BIOKIMIA

PURIN DAN PIRIMIDIN

Maya Juliani Kibtiyah

PO. 62. 31. 3. 16. 245

POLTEKKES KEMENKES PALANGKA RAYA

JURUSAN GIZI
PRODI DIPLOMA IV GIZI
2018
Peran dari Nukleotida
Purin dan pirimidin nukleotida mengisi berbagai peran metabolik. Purin dan pirimidin adalah
“energi utama” sel. Dalam beberapa kasus, purin dan pirimidin adalah molekul persinyalan
yang bertindak seperti hormon langsung atau sebagai transduser informasi. Mereka
menyediakan monomer untuk informasi genetik dalam DNA dan RNA.

Struktur Purin dan Pirimidin

Pada dasarnya pirimidin memiliki enam buah anggota cincin dengan dua atom nitrogen dan
empat atom karbon.

Purin pada dasarnya memiliki Sembilan buah anggota sistem cincin ganda dengan
empat atom nitrogen dan lima atom karbon.

Walaupun kedua cincin purin dan pirimidin memiliki enam komponen anggota
dengan dua atom nitrogen dan empat atom karbon. Purin dan pirimidin tidak terkait dalam
metabolismenya. Berbeda jalur untuk biosintesis purin dan degradasi dan untuk biosintesis
pirimidin dan degradasi, pada semua organisme.
Kombinasi dari lima anggota cincin karbohidrat dan sebuah purin atau pirimidin
disebut nukleosida. Cincin diberi nomor seperti yang ditunjukkan pada gambar berikut. Dua
cincin dari nukleosida atau nukleotida harus dibedakan dari lainnya, jadi posisi dari karbon
gula dinamakan dengan notasi (utama). Jika satu atau lebih fosfat ada di karbohidrat,
kombinasi ini disebut sebuah nukleotida. Sebagai contoh, ATP adalah nukleotida.
Deoksiguanosin adalah sebuah nukleosia sebagai 2’O- metiladenosin.

3’-sitidin monofosfat adalah sebuah nukleotida.

Jalur Penyelamatan dan Biosintesis

Nukleotida dan nukleosida bisa menjadi suplai untuk organisme dari berbagai reaksi
penyelamat atau sintesis dari prekursor kecil. Reaksi penyelamat sempurna akan
membebaskan dasar purin dan pirimidin ke nukleotida. Selain itu, purin dan pirimidin yang
bebas bisa jadi terdegradasi, oksidasi cincin purin menjadi asam urat dan pirimidin untuk
senyawa yang lebih kecil (β-asam amino, α-asam amino tidak ditemukan dalam protein).
Akhirnya, purin dan pirimidin bias disintesis dari prekursor lebih kecil (sintesis de novo).
Tiga jalur interaksi untuk nukleotida dan nukleosida, dan pembebasan struktur contoh:
penyelamatan degradasi dan biosintesis.
Kompleks ini menjadi sentral pengatur dari nukleotida sebagai sumber energi,
molekul signal, dan prekursor untuk informasi makromolekul di dalam sel. Jika suplai dari
nukleotida datang dalam jumlah sedikit, sel tidak dapat memakai DNA atau RNA, sebagai
contoh. Seperti pada umumnya, sel butuh menyeimbangkan suplai dari nukleotida, karena A
dan T juga sebagai C dan G, terjadi kesamaan proporsi dalam DNA dan kesamaan jumlah di
dalam RNA. Demikian sel harus memastikan tersedianya suplai yang memadai dari
precursor. Di sisi lainnya, ATP yang lebih dibutuhkan sebagai penyimpanan enegi relatif
untuk nukleosida trifosfat lainnya. Akhirnya, dasar purin itu sendiri dan purin nukleosida
adalah racun untuk manusia (untuk berbagai alasan), jadi, mereka harus segera dieliminasi.

