidovudin bersama flusitosin dapat menimbulkan efek myelosupresif.
Kombinasi amfoterisin B dan flusitosin mempunyai efek aditif atau sinergis
terhadap Candida species dan Cryptococcus neoformans namun efek nefrotoksik
amfoterisin B dapat berkurang ketika flusitosin di ekskresi.
1,7

32


Sediaan
Flusitosin tersedia dalam bentuk kapsul 250 dan 500 mg.
1,9,10,11
































33


DAFTAR PUSTAKA

1. Gunawan, S.G. 2009. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Departemen Farmakologi dan
Terapeutik FK UI. Jakarta
2. Katzung, B. G., 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik (Buku 3 Edisi 8). Penerbit
Salemba Medika, Jakarta
3. Anief, M., 2004.Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi. Gadjah Mada University.
Yogyakarta.
4. American Medical Association. Drug Evaluation Annual 1995.
5. Maschmeyer G. New antifungal agents-treatment standards are beginning to grow old.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002.
6. Baginski M, Czub B. "Amphotericin B and its new derivatives." Current Drug
Metabolism. 2009 Jun;10(5) : 45969
7. Russell E. Lewis., 2010. Antifungal Drug Interaction.
8. McKinsey, David., 2003. Making Best Use of the Newer Antifungal Drugs. Medscape.
http://www.medscape.com/viewarticle/460694_2
9. Sukandar, E.Y., Andrajati, R. Sigit, J.I, dkk. 2009. ISO Farmakoterapi. Jakarta.
PT.ISFI Penerbitan
10. Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Ed 5. Bandung. ITB
11. MIMS Indonesia. 2009. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi Ed 9
2009/2010. Pramudianto, Arlina dan Evaria (Eds). Jakarta. BIP