BAB I

PENDAHULUAN

Bab ini menbicarakan proses pencernaan, katabolisme, dan biosintesis nukleotida purin
serta pirimidin. Meskipun manusia mengonsumsi makanan yang kaya akan nukleoprotein, basa
purin dan pirimidin dari makanan yang tidak diinkoprasikan secara langsung ke dalam asam
nukleat jaringan tubuh. Manusia melakukan biosintesis purin dan pirimidin asam nukleat
jaringan tubuh, ATP, NAD+, koenzim A, dan lain-lain, dari intermediate amfibolik. Meskipun
demikian, senyawa analog purin dan pirimidin yang disuntikkan, termasuk obat-obatan yang
potensial menjadi preparat antikanker dapat diinkoporasikan ke dalam DNA. Biosintesis purin
serta pirimidin oksiribonukleotida dan deoksiribonukleotida (NTP dan dNTP) merupakan
peristiwa yang diatur secara akurat serta dikoordinasikan melalui mekanisme umpan balik yang
menjamin ketepatan kuantitas produksi senyawa tersebut dan kadang-kadang, disesuaikan
menurut beragam kebutuhan fisiologis (misal pemebelahan sel).

Purin dan pirimidin merupakan unsur yang nonesensial secara dietetic, meskipun
manusia mengonsumsi asam nukleat dan nukleotida darimakanannya, kelangsungan hidup
manusia tidak memerlukan penyerapan dan pemamfaatan unsur-unsur tersebut. Manusia dan
kebanyakan vertebrata lain dapat menyintesis nukleotida purin dan pirimidin secara de novo
(inter mediat amfibolik).

Asam nukleat yang dikonsumsi siurai mejadi purin dan pirimidin. Asam nukleat yang dilepaskan
dari pencernaan asam nukleat dan nucleoprotein di dalam traktus intestinalis akan diurai menjadi
mononikleotida oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease dan polinukleotidase. Enzim
nukleotidase dan fosfatase menghisrolisis mononukleotida menjadi nukleosida yang kemuadia
bisa siserap atau di urai lebih lanjut oleh enzim fosforilase intestinal menjadi basa purin serta
pirimidin. Basa purin akan teroksidasi menjadi asam urat yang dapat diserap dan selanjutnya
diekskresikan ke dalam urin.

Walaupun tidak banyak atau tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang diinkorporasikan
ke dalam asam nukleat jaringan, tidak demikian halnya dengan senyawa yag diberikan secara
perenteral. Sebagai contoh, [3H] timidin yang disuntikan akan diinkorporasikan ke dalam DNA
yang baru disintesis. Inkorporasi ini relah menjadi suatu teknik bagi pengukuran kecepatan
sintesis DNA baik secara in vivo maupun in vitro.
 BABA II

PEMBAHASAN

1. BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

Kecuali protozoa yang bersifat parasitic, semua bentuk kehidupan akan menyintesis
nukleotida purin serta pirimidin. Sintesis dari intermediate amfibolik berlangsung dengan
kecepatan terkontrol yang sesuai untuk semua fungsi selular. Karena kebutuhan terhadap
nukleotida trifisfat dapat beragam–sebagai contoh, selama pertumbuhan atau pada saat jaringan
mengadakan regenerasi dan saat sel akan membelah–kecepatan biosintesis puin dan pirimidin
dikontrol oleh suatu mekanisme intrasel yang mengindera serta mengatur secara efektif ukuran
depot intermediat sintesis asam nukleat ini.

Pemahaman mengenai lintasan biosintesis nukleotida dan pengaturannya dalam tuuh

manusia di peroleh dari penyelidikan terhadap proses yang sama yang berlangsung pada burung
serta Escerichia coli. Pada hewan urikotelik (burung,amfibi,reptil), nukleotida memiliki fungsi
tambahan sebagai precursor asam urat purin, produk akhir katabolisme nitrogen protein. Ekskresi
asam urat dalam jumlah yang besar oleh burung telah dimanfaatkan dalamsejumlah penelitian
awal terhadap biosintesis purin. Dengan memberikan makanan yang mengandung precursor
isotopic kepada burung merpati, sumber setiap atom basa purin dapat ditentukan (gambar 1) dan
penelitian terhadap berbagai reaksi serta intermediate dalam biosintesis purin bisa dimuali.
Burung juga telah dimanfaatkan untuk mengklon gen yang mengkodekan enzim biosintesis purin
serta protein pengatur yang mengendalikan penurunan urutan kepentingannya, adalah :

(1) Sintesis dari intermediate amfibolik (sintesis de novo),

(2) Fosforibosilasi purin,
(3) Fosforilasi nukleosida purin.
Gambar 1.Sumber-sumber atom nitrogen dan atom karbon cincin purin.

Atom 4,5, dan 7 (yang digelapkan)berasal dari glisin.

INOSIN MONOFOSFAT (IMP) TERBENTUK DARI INTERMEDIAN AMFIBOLIK

Inosin monofosfat (IMP) merupakan nukleotida “induk” yang merupakan asal

pembentukan AMP maupun GMP. Sintesis IMP dari intermediat amfibolik α-ᴅ-ribosa-5-fosfat
melibatkan suatu rangkaian linear 1 buah reaksi (gambar 2). Lintasan tersebut kemuadian
bercabang, satu dari IMP menjadi AMP, sementara cabang lain dari IMP menjadi GMP (gambar
3).

Dalam uraian berikut, bilangan arab menandakan reaksi bernomor yang bersesuaian pada
(gambar 2 dan 3), sedangkan bilangan Romawi menandai rumus bangun (atau struktur) pada
gambar 2

(1) Di samping sebagai intemediat pertama yang terbentuk dalam lintasan de novo
biosintesis purin, 5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP) (II) juga merupakan intermediat
dalam lintasan penyelamat purin, dalam biosintesis NAD+ serta NADP+, dan dalam
biosintesis nukleotida pirimidin. Sisntesis PRPP melibatkan pemindahan pirofosfat dari
ATP kepada karbon 1 senyawa α-ᴅ-ribosa-5-fosfat (I) dan dikalisis oleh enzim PRPP
sintetase.
(2) Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan menggunakan gluktamin sebagai donor
nitrogen dan membentuk senyawa 5-fosfo-β-ᴅ-ribisilamin (III). Reaksi 5’-
fosforibosilglisinamida sintetase akan menbalik konfigurasi pada karbon anomerik gula,
dari α mejadi β. Reaksi ini sangat disukai karena hidrolisis produk sekunder (pirofosfat)
menjadi ortofosfat anorganik yang dikatalisis oleh enzim pirofosfatase merupakan reaksi
yang sangat eksergonik.
(3) Kondisi 5-fosfo-β-ᴅ-ribosilamin (III) dengan glisin membentuk senyawa glisinamida
ribosil-5-fosfat (IV). Dalam reaksi ini, glisin memberikan atom tang nanti akan menjadi
karbon 4 serta 5 dan nitrogen 7 pada IMP.
(4) Atom karbon 8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawa N5,N10-metenil-
tetrahidrofolat yang membentuk fotmilglisinamida ribosil-5-fosfat (V), suatu reaksi yang
dikatalisis oleh enzim glisinamida ribosil-5-fosfat formiltransfarase.
(5) Pemindahan nitrogen amida glutamin ke (V) akan membentuk formiglisinamida ribosil-
5-fosfat (VI). Dengan dikatalisis oleh enzim formilglisinamida ribosil-5-fosfat sintase (VI
sintase), reaksi ini menambahkan atom yang nanti akan menjadi nitrogen 3 pada IMP.
(6) Dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5-fosfat sintase (VII
sintase), kehilangan air yang disertai dengan penutupan cincin imidazole kan membentuk
senyawa aminoimidazol ribosil-5-fosfat (VII). Peristiwa awal adalah pemibdahan gugus
fosforil dari ATP kepada fungsi akso (VI). Serangan nukleofilik sesudah itu oleh nitrogen
amino di dekatnya akan mengakibatkan penutupan cincin dan pelepasan ortofosfat
anorganik.
(7) Adisi O2 kepada (VII) berfungsi menambahkan atom yang akan menjadi karbon 6 pada
IMP. Reaksi tersebut, yang dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5-fosfat
karboksilase (VII karboksilase), tidak memerlukan ATP ataupun biotin dan akan
membentuk senyawa aminoimidazol karboksilat ribosil-5-fosfat (VIII).
(8) Kondensasi aspartate dengan (VIII) yang dikatalisis ole enzim suksinil karboksamida
ribosil-5-fosfat sintase (IX) sintase), membentuk senyawa aminoimidazol suksinil
karboksamida ribosil-5-fosfat (IX).
(9) Pembebasan gugus suksinil senyawa (IX) sebagai fumarat, yang dikatalisis oleh enzim
adenilosuksinase, membentuk senyawa amonoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat
(X). perhatikan bahwa reaksi 8 dan 9 yang menambahkan atom yang nanti akan menjadi
nitrogen 1 pada IMP, sejajar dengan dua buah reaksi pada siklus urea yang mengubah
ornitin menjadi arginine.
(10) Kaprbon 2 pada IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yang melibatkan derivate
tetrahidrofolat sekunder dan enzim formiltransferase sekunder. Pemindahan gugus formil
senyawa N10-formil-tetrahidrofolat akam membentuk senyawa formimidoimidazol
karboksamida ribosil-5-fosfat (XI).
(11) Penutupan cincin senyawa (XI) yang dikatalisis oleh enzim IMP siklohidrolase akan
membentuk nukleotida purin pertama, inosin monofosfat, atau IMP (XII).
Konversi IMP menjadi AMP dan GMP : Setelah terjadi sintesis IMP, lintasa tersebut
mencabang, dan dua rangkaian reaksi pendek menghasilkan pembentukan AMP serta
GMP (gambar 3).
(12) Penambahan aspartate pada IMP akan membentuk senyawa adenilosuksilat. Meskipun
secara superfisial serupa dengan reaksi 8, reaksi adenilosuksinat sintase memerlukan
GTP dan dengan demikian memberikan suatu focus yang potensial bagi pengaturan
biosintesis nukleotida adenine.
(13) Pelepasan fumarat yang membentuk adenosine 5’-monofosfat (AMP) dikatalisis oleh
enzim adenilosuksinase, enzim yang sama mengatalisis reaksi 9.
(14) Oksidasi IMP oleh NAD+ yang dikatalisis oleh enzim IMP dehydrogenase membentuk
senyawa xantosin monofosfat (XMP).
(15) Transmidasi gugus 6-okso pada XMP oleh nitrogen amida senyawa glutamin
berlangsung sama seperti reaksi 15.
Gambar 2.Lintasan biosintesis purin de novo dari ribosa 5-fosfat dan ATP.
Gambar 3.Konversi IMP menjadi AMP dan GMP.
PEMINDAHAN FOSFORIL DARI ATP MENGUBAH MONONUKLEOTIDA MENJADI
NUKLEOSIDA DAN TRIFOSFAT
Mononukleotida AMP dan GMP akan diubah menjadi nukleosida difosfat (ADP dan
GDP) melalui pemindahan gugus fosforil dari ATP, yang dikatalisis oleh enzim nukleosida
monofosfat kinase. GDP kemudian diubah menjadi GTP oleh enzim nukleosida difosfat kinase
dengan mengorbankan ATP lain (gambar 4). Konversi ADP menjadi ATP pertama-tama terjadi
melalui fosforilasi oksidafif dan kemudian lewat reaksi glikolisis siklus asam sitrat.

Katalisator Multifungsional Berpatisipasi dalam Biosintesis Nukleotida Purin

Pada prokariota, setiap reaksi dalam (gambar 2) dikatalisis oleh polipeptida yang
berbeda. Sebaliknya, fusi gen pada eukariota telah menghasilkan polipeptida tunggal dengan
lebih dari satu fungsi katalitik. Untuk biosintesis purin, tiga katalisator multifungsional akan
mengkatalisis masing-masing reaksi 3, 4, serta 6, reaksi 7 serta 8, dan reaksi 10 serta 11. Sifat
multifungsional membawa berbagai keuntungan. Tapak katalitik yang berdekatan memfasilitasi
pemindahan intermediat secara cepat dan lengkap, dan fusi gen memastikan bahwa aktivitas-
aktivitas katalitik yang berbeda akan diproduksi dalam kuantitas yang sama.

Obat Antifolat atau Analog Glutamin Menyekat Biosintesis Nukleotida Purin

Kedua atom karbon yang dididpkan dalam reaksi 4 dan 10 (gambar 2) berasal dari
N5,N10-metenil-dan N10-formil-tetrahidrofolat. Dengan demikian, penghambatan pembentukan
tetrahidrofolat dapat menyekat sintesi purin. Senyawa penghambat dan jenis reaksi yang
dihambatnya mencangkup azaserin (reaksi 5), diazznorleusin (reaksi 2), 6-merkaptopurin (reaksi
13 serta 14), dan asam mikofenolat (reaksi 14).

Gambar 4.Konversi nukleotida monofosfat menjadi nukleosida diofosfat dan nukleosida

trifosfat.
REAKSI “PENYELAMATAN” MENGUBAH PURIN DAN NUKLEOSIDANYA
MENJADI MONONUKLEOTIDA
Konversi purin, ribinukleosida purin, dan deoksiribonukleosida purin menjadi
mononukleotida melibatkan sejumlah reaksi “penyelamatan” yang memerlukan energi dalam
jumlah jauh lebih kecil daripada yang dibutuhkan oleh sintesis de novo.
Mekanisme yang secara kuantitatif lebih penting adalah fosforibosilasi purin bebas (Pu)
oelh PRPP, yang membentuk derivat 5’-mononukleotida (Pu-RP).
Pu + PP – RP → Pu – RP + PPi
Fosforibosilasi purin bergantung-PRPP dikatalisis oleh enzim adenine fosforibosiltransferase
(yang mengubah adenin menjadi AMP; gambar 5) dan hipoxantinguanin fosforibosiltransferase
(yang mengubah hipoxantin atau guanine menjadi IMP atau GMP; gambar 5).
Mekanisme penyelamatan kedua melibatkan fosforilasi langsung terhadap ribonukleosida
purin (PuR) oleh ATP:
PuR + ATP → PuR–P + ADP
Enzim adenosin kinase mengkatalisis reaksi fosforilasi adenosin menjadi AMP atau
deoksiadenosin menjadi dAMP. Enzim deoksisitidin kinase memfosforilasi dioksisitidin,
deoksiadenosim, dan 2’-dioksiguanosin, masing-masing menjadi dCMP, dAMP, dan dGMP.
Hati mamalia, yang merupakan tempat utama biosintesis nukleotida purin, menyediakan
basa purin dan nukleosidanya untuk penyelamatan, dan untuk pemakaian oleh jaringan yang
tidak mampu menyelenggarakan biosintesis purin. Sebagai contoh, otak manusia memiliki kadar
enzim PRPP amidotransferase yang rendah dan karenanya memiliki ketergantungan parsial pada
purin eksogen. Eritrosit dan leukosit polimorfonuklear tidak mampu menyintesis senyawa 5-
fosforibosilamin dan dengan demikian memakai purin eksogen untuk membentuk nukleotida.
Meskipun demikian, limfosit darah perifer memiliki sejumlah kemampuan untuk menyintesis
purin secara de novo.
Gambar 5.Fosforibosilasi adenin yang dikatalis oleh enzim adenin fosforibosiltransferase.
Fosforibosilasi hipoxantin dan guanin,masing-masing untuk membentuk IMP dan
GMP.Kedua reaksi dikatalisis oleh enzim hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN DI HATI DIATUR SECARA KETAT

Ukuran Depot PRPP Menagtur Biosintesis Nukleotida Purin
Karena biosintesis IMP dari intermediat amfibolik akan mengonsumsi glisin,
glutamin, derivate tetrahidrofolat, aspartate, dan ATP, sel harus mengatur biosintesis
purin. Penentu utama keseluruhan kecepatan sintesis de novo nukleosida purin adalah
konsentrasi PRPP, suatu parameter yang mencerminkan kecepatan relatif sintesis,
pengunaan, dan penguraian PRPP. Kecepatan sintesis PRPP bergantung pada
ketersediaan ribose 5-fosfat dan juga aktivitas enzim PRPP sintase yang sensitif baik
terhadap konsentrasi fosfta maupun terhadap ribonukleotida purin yang bertindak sebagai
pengatur alostrik (gambar 36-7).
AMP dan GMP Mengatur Enzim PRPP Glutamil Amidotransferase Melalui
Umpan-Balik
Enzim PRPP glutamil amidotransferase (reaksi 2,gambar 36-2), enzim pertama
yang secara unik terlibat dalam sintesis purin, dihambat oleh nukleotida purin secara
umpan-balik, khususnya AMP dan GMP, yang secara kompetitif menghambat PRPP.
Meskipun demikian, pengaturan sintesis purin melalui enzim amidotransferase
kemungkinan kurang memiliki kepentingan fisiologis jika dibandingkan dengan
pengaturan PRPP sintase.

Gambar 6.Pengontrolan kecepatan sintesis de novo nukleotida purin.Garis yang utuh

menggambarkan aliran metabolit,dan garis putus-putus menggambarkan inhibisi umpan-
balik ((-))oleh produk akhir lintasan tersebut.Reaksi 1 dan 2 dikatalisis masing-masing
oleh PRPP sintase dan oleh PRPP glutamilamidotransferase.
AMP dab GMP Mengatur Pembentukannya dari IMP Melalui Umpan-Balik
 Terdapat dua mekanisme yang mengatur konversi IMP menjadi GMP dan AMP.
(Gambar 7.)AMP mengatur reaksi adenilosuksinat sintase secara umpan-balik, dan GMP
menghambat secara umpan-balik reaksi IMP dehydrogenase. Lebih lanjut, konversi IMP
menjadi adenilosujsinat dalam proses menghasilkan AMP akan memerlukan GTP, dan
konversi xantinilat (XMP) menjadi GMP memerlukan ATP. Dengan demikian,
pengaturan silang berbagai lintasan pada metabolism IMP berfungsi mengurangi sintesis
salah satu nukleotida purin jika terdapat defisiensi nukleotida yang lain. AMP dan GMP
juga menghambat reaksi hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase (yang mebgubah
hipoxantin dan guanine menjadi IMP dan GMP).Gambar 5.

REDUKSI NDP MEMBENTUK dNDP

Reduksi atom karbon-2’ pada ribonukleotida purin dan pirimidin, yang dikatalisis
oleh kompleks ribonukleotida reduktase,(gambar 8), akan membentuk senyawa
deoksiribonukleosida difisfat (dNDP). Kompleks enzim ini bekerja aktif hanya jika sel
menyintesis DNA secara aktif sebagai persiapan pembelahan sel. Proses reduksi
memerlukan tioredoksin (suatu kofaktor protein), tioredoksin reduktase (suatu
flavoprotein), dan NASPH (serta kobalamin atau vitamin B12 pada bakteri tertentu, tetapi
tidak pada mamalia). Senyawa pereduksi NDP adalah tioredoksin tereduksi yang
dihasilkan dari reaksi yang dikatalisis oleh enzim NADPH: tioredoksin reduktase.
(Gambar 8.)

Reduksi ribonukleotida difosfat (NDP) menjadi senyawa deoksiribonukleosida

difosfat (dNDP) berada di bawah sesuatu pengaturan rumit (Gambar 8),yang
menghasilkan produksi deoksiribonukleotida seimbang bagi sintesis DNA.
 Gambar

Gambar 7.Pengaturan interkonversi IMP menjadi nukleotida adenosin dan

nukleotida guanosin.Garis utuh menggambarkan aliran metabolit,dan garis putus-putus
menggambarkan pengaturan umpan-balik positif ((+)) dan ((-)).

2. BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PIRIMIDIN

Biosintesis nukleotida pirimidin dan purin dilaksanakan menggunakan bebagai prekusor-
bersama: PRPP, glutamin, CO2, aspartate, dan bagi nukleotida timidin, derivate tetrahidrofolat.
Meskipun demikian, sementara ribosa fosfat merupakan reaktan dini dalam sintesis
nukleotida purin,(gambar 2) pelekatan moietas ribose fosfat ke N-3 pada basa pirimidin terjadi
jauh lebih belakangan dibandingkan pada biosintesis purin(gambar 9).
(1) Biosintesis pirimidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamin, ATP,
dan CO2. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim karbamoil fosfat sintase II sitosol, suatu
 enzim yang berfungsi dalam sintesis urea. Dengan demikian, pemisahan ruang kerja ini
menghasilkan depot karbamoil fosfat yang berbeda untuk setiap proses.
(2) Kondensasi karbamoil fosfat dengan aspartat membentuk karbamoil aspartat dalam
sebuah reaksi yang dikatalisis oleh enzim aspartate transkarbomilase.
(3) Penutupan cincin lewat hilangnya air, yang dikatalisis oleh enzim dehidroorotase,
membentuk asam dihidroorotat.
(4) Pemisahan hydrogen dari C-5 dan C-6 oleh NAD+ memasukkan sebuah ikatan rangkap,
membentuk asam orotat, suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim dehidroorotat
dehydrogenase mitokondria. Semua enzim lain pada biosintesis pirimidin merupakan
enzim sitosol.
(5) Pemindahan moietas ribose fosfat dari PRPP yang membentuk orotidin monofosfat
(OMP) dikatalisis oleh enzim orotat fosforibosiltransferase. Dengan demikian,
pembentukan β-N-glikosidat analog dengan reaksi transribosilasi(gambar 5). Cincin
pirimidin hanya terfosforibosilasi tepat sebelum reaksi terakhir sintesis UMP.
(6) Dekarboksilasi orotidilat membentuk uridin monofosfat (UMP), ribonukleotida pirimidin
pertama yang sejati.
(7, 8) pemindaha fosfat dari ATP menghasilkan UDP dan UTP dalam sejumlah reaksi yang
analog dengan reaksi untuk fosforilasi nukleosida monifosfat purin.(gambar 4).
(9) UTP menaglami animasi CTP oleh glutamin dan ATP.
(10) Reduksi ribonukleosida disfosfat (NDP) menjadi dNDP yang bersesuaian melibatkan
sejumlah reaksi yang anlog dengan reaksi untuk nukleosida purin(gambar 8).
(11) dUMP dapat menerima fosfat dari ATP dengan membentuk dUMP (tidak diperlihatkan).
Sebagai alternative lain, dan mengingat substrat unruk sintesis timidin monofosfat (TMP)
adalah dUMP,dUDP mengalami defosforilasi menjadi dUMP.
(12) Metilasi dUMP pada C-5 oleh N5,N10-metilentetrahidrofolat yang dikatalisis oleh enzim
timidilat sintase membentuk timidin monofosfat (TMP).
Gambar 8.Reduksi ribonukleosida difosfat menjadi 2’-deoksiribonukleosida difosfat.
Regulasi reduksi ribonukleotida purin dan pirimidin menjadi setiap derivat 2’-
deoksiribonukleotidanya.Garis utuh menggambarkan aliran kimia,dan garis putus-putus
menggambarkan regulasi umpan-balik negatif ((-)) dan ((+)).
Reduksi Awal pada Biosintesis pirimidin Dikatalisis oleh Protein Multifungsional
Pada manusia dan hewan lain, lima dari enam enzim pertama dalan biosintesis de novo
pirimidin lebih diorganisasi sebagai polipeptida multifungsional dibandingkan sebagai enzim-
enzim yang berbeda. Satu-satunya pengecualian adalah enzim dihidroorotatdehidrogenase
(reaksi 4). CAD, sebuah polipeptida 220 kDa yang memiliki ketiga aktivitas pertama enzim:
karbamoil fosfat sintase (CPS), aspartate transkarbamoilase (ATC), dan dihidroorotase (DHO)
dikodekan oleh satu gen tunggal. Dengan nama CAD (untuk CPS, ATC, DHO), enzim
multifungsional ini terdiri atas tiga domain katalitik yang berbeda dalam urutan NH 2-DHO-CPS-
ATC-COOH. Kaitan erat antara aktivitas-aktivitas ini menjamin bahwa hampir seluruh
karbamoil fosfat yang diproduksi oleh ATC-II untuk membedakan dari ATC-I yang bekerja
dalam biosintesis urea, akan disalurkan menuju biosintesis pirimidin. Suatu protein bifungsional
analog, UMP sintase, memiliki aktivitas untuk reaksi orotat fosforibosil transferase ( reaksi 5)
dan orotidin 5’-monofosfat dekarboksilase (reaksi 6).
RIBO-DAN DEOKSIRIBONUKLEOSIDA URASIL DAN SITOSIN DISELAMATKAN
Meskipun sel tumbuh mamalia hanya menyelamatkan beberapa pirimidin bebas, reaksi
penyelamatan akan mengubah dua buah ribonukleosida pirimidin (uridin serta sitidin) menjadi
masing-masing nukleotianya (gambar36-12). Senyawa 2’-deoksisitidin mengalami fosforilasi
oleh deoksisitidin kinase, suatu enzim yang juga menimbulkan reaksi fosforilasi pada
deoksiguanosin dan deoksiadenosin. Orotat fosforibosilatransferase, suatu enzimpada sintesis
nukleotida pirimidin, dapat menyelamatkan asam orotat dengan mengubahnya menjadi OMP.

