METABOLISME NUKLEOTIDA

SECARA UMUM
Persyaratan untuk metabolisme nukleotida dan basis serumpun mereka dapat dipenuhi
dengan baik asupan makanan atau sintesis de novo dari molekul berat rendah prekursor.
Memang, kemampuan untuk menyelamatkan nukleotida dari sumber dalam tubuh dapat
mengurangi apapun kebutuhan gizi untuk nukleotida, sehingga purin dan basa pirimidin
tidak diperlukan dalam makanan. Jalur penyelamatan adalah sumber utama dari nukleotida
untuk sintesis DNA, RNA dan enzim co-faktor.
Ekstraselular hidrolisis asam nukleat ditelan terjadi melalui tindakan bersama dari
endonuklease, phosphodiesterases dan phosphorylases nukleosida. Endonuklease
mendegradasi DNA dan RNA di situs internal menyebabkan produksi oligonucleotides.
Oligonucleotides selanjutnya dicerna oleh phosphodiesterases bahwa tindakan dari ujung ke
dalam menghasilkan nukleosida bebas. Dasar yang terhidrolisis dari nukleosida oleh aksi
phosphorylases yang menghasilkan ribosa-1-fosfat dan bebas basa. Jika nukleosida dan /
atau basa tidak kembali memanfaatkan lebih lanjut basa purin menjadi asam urat
terdegradasi dan pirimidin untuk -aminoiosobutyrate, NH3 dan CO2.
Baik menyelamatkan dan jalur sintesis de novo dari purin dan memimpin biosintesis
pirimidin untuk produksi nukleosida-5-fosfat melalui pemanfaatan suatu gula diaktifkan
menengah dan kelas enzim yang disebut phosphoribosyltransferases. Gula aktif yang
digunakan adalah 5-phosphoribosyl-1- pirofosfat, PRPP. PRPP dihasilkan oleh tindakan
sintetase PRPP dan memerlukan energi dalam bentuk ATP seperti yang ditunjukkan:
Perhatikan bahwa reaksi ini melepaskan AMP. Oleh karena itu, 2 fosfat energi setara tinggi
dikonsumsi selama reaksi.
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
Terjadinya sintesis purin dalam hati. Sintesis dari nukleotida purin dimulai dengan PRPP dan
mengarah ke penuh pertama terbentuk nukleotida, inosine 5-monophosphate (IMP). jalur ini
adalah diagram di bawah ini. Basis purin tanpa terikat pada molekul ribosa terlampir adalah
Hipoxantina. Basis purin dibangun di atas ribosa dengan beberapa amidotransferase dan
reaksi transformylation. Sintesis IMP membutuhkan lima mol ATP, dua mol glutamin, satu
mol glisin, satu mol CO 2, satu mol aspartate dan dua mol formate. Para moieties formil
dilakukan pada tetrahydrofolate (THF) dalam bentuk N 5, N 10-methenyl-THF dan N 10-formil-THF.
Sintesis AMP dan GMP dari IMP
Sintesis pertama terbentuk sepenuhnya nukleotida purin, monophosphate inosine, IMP
dimulai dengan 5-phospho--ribosyl-1-pirofosfat, PRPP. Melalui serangkaian reaksi
menggunakan ATP, tetrahydrofolate (THF) derivatif, glutamin, glisin dan aspartate ini
menghasilkan jalur IMP. Tingkat membatasi reaksi ini dikatalisis oleh glutamin
amidotransferase PRPP, enzim ditunjukkan oleh 1 pada Gambar tersebut. Struktur
nucleobase dari IMP (Hipoxantina) akan muncul.
IMP merupakan titik cabang untuk biosintesis purin, karena dapat dikonversi menjadi baik
AMP atau GMP melalui dua jalur reaksi yang berbeda. jalur yang mengarah ke AMP
memerlukan energi dalam bentuk GTP; yang mengarah ke GMP memerlukan energi dalam
bentuk ATP. Pemanfaatan GTP dalam jalur untuk sintesis AMP memungkinkan sel untuk

mengontrol proporsi AMP dan GMP untuk dekat kesetaraan. GTP akumulasi kelebihan akan
menyebabkan sintesis AMP dipercepat dari IMP sebaliknya, dengan mengorbankan sintesis
GMP. Sebaliknya, sejak konversi IMP untuk GMP memerlukan ATP, akumulasi kelebihan ATP
menyebabkan sintesis percepatan GMP atas yang AMP.
KATABOLISME DAN SALVAGE DARI NUKLEOTIDA PURIN
Katabolisme dari nukleotida purin akhirnya mengarah ke produksi asam urat yang larut dan
dikeluarkan dalam urin sebagai kristal natrium urat.
KATABOLISME NUKLEOTIDA PURIN
Sintesis nukleotida dari basa purin dan nukleosida purin terjadi dalam serangkaian langkahlangkah yang dikenal sebagai jalur penyelamatan. Dasar bebas purin, adenin, guanin, dan
Hipoxantina,
dapat
dikonversi
untuk
nukleotida
yang
berhubungan
dengan
phosphoribosylation. Dua enzim transferase kunci yang terlibat dalam sisa dari purin:
phosphoribosyltransferase adenosine (APRT), yang mengkatalisis reaksi berikut:
adenin + PRPP <-> AMP + PP

dan Hipoxantina-guanin phosphoribosyltransferase (HGPRT), yang mengkatalisis reaksi

berikut:
Hipoxantina + PRPP <-> IMP + PP
guanin + PRPP <-> GMP + PP

Sebuah enzim penting kritis sisa barang purin dengan cepat membagi sel adalah adenosin
deaminase (ADA) yang mengkatalisis deaminasi untuk inosine disebut adenosin. Defisiensi
ADA dalam hasil dalam gangguan severe combined immunodeficiency, SCID (dan diuraikan
di bawah).
SIKLUS METABOLISME NUKLEOTIDE PURIN
Siklus nukleotida purin melayani fungsi penting dalam latihan otot. Generasi fumarat
menyediakan otot rangka hanya dengan sumbernya dari substrat anapleurotic untuk siklus
TCA . Dalam rangka untuk operasi lanjutan siklus selama latihan, protein otot harus
digunakan untuk memasok nitrogen amino bagi generasi aspartate. Generasi asparate
terjadi oleh reaksi transaminasi standar yang interconvert asam amino dengan ketoglutarate untuk membentuk glutamat dan glutamat dengan oxaloacetate untuk
membentuk aspartat. Myoadenylate deaminase adalah khusus isoenzyme AMP deaminase
otot, dan kekurangan dalam memimpin deaminase myoadenylate untuk pasca-latihan
kelelahan, kram dan mialgia.
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PIRIMIDIN
Sintesis pirimidin kurang kompleks dibandingkan dengan purin, karena dasar jauh lebih
sederhana. . Basis menyelesaikan pertama adalah berasal dari 1 mol glutamin, satu mol ATP
dan satu mol CO 2 (yang merupakan karbamoilfosfat) dan satu mol aspartate. Sebuah mol
tambahan glutamin dan ATP diperlukan dalam konversi UTP untuk CTP. Jalur biosintesis
pirimidin adalah diagram di bawah ini.