Jalur Penyelamatan
Nukleotida dan nukleosida dari sel terus berubah. Untuk contoh, rantai DNA dan
RNA disintesis didalam sel meskipun secara keseluruhan konten DNA didalam sel adalah
konstan, peregangan kecil terus berubah diperbaiki. Bagian dari proses perbaikan adalah
kerusakan satu rantai dari DNA heliks ganda ke nukleotida, nukleosida, dan struktur bebas.
Purin dan pirimidin yang bebas dikonversi kembali ke monomer nukleosida trifosfat untuk
reinkonporasi ke DNA. Langkah umum jalur ini reaksi pembebasan dasar dengan
fosforibosil piripfosfat (PRPP) untuk menghasilkan nukleotida. PRPP adalah penggerak
umum dari senyawa cincin nitrogen. Untuk contoh, PRPP ditambahkan ke antranilat selama
biosintesis dan triptofan dalam bakteri, sebagai pemberitahuan dalam tahap metabolisme
asam amino. PRPP dibentuk dari aktivasi ribosa-5-fosfat. Ribosa-5-fosfat bisa dibentuk
melalui jalur pentose fosfat. Tampaknya ada dua enzim dalam semua sistem, satu untuk purin
dan satu untuk pirimidin. Sintesis dari obligasi glikosidik menggunakan 1’-pirofosfat dari
PRPP sebagai sumber energi dan enzim lainnya ditransfrer bebas ke satu posisi dari ribosa,
membentuk sebuah nukleotida.
 Satu enzim digunakan guanin dan hipoksantin lainnya (adenin dengan kelompok
amino diganti dengan OH). Enzim yang kedua digunakan untuk membebaskan adenin, enzim
ketiga adalah khusus untuk urasil dan timin. Semua enzim membawa reaksi yang sama:
mentranfer struktur atau dasar yang bebas ke ribosa-5-monofosfatat dan PRPP, membentuk
sebuah nukleosida 5 monofosfat (NMP).

Biosintesis Purin
Sintesis purin digunakan sebuah PRPP “mengendalikan” dimana cincinnya dirakit atau
disusun membentuk 5’NMP ,inosin monofosfat (IMP).

IMP adalah intermediat umum dalam biosintesis putin dan bisa dikonversi ke GMP
atau AMP sesuai kebutuhan.
Reaksi pertama dalam biosintesis purin adalah transfer amida dari glutamin ke PRPP
dengan melepaskan pirofosfat. Produk ini adalah fosforibosilamin (PRA).

Kemudian asam amino glisin ditransfer ke PRA, membentuk glisinamida

mononukleotida.
 Kelompok amino dari glisin diformulasi dengan menyumbangkan kelompok formil
dari N10–formil-tetrahidrofolat.

Sekarang amino NH2 ditransfer ke karboksil karbon glisin dari glutamin dengan ATP
sebagai sumber energi. Senyawa ini, Formilglisinamidin ribonukleotida, akhirnya untuk
membuat cincin kecil (imidazol) dari purin. Selanjutnya cincin digunakan sebagai energi
ATP.

Sekarang cincin yang lebih besar dibuat menjadi lebih kecil. Sebuah reaksi
karboksilasi dengan CO2 dimulai dari sintesis dari enam struktur cincin.

Setelah gugus amino aspartat dipindahkan ke karboksil yang membuat amida.

Kondensasi ini menggunakan ATP dan amida dibelah untuk mengangkut kembali furmarat,
meninggalkan imidazol dengan kelompok 5-amino (kiri dari amodasi empat langkah
sebelumnya) dan sebuah 4-karbon-amida (perhatikan bagaimana reaksi pembentukan arginin
selama siklus urea).
 Delapan dari sembilan komponen cincin sekarang telah ada, komponen cincin terakhir
berasal dari transfer a-1karbon dari gugus formil dari N10-formiltetrahidrofolat.

Akhirnya, cincin tersebut ditutup oleh dehidrasi untuk menghasilkan IMP.

IMP adalah perantara antara biosintesis nukleotida purin. IMP dapat bereaksi di
sepanjang dua jalur yang menghasilkan GMP atau AMP. Oksidasi pada dua posisinya
membuat xantin monofosfat, yang transaminasi menjadi GMP. Secara alternatif, kelompok
α-amino dari aspartat dapat menggantikan cincin oksigen IMP untuk membuat AMP. (ingat
kembali bagaimana reaksi ini mirip dengan sintesis arginin dari citrullin).
 Tingkat ke dua saling melengkapi reaksi dapat mengontrol jumlahnya baik AMP atau
GMP yang ada disel. Setiap reaksi ini umpanbalik-dihambat oleh produk nukleotida. Jadi,
jika ada adenosin nukleotida, ada dari guanosin nukleotida, sintesis AMP melambat sampai
purin nukleotida.

Degradasi Nukleotida Purin

Ekstra purin dalam makanan harus dieliminasi pada mamalia, produk dari kerusakan
purin adalah asam lemak, asam urat, yang merupakan purin dengan oksigen pada masing-
masing tiga karbon.

Asam urat adalah produk ekskresi nitrogen utama pada burung dan reptil, di mana ia
bertanggung jawab atas penampilan putih dan kasar dari kotoran ini. Asam urat tidak larut
dalam air, dan pada manusia, pembentukan kristal asam urat bertanggung jawab atas gejala
asam urat yang menyakitkan. Kristal ini disimpan di sendi (ingat bahwa gejala klasik asam
urat adalah jari kaki yang meradang).
Adenosin terdegradasi dalam reaksi dua langkah. Pertama, enzim adenosin
deaminase bekerja pada AMP atau nukleosida adenosin untuk menghasilkan IMP atau
inosin.
IMP dibelah oleh fosforolisis nukleosida untuk menghasilkan hipoksantin dan ribosa-
1-fosfat. (Reaksi ini mirip dengan fosforolisis glikogen oleh glikogen fosforilase).

Guanosin terdegradasi dalam urutan reaksi dua langkah. Pertama, guanosin

fosforilase fosforolisis nukleosida untuk membebaskan guanin dan ribose-1-fosfat.

Reaksi berikutnya adalah deaminasi guanosin menjadi xantin. Xantin hanya

membutuhkan satu oksigen lagi untuk membentuk asam urat.
Xantin oksidase mengoksidasi hipoksantin dan xantin ke asam urat, menggunakan
oksigen molekuler, O2.

Seperti yang disebutkan sebelumnya, asam urat hanya sedikit larut dan individual
dengan sekresi terganggu atau kelebihan produksi asam urat pada rasa sakit asam urat karena
asam urat mengendap di persendian. Kebanyakan kasus asam urat mungkin disebabkan oleh
gangguan ekskresi asam urat karena fungsi ginjalnya buruk. Karena konsentrasi asam urat
dalam darah mendekati batas kelarutan, hanya sedikit penurunan eliminasi yang bisa
menghilangkan konsentrasi cukup tinggi untuk memicu asam urat. Yang lebih sering saat ini,
asam urat muncul pada orang-orang dengan usia yang fungsi ginjalnya terganggu, meskipun
juga ditemukan pada individu dengan defisiensi genetik pada kadar hipoksantin-guanin
fosforibosil transferase. Dalam kasus terakhir, jalur penyelamatan tidak berfungsi dengan
baik, dan lebih banyak purin harus dihilangkan melalui konversi ke asam urat.
Obat Allopurinol, yang merupakan penghambat xantin oxidase, efektif mengobati
asam urat. Allopurinol secara struktural mirip dengan hipoxantin, kecuali bahwa cincin yang
beranggota lima ini memiliki posisi karbon dan nitrogen terbalik.

Xantin oksidase mampu mengikat allopurinol dan mengkatalisis satu oksidasi,

mengubahnya menjadi senyawa yang mirip dengan xantin. Namun, setelah konversi itu,
enzim tersebut terjebak dalam keadaan oksidasi yang tidak aktif dan tidak dapat melakukan
fungsi normal pembentukan asam urat.Selain itu, allopurinol menghambat sintesis purin de
novo (baru, dari senyawa lain, tidak didaur ulang), yang selanjutnya menurunkan jumlah
asam urat yang terbentuk dalam darah.

Metabolisme Pirimidin
Meskipun pirimidin dan purin adalah komponen asam nukleat, keduanya dibuat dengan cara
yang berbeda. Demikian juga, produk degradasi pirimidin lebih mudah larut dalam air
daripada produk degradasi purin.
Biosintesis pirimidin
Tidak seperti dalam biosintesis purin, cincin pirimidin disintesis sebelum terkonjugasi ke
PRPP. Reaksi pertama adalah konjugasi karbamoil fosfat dan aspartat untuk membuat N-
karbamoilaspartat. Karbamoil fosfat sintetase yang digunakan dalam biosintesis pirimidin
yang terletak di sitoplasma, berbeda dengan karbamoil fosfat digunakan dalam sintesis urea,
yang dibuat dalam mitokondria. Enzim yang melakukan reaksi adalah aspartat
transkarbamoilase, yaitu enzim yang diatur dengan teliti.

Reaksi kedua adalah penutupan cincin untuk membentuk asam dihidroorotik oleh
enzim dihidroorotase. Produk melingkar ini mengandung 6 buah cincin dengan nitrogen dan
karbon yang terletak di posisi yang sama seperti cincin pirimidin yang sempurna.
Reaksi ketiga adalah oksidasi cincin untuk membentuk ikatan karbon-
karbon.Pengurangan yang sebanding ditransfer ke suatu kofaktor flavin dari enzim
dihidroorotat dehidrogenase.Produk ini adalah asam orotik.
Keempat, cincin orotat ditransfer ke fosforibosil firofosfat (PRPP) untuk membentuk
5' ribosa-fosfat, asam orotidilik.
Akhirnya orotidilat di dekarboksilasi untuk menghasilkan UMP, yang tentu saja
mengandung salah satu dasar dari RNA.Selular kinase mengubah UMP ke UTP. Transfer
amido nitrogen dari glutamin oleh CTP sintetase mengubah UTP menjadi CTP; reaksi ini
menggunakan ATP fosfat energi tinggi.

Kontrol
Sintesis pirimidin dikontrol pada langkah pertama. ATP merangsang aspartat
trankarbamoilase bereaksi, sementara CTP sebagai penghambat. CTP merupakan hasil respon
inhibitor dari jalur, dan ATP adalah aktivator yang meneruskan. Peraturan ini memastikan
bahwa pasokan purin dan pirimidin seimbang untuk RNA dan sintesis.
Organisme eukariotik mengandung enzim multifungsi dengan kegiatan
karbamoilfosfat sintetase, aspartat transkarbamoilase, dan dihidroorotase. Dua mekanisme
kontrol enzim ini.pertama, kontrol pada tingkat sintesis enzim keluar; transkripsi gen untuk
enzim berkurang jika kelebihan pirimidin ada. Kedua, kontrol keluar pada tingkat
penghambatan umpan balik oleh nukleotida pirimidin.Enzim ini juga merupakan contoh
fenomena penyaluran metabolik; aspartat; amonia; dan karbon dioksida masuk ke dalam
enzim dan keluar dari asam aromaterapi.

Sintesis Deoksinukleotida
enzim DNA polimerase, yang menggunakan deoksinukleosida trifosfat sebagai substrat,
membuat DNA. Untuk memastikan prekursor sintesis DNA, dua reaksi harus terjadi.pertama,
posisi 2 cincin ribosa ribonukleotida harus dikurangi dari C-OH ke C-H sebelum nukleotida
dapat digunakan untuk sintesis DNA. Kedua, cincin timin harus dibuat dengan menambahkan
gugus metil ke uridin.
Ribonukleotida reduktase menggunakan ribonukleosida difosfat (ADP, GDP, CDP,
dan UDP) sebagai substrat dan mengurangi 2’ posisi ribosa.
 Persediaan tioredoxin protein kecil mengurangi ekuivalen ribonukleotida reductase
untuk reduksi cincin ribose. Tioredoxin sendiri mengurangi protein lain, tioredoxin reductase,
sebuah flavoprotein. Glutation yang berkurang juga bisa membawa pengurangan setara
reduktase ribonukleotida.Dalam kedua kasus tersebut, sumber utama pengurangan ekuivalen
adalah NADPH.
Regulasi ribonukleotida reduktase sangat kompleks, dengan banyak reaksi umpan
balik yang digunakan untuk menjaga persediaan deoksinukleotida seimbang. Sebagai contoh,
dGTP dan dTTP adalah penghambat umpan balik dari formasi mereka sendiri.masing-masing
juga merupakan aktivator sintesis nukleotida pelengkap (dCDP dan dADP), sementara dATP
merupakan penghambat reduksi untuk membuat dADP, dCDP, dGDP dan dUDO. fungsi
kontrol ini menjaga pasokan deoxynucleotides seimbang, sehingga jumlah yang kira-kira
setara dengan masing-masing tetap tersedia untuk sintesis DNA.

Timidilat Sintase
DNA mengandung timidin, sedangkan RNA mengandung uridin.pembentukan timidin harus
dikendalikan dan, yang lebih penting lagi, pembentukan dUTP dan penggabungannya ke
dalam DNA harus dicegah. (deoksiuridin di DNA dapat menyebabkan mutasi pada urutan
dan kemungkinan cacat genetik).
Reaksi timidilat sintase melibatkan metilaksi deoksi-UMP terhadap deoksi-TMP
(timidilat).deoksi-UMP adalah hasil defosforilasi produk reaksi ribonukleotida reduktase,
dUDP. konversi nukleotida difosfat ke nukleotida monofospor menyalurkan deoksiuridin ke
timidilat sintase daripada langsung ke DNA. N5, N10-metilen tetrahidrofolat menyumbangkan
metil.
 Sumbangan gugus metil dari N5, N10-metilen tetrahidrofolat menyebabkan oksidasi
kofaktor menjadi dihidrofolat. Hal ini menunjukkan pentingnya reduktase dihydrofolate
(DHFR) dalam fungsi timidilat sintase. Dengan demikian, sintesis TMP memerlukan pasokan
kedua kelompokmetilmisalnya, dari serin - dan mengurangi ekuivalen.

Kemoterapi
Reaksi dihidrofolat reduktase dan timidilat sintase adalah target kemoterapi antikanker.
Kanker pada dasarnya adalah penyakit replikasi sel yang tidak terkontrol adalah sintesa
DNA. Ini berarti bahwa ada persyaratan untuk sintesis deoksinukelotida harus menghambat
pertumbuhan sel kanker.
Senyawa nukleotida 5-fluorouridin sebagai target timidilat sintase. Setelah fosforolasi
nukleotida kinase itu, menyerupai substrat alami untuk enzim, kecuali yang mengandung
flourin yang membuang hidrogen. Flourin tidak dibuang dari cincin oleh timidilat sintase.,
dan sebab itu cincin kovalen tetap berikatan dengan enzim, yang berarti enzim itu bersifat
irreversible inaktif. 5-fluorouridin monophospate ialah salah satu contoh dari “substrat
mati”. Senyawa bereaksi dengan enzom karena enzim tidak berfungsi.

Cara lain untuk mengurangi penyediaan dari nukleotida untuk tiruan sel adalah
senyawa mereduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Antagonis folat digunakan dalam
antimikroba dan kemoterapi anti kanker. Senyawa itu adalah inhibitor yang baik pada
dihidrofolat reduktase karena mirip subtrat yang alami. Untuk contoh, metotrexat digunakan
dalam terapi antitumor.
 Antagonis folat dapat diatasi dengan dengan meningkatkan dihidrofolat pada sel
tumor. Resistan sel ini meningkatkan jumlah enzim dengan ditandai enzim yang menguatkan
urutan DNA. Gen dalam jumlah yang banyak membuat lebih banyak molekul enzim. Kamu
dapat memahami nya dengan mengingat persamaan Michaelis-Menten kecepatan suatu
enzim.
v = Vmax[S]/KM + [S]
Vmax= k [Et]
Reaksi dari kecepatan ialah karena itu jumlah yang optimal untuk enzim (Et) dalan
reaksi sebelumnya. Jika aktifitas dari dihidrofolat reduktase sepuluh kali menghambat dengan
meningkatkan methotrexate Et sepuluh kali dapat mengembalikan kecepatan (jumlah
tetrahydrofolate yang terjadi setiap waktu).