Metotreksat Menyekat Reduksi Dihidrofolat

Reaksi 12 pada gambar 9, merupakan satu-satunya reaksi dalam biosintesis nukleotida
pirimidin yang memerlukan derivate tetrahidrofolat. Selama proses pemindahan, gugus metilen
pada senyawa N5,N10-metilen-tetrahidrofolat direduksi menjadi gugus metil, dan pembawa
tetrahidrofolat dioksidasi menjadi gugus dihidrofolat. Agar terjadi sintesis lebih lanjut,
dihidrofolat harus direduksi menjadi tetrahidrofolat dalam sebuah reaksi yang dikatalisis oleh
enzim dihidrofolat reduktase. Sebagai akibatnya, sel-sel yang sedang membelah, yang harus
menghasilkan TMP serta dihidrofolat, secara khusus peka terhadap inhibitor dihidrofolat
reduktase. Salah satu inhibitor tersebuat adalah obat antikanker yang digunakan secara luas,
metotreksat.
Gambar 9.Lintasan biosistesis nukleotida pirimidin.

Preparat Analog Pirinidin Merupakan substrat bagi Enzim Biogenesis Nukleotida

Pirimidin
Walaupun enzim orotat fosforibosiltrasnferase tidak dapat menggunakn basa pirimidin
yang normal sebagai substrat, enzim tersebut mengakatalisis konversi obat allopurinol (4-
hidroksipirazolopiramidin) menjadi nukleotida, yang ribosil fosfatnya melekat pasa N-1 cincin
pirimidin allopurinol. Obat antikanker 5-fluorourasil juga mengalami fosforibosilasi oleh enzim
orotat fosforibosil transferase.

