Pengaruh Mekanisme Pembentukan Asam Urat terhadap

Metabolisme Purin dan Pirimidin

Disusun oleh :

Kelompok B3

Luthan D.(10.2012.033)

Claudia Z. (10.2012.273)

Santy (10.2012.074)

Lidomon(10.2012.154)

Callista F.(10.2012.166)

Monica H(10.2012.237)

Calvin A.(10.2012.262)

Nyoman Nugraha (10.2012.454)

Puti Khairina (10.2012.465)

Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Krida Wacana

2012/2013
Pendahuluan

Asam urat merupakan salah satu jenis penyakit tertua yang sudah dikenal manusia
sejak 2.000 tahun yang lalu. Dahulu, asam urat juga disebut “penyakit para raja” karena
penyakit ini diasosiasikan dengan kebiasaan mengonsumsi makanan dan minuman yang
enak-enak tanpa mengetahui kandungan didalamnya. Dan pada gilirannya semua
kebiasaan ini dipengaruhi oleh berbagai tradisi kebudayaan, lembaga ekonomi dan
kebijaksanaan pemerintah. Setiap orang dapat terkena penyakit asam urat. Umumnya
penyakit ini banyak dialami oleh laki-laki, sedangkan pada wanita persentasenya lebih
kecil dan baru muncul setelah menopause. Kadar asam urat kaum laki-laki cenderung
meningkat sejalan dengan peningkatan usia. Sekarang ini, asam urat tidak hanya
menyerang orang tua, namun orang yang usianya masih tergolong muda juga dapat
terkena asam urat.1
Asam urat atau rematik gout (gout artritis) adalah hasil dari metabolisme tubuh
oleh salah satu protein (purin) dalam hati. Dalam hal ini, hati berfungsi mengatur
kestabilan kadar asam urat dalam tubuh dimana sebagian sisa asam urat dibuang melalui
air seni (urin). Apabila kadar asam urat berlebihan dalam otot dan hati tidak mampu lagi
mengatur kestabilannya, maka akan menumpuk pada jaringan dan sendi. Pada saat kadar
asam urat tinggi, akan timbul rasa nyeri yang hebat terutama pada daerah persendian.
Apabila Kristal asam urat dibiarkan dapat menyebabkan penyakit batu ginjal.1
Tujuan dari pembuatan tinjauan pustaka ini, ialah untuk mengedukasi khalayak umum
mengenai mekanisme pembentukan, penyebab, pencegahan dan akibat dari asam urat.

2
Pembahasan

 Metabolisme Purin

Pada dasarnya Purin adalah basa nitrