Mekanisme terjadinya kanker kandung kemih sangat kompleks dan belum dimengerti secara

jelas. Urotelium adalah lapisan epitel yang terdiri dari sel basal, sel intermediet, dan sel
payung yang terletak sepanjang jaringan kandung kemih. Jaringan ini mengandung sel stem
urotelial yang memiliki kemampuan memperbaharui diri. Kemampuan ini yang menyebabkan
mudahnya transformasi sel tersebut menjadi suatu keganasan. Kanker berkembang ketika
terjadi hiperplasia urotelium yang tumbuh ke dalam lumen kandung kemih. Hal ini seringkali
disebabkan oleh perubahan genetik pada beberapa protoonkogen, termasuk fibroblast growth
factor receptor-3 (FGFR3) dan Harvey rat sarcoma viral oncogen (HRAS). Mutasi FGFR3
ditemukan pada 75% dari tumor papiler, sedangkan mutasi HRAS ditemukan pada 30%
kasus.
Kanker urotelial invasif berasal dari 1 dari 2 mekanisme yaitu displasia berat atau karsinoma
in situ. Kebanyakan merupakan hasil dari inaktivasi TP53, RB1, atau PTEN, jalur dengan
efek penghambatan tumor. Mutasi dari PI3K, TSC1, PTCH, CDKN2A, dan DBC1 terjadi
pada kanker yang invasif dan non invasif. Tiga puluh persen kanker kandung kemih
merupakan kanker invasif, yang memiliki prognosis buruk dengan kematian terjadi 2-3 tahun
setelah diagosis. Selain itu, 60% kasus mengalami kematian setelah 5 tahun diagnosis
meskipun sudah diterapi.
Banyak jenis sel yang menyebabkan terjadinya perkembangan, invasi, proliferasi dan
metastasis kanker kandung kemih. Kanker mengubah lingkungannya dengan merekrut dan
mengaktivasi sel stroma, adiposit, fibroblas, sel inflamasi. Kanker juga mengubah lingkungan
sehingga menyerupai periode penyembuhan luka yang disebabkan oleh pelepasan faktor,
termasuk VEGF, EGF, CSF, dan TNF-. Sel stem mesenkimal pada kandung kemih
berpengaruh pada perkembangan dan metastasis tumor karena kemampuannya untuk
perbaikan jaringan. Dengan diferesnsiasi menjadi berbagai tipe sel kanker, prekusor tersebut
mampu mengubah fibroblas dan sel endotel yang rusak. Hal tersebut menyebabkan
perkembanan tumor yang berdiferensiasi menjadi sel endotel yang meningkatkan
angiogenesis dan jaringan kanker sekitarnya. Sel UCC (urothelial cell carcinoma)
menyekresikan G-CSF dan mengekspresikan reseptor G-CSF, yang mempromosikan
pertumbuhan autokrin. Pada beberapa kasus kanker otot kandung kemih invasif stadium 2
dan 3, ditemukan fibroblas terkait tumor yang sangat tinggi. Hal ini diduga berpengaruh pada
invasi tumor dan metastasisnya.

Plastisitas epitel juga memiliki peran penting dalam transformasi jaringan urotelial sehat
menjadi neoplasma ganas. Plastisitas ini bersifat sementara dan merupakan proses reversibel
yang memungkinkan jaringan untuk kembali menjadi sel stem dan beradaptasi terhadap
perubahan lingkungannya. Hal ini yang menyebabkan diferensiasi urotelium epitel menjadi
invasif, tahan terhadap pemicu apoptosis, dan resisten terhadap terapi.
Selain itu, seringkali terlihat proses inflamasi terjadi pada tempat terjadinya kanker. Inflamasi
menyebabkan pelepasan beberapa sitokin pro tumor dan faktor pertumbuhan yang membantu
angiogenesis, proliferasi dan kelangsungan hidup tumor. Jaringan yang mengalami
peradangan juga memproduksi spesies oksigen yang membantu pembentukan mutasi sel
kanker. Inflamasi pada kandung kemih ini terlihat sebagai proses infeksi tetapi dapat terjadi
bukan karena penyebab non infeksi. Penyebab non infeksi ini seperti BPH, penggunaan
kateter, dan batu ginjal dan ureter. Hal ini dapat menyebabkan induksi hiperplasi epitel
sehingga menyebabkan iritasi kronis. Hiperplasia ini dapat menyebabkan perkembangan dan
metastasis kanker.