REGULASI BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PIRIMIDIN

Regulasi Terjadinya Ekspresi Gen dan Aktivitas Enzim
Dua enzim pertama pada biosintesis nukleotida pirimidin bersifat peka terhadap regulasi
alosterik, dan tiga enzim pertama serta dua enzim terakhir dalam lintasan tersebut
diregulasi pada tingkat genetik dengan mengoordinasikan represi serta depersif. Reaksi
karbamoil fosfat sintase II dihambat oleh UTP dan nukleotida purin, tetapi diaktifkan
oleh PRPP. Reaksi aspartate transkarbamoilase dihambat oleh CTP dan diaktifkan oleh
ATP, sebuah contoh alosterik ynag klasik.
Biosintesis Nukleotida Purin dan Pirimidin Merupakan Proses yang Diatur Secara
Terkoordinasi
Biosintesis pirimisin berjalan sejajar dengan biosintesis purin, ynag mengesankan
adanya control terkoordinasi. Berbagai tapak regulasi-silang mencirikan biosintesis
nukleotida purin serta pirimidin. Reaksi PRPP sintase, yang membentuk sebuah precursor
yang esensial bagi kedua proses, akan mengalami inhibisi umpan-balik baik oleh
nukleotida purin maupun pirimidin, dan diaktifkan oleh PRPP.
 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Purin dan pirimidin bukan merupakan unsur esensial di dalam diet manusia,dan defisiensi
purin pada manusia jarang dijumpai.Asam nukleat pada makanan akan diurai di dalam
traktus gastrointestinalis menjadi purin dan pirimidin.Meskipun reaksi
“penyelamatan”mengubah purin dan ribo- serta deoksiribonukleosidanya langsung
menjadi mononukleotida yang sesuai,sebagian besar purin,pirimidin,dan derivatnya yang
ada di dalam tubuh akan terbentuk lewat biosinteis dari intermediat amfibolik.Biosistesis
senyawa induk nukleotida purin,inosin monofosfat (IMP),melibatkan rangkaian panjang
sejumlah reaksi dan sebagian diantaranya dikatalisis oleh katalisator
multifungsional.Karena derivat folat folat serta glutamin turut berpartisipasi di dalam
rangkain reaksi ini ,obat-obat antifolat serta preparat analog glutamin akan menghambat
biosintesis purin.Oksidasi dan aminasi IMP akan mementuk AMP serta GMP, dan reaksi
berikutnya yang berupa pemindahan gugus fosfat dari ATP akan membentuk ADP serta
GDP membentuk GTP.ADP diubah menjadi ATP melalui fosforilasi oksidatif.Biosintesis
nukleotida purin di dalam hati diatur secara ketat terutama melalui ukuran depot
fosforibosil pirofosfat (PRPP) dan inhibisi-umpan balik PRPP-glutamil amidotranferase
oleh poduk akhir AMP serta GMP. Reduksi NDP membentuk deoksribonukleotida
difosfat (dNDP).
Sementara uridin dan sitidin diselamatkan,nukleotida pirimidin terutama dibentuk
melalui biosintesis dari intermediat amfibolik.Biosintesis ini melibatkan suatu rangkaian
reaksi panjang yang berbeda dari rangkaian reaksi pada biosintesis purin,tetapi
melibatkan reaksi yang analog begitu sebuah mononukleotida terbentuk.Beberapa analog
pirimidin tertentu merupakan substrat bagi enzim pada biosintesis nukleotida
pirimidin,dan dengan demikian menghambat proses ini.Regulasi biosintesis nukleotida
pirimidin melibatkan kontrol,baik terhadap ekspresi gen maupun aktivitas
enzimatiknya.Regulasi biosintesis nukleotida purin dan pirimidin yang terkoordinasi
menjamin keberadaan kedua basa ini dalam proporsi yang tepat bagi biosintesis asam
nukleat serta kebutuhan metabolik lain.
DAFTAR PUSTAKA