Karbamoilfosfat digunakan untuk sintesis nukleotida pirimidin berasal dari glutamin dan
bikarbonat, dalam sitosol, yang bertentangan dengan siklus urea carbamoyl fosfat berasal
dari amonia dan bikarbonat dalam mitokondria. Reaksi siklus urea dikatalisis oleh sintetase
karbamoilfosfat I (CPS-I) sedangkan prekursor nukleotida pirimidin disintesis oleh CPS-II.
Carbamoyl phosphate is then condensed with aspartate in a reaction catalyzed by the rate
limiting enzyme of pyrimidine nucleotide biosynthesis, aspartate transcarbamoylase
(ATCase). karbamoilfosfat kemudian kental dengan aspartat dalam reaksi dikatalisis oleh
enzim rate limiting biosintesis nukleotida pirimidin, transcarbamoylase aspartate (ATCase).
Sintesis karbamoilfosfat oleh CPS II
Sintesis UMP dari karbamoilfosfat. Carbamoyl fosfat digunakan dalam sintesis nukleotida
pirimidin berbeda dari yang disintesis pada siklus urea, yang merupakan sintesis dari
glutamin bukan amonia dan disintesis dalam sitosol. Reaksi ini dikatalisis oleh fosfat II
carbamoyl sintetase (CPS-II). Selanjutnya karbamoilfosfat dimasukkan ke dalam jalur
biosintesis nukleotida pirimidin melalui aksi transcarbamoylase aspartate, ATCase (enzim #
1) yang merupakan rate limiting langkah dalam biosintesis pirimidin Setelah selesai sintesis
UMP dapat terfosforilasi untuk UTP dan digunakan sebagai substrat untuk synthase CTP
untuk sintesis nukleotida CTP uridina. Juga merupakan prekursor untuk sintesis de novo dari
nukleotida timin.
Sintesis pirimidin berbeda dalam dua cara yang signifikan dari tahun purinPertama, struktur
cincin dipasang sebagai basa bebas, tidak dibangun di atas PRPP. PRPP akan ditambahkan
ke base pertama terbentuk sepenuhnya pirimidin (asam orotic), membentuk
monophosphate orotate (OMP), yang kemudian dekarboksilasi menjadi UMP. Kedua, tidak
ada cabang di jalur sintesis pirimidin. UMP adalah fosforilasi dua kali untuk menghasilkan
UTP (ATP merupakan donor fosfat). Yang pertama adalah fosforilasi dikatalisis oleh kinase
uridylate dan yang kedua oleh nukleosida difosfat kinase mana-mana. Akhirnya UTP adalah
aminated oleh aksi synthase CTP, menghasilkan CTP. Para nukleotida timin yang pada
gilirannya diturunkan oleh sintesis de novo dari Dump atau dengan jalur selamatkan dari
deoxyuridine atau deoxythymidine.
Sintesis CTP dari UTP
SINTESIS NUKLEOTIDA TIMIN
De novo jalan menuju dTTP sintesis pertama yang membutuhkan penggunaan Dump dari
metabolisme baik UDP atau CDP. tempat pembuangan sampah diubah menjadi dTMP oleh
aksi synthase timidilat. Kelompok metil (ingat timin yang 5-metil urasil) adalah
disumbangkan oleh N 5, 10-metilen THF N, mirip dengan sumbangan dari kelompok metil selama
biosintesis dari purin. Sifat unik dari tindakan synthase timidilat adalah bahwa THF
dikonversi menjadi dihydrofolate (DBD), yang hanya menghasilkan reaksi seperti DBD dari
THF. Agar reaksi synthase timidilat untuk melanjutkan, THF harus dibuat ulang dari DBD. Hal
ini dilakukan melalui aksi reduktase dihydrofolate (DHFR). . THF kemudian dikonversi
menjadi N 5, N 10-THF melalui tindakan transferase hidroksimetil serin. Peran penting dalam
biosintesis nukleotida DHFR timidin membuat target yang ideal untuk agen kemoterapi (lihat
di bawah).
Sintesis dTMP dari Dump
Jalur penyelamatan untuk dTTP melibatkan sintesis enzim kinase timidin yang dapat
menggunakan salah satu atau deoxyuridine timidin sebagai substrat:

timidin + ATP <-> TMP + ADP

deoxyuridine + ATP <-> ADP + Dump
Aktivitas timidin kinase (salah satu dari berbagai deoxyribonucleotide kinase) adalah unik
karena berfluktuasi dengan siklus sel, naik ke puncak aktivitas selama fase sintesis DNA; itu
dihambat oleh dTTP.
KATABOLISME DAN SALVAGE DARI NUKLEOTIDA PIRIMIDIN
Katabolisme dari nukleotida pirimidin akhirnya menyebabkan -alanin (ketika CMP dan UMP
yang rusak) atau -aminoisobutyrate (ketika dTMP diturunkan) dan NH 3 dan CO 2. The alanin dan -aminoisobutyrate berfungsi sebagai donor-NH 2 di transaminasi dari ketoglutarate untuk glutamat.Reaksi selanjutnya mengubah produk untuk malonyl-KoA
(yang dapat dialihkan ke sintesis asam lemak) atau methylmalonyl-KoA (yang dikonversikan
ke succinyl-KoA dan dapat didorong dengan siklus TCA).
Sisa barang dari basa pirimidin memiliki signifikansi klinis kurang daripada purin, karena
kelarutan dengan-produk katabolisme pirimidin. Namun, seperti yang ditunjukkan di atas,
jalur penyelamatan untuk sintesis nukleotida timidin sangat penting dalam persiapan untuk
pembelahan sel. Urasil dapat diselamatkan untuk membentuk UMP melalui tindakan
bersama dari fosforilase uridina dan uridina kinase, seperti ditunjukkan:
urasil fosfat + ribosa-1-<-> uridina + P

uridina + ATP -> ADP + UMP

. Deoxyuridine juga merupakan substrat untuk fosforilase uridina. Pembentukan dTMP,
dengan menyelamatkan dari dTMP membutuhkan fosforilase timin dan sebelumnya dihadapi
kinase timidin:
timin <+ deoksiribosa-1-fosfat -> timidin + P

timidin + ATP -> ADP + dTMP

Sisa barang dari deoxycytidine ini dikatalisis oleh kinase deoxycytidine:
deoxycytidine + ATP <-> dCMP + ADP
Deoxyguanosine Deoxyadenosine dan juga substrat untuk kinase
meskipun m K untuk substrat ini jauh lebih tinggi daripada deoxycytidine.

deoxycytidine,

Fungsi utama dari kinase pirimidin nukleosida adalah untuk menjaga keseimbangan selular
antara tingkat pirimidin nukleosida dan monophosphates pirimidin nukleosida. Namun,
karena keseluruhan selular dan konsentrasi plasma dari pirimidin nukleosida, serta mereka
yang ribosa-1-fosfat, rendah, sisa barang dari pirimidin oleh kinase ini relatif tidak efisien.

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

Dr. Suparyanto, M.Kes

ASAM NUKLEAT

Asam nukleat atau asam inti, dikatakan demikian karena asam tersebut pertama kali
diketemukan didalam inti sel

Didalam inti sel asam nukleat ada dalam bentuk: DNA dan RNA

DNA (Deoksiribo Nukleic Acid) merupakan bahan genetik yang disebut Gen

RNA (Ribo Nukleic Acid) merupakan bahan cetakan (template) informasi genetic
NUKLEOPROTEIN

Nukleoprotein asam nukleat + protein

Asam nukleat gabungan nukleotida

Nukleotida nukleosida + asam fosfat

Nukleosida basa purin/pirimidin + pentosa

Hidrolisis nukleoprotein protein, asam fosfat, pentosa, basa purin atau basa pirimidin
MACAM ASAM NUKLEAT
Macam asam nukleat:
1.
DNA (deoksiribonucleic acid)
2.

DNA:
Pentosa: deoksiribosa

RNA (ribonucleic acid)

Basa: adenin, guanin, sitosin, timin

RNA:
Pentosa: ribosa
Basa: adenin, guanin, sitosin, urasil
PURIN DAN PIRIMIDIN

Inti Purin dan Pirimidin adalah inti dari senyawa komponen molekul nukleotida asam nukleat RNA
dan DNA

Derivat Purin berupa senyawa: Adenin dan Guanin

Derivat Pirimidin berupa senyawa: sitosin, urasil dan timin

Basa Purin (adenin, guanin)

Basa Pirimidin (sitosin, urasil, timin)

Nukleosida diberi nama sesuai nama basa pembentuknya: adenin nukleisida (adenosin), guanin
nukleisida (guanosin), urasil nukleosida (uridin), timin nukleisida (timidin), sitosin nukleisida (sitidin)

NUKLEOSIDA ALAM

Adenin nukleotida /Adenosin Mono fosfat (AMP)

Guanin nukleotida /Guanosin Mono fosfat (GMP)

Hipoksantin nukleotida/Inosin Mono fosfat (IMP)

Urasil nukleotida/Uridin Mono fosfat (UMP)

Sitidin nukleotida/Sitidin Mono fosfat (SMP)

Timin nukleotida/Timidin Mono fosfat (TMP)

Adenosin Trifosfat (ATP) ikatan energi tinggi

Uridin Trifosfat (UTP) ikatan energi tinggi

MACAM RNA

mRNA (messenger RNA): membawa kode genetik dari inti ke ribosom (sebagai tempat sintesa
protein), kode terdiri 3 nukleotida yang disebut Kodon

tRNA (transfer RNA): membawa bahan sintesa protein dari sitoplasma ke ribosom, sesuai kode
yang dibawa mRNA, kode dalam rRNA disebut: Antikodon

rRNA (ribosomal RNA): tempat sintesa protein

PURIN DAN PIRIMIDIN

Purin dan pirimidin merupakan komponen utama DNA, RNA, koenzim, (NAD, NADP, ATP, UDPG)

Contoh Purin: (adenin, guanin, hipoxantin, xantin) dimetabolisme jadi asam urat

Contoh Pirimidin: (sitosin, urasil, timin) dimetabolisme jadi CO2 dan NH3
KATABOLISME ASAM NUKLEAT

Nukleoprotein dalam pencernakan akan dipecah jadi molekul yang lebih kecil Nukleoprotein
asam nukleat + protein

Asam nukleat Nukleotida Nukleosida + asam fosfat

Nukleosida basa purin/pirimidin + pentosa

Hidrolisis nukleoprotein protein, asam fosfat, pentosa, basa purin atau basa pirimidin
KATABOLISME PURIN

Adenosin Inosin Hiposantin Santin Asam Urat

Guanosin Guanin Santin Asam Urat

Santin oksidase adalah enzim yang merubah santin asam urat, enzim tsb banyak terdapat di:
hati, ginjal, usus halus

Penyakit Gout (pirai) ditandai oleh tingginya asam urat dalam tubuh, sehingga terjadi
penimbunan dibawah kulit berbentuk tophi

KATABOLISME PIRIMIDIN

Sitosin Urasil Dihidrourasil Asam ureidopropionat CO2 + NH3

Timin Dihidrotimin Asam ureidoisobutirat CO2 + NH3

Katabolisme pirimidin terutama berlangsung di hati

ASAM URAT

Asam urat dibentuk dari metabolisme purin

Asam urat diekskresi melalui ginjal

Jika produksi purin meningkat atau ekskresi menurun penumpukan asam urat dalam darah
penyakit Gout
PENYAKIT GOUT

Gout adalah penyakit artritis berulang pada sendi articulatio matatarso falangealis akibat
peningkatan kadar asam urat

Peningkatan asam urat disebabkan:

Produksi meningkat (leukemia, pneumonia)

Ekskresi menurun (gangguan ginjal)

Terapi:

Mengurangi produksi (kolkisin, alopurinol)

Gout adalah penyakit di mana terjadi penumpukan asam urat dalam tubuh secara berlebihan,
baik akibat produksi yang meningkat, atau pembuangan melalui ginjal yang menurun, atau akibat
peningkatan asupan makanan kaya purin.

Gout terjadi ketika cairan tubuh sangat jenuh akan asam urat karena kadarnya yang tinggi.

Gout ditandai dengan:

Serangan berulang dari arthritis (peradangan sendi) yang akut

Kkadang-kadang disertai pembentukan kristal natrium urat besar yang dinamakan tophus

Deformitas (kerusakan) sendi secara kronis, dan

Cedera pada ginjal.

Hiperuricemia (kadar asam urat dalam darah lebih dari 7,5 mg/dL)
PENGOBATAN GOUT

Ketika terjadi serangan arthritis akut, penderita diberikan terapi untuk mengurangi
peradangannya.

Hal ini dapat dilakukan dengan memberikan obat analgesik/NSAID, kortikosteroid, tirah baring,
atau dengan pemberian kolkisin.

Setelah serangan akut berakhir, terapi ditujukan untuk menurunkan kadar asam urat dalam
tubuh.

Hal ini dapat dilakukan dengan memberikan kolkisin atau obat yang memacu pembuangan asam
urat lewat ginjal (misal probenesid) atau obat yang menghambat pembentukan asam urat (misal
allopurinol).
PENCEGAHAN GOUT

Pasien gout juga harus menghindari penggunaan obat yang dapat menaikkan kadar asam urat
dalam darah.
Contoh dari obat tersebut adalah diuretik, aspirin, dan niasin.

Alkohol merupakan sumber purin dan juga dapat menghambat pembuangan purin melalui ginjal
sehingga disarankan tidak sering mengonsumsi alkohol.

Pasien juga disarankan untuk meminum cairan dalam jumlah banyak karena jumlah air kemih
sebanyak 2 liter atau lebih setiap harinya akan membantu pembuangan urat dan meminimalkan
pengendapan urat dalam saluran kemih

Ada beberapa jenis makanan yang diketahui kaya purin, antara lain daging, baik daging sapi,
babi, kambing, jerohan, bebek, angsa, merpati, ayam, sapi atau makanan dari laut (seafood), kacangkacangan, bayam, jamur, dan kembang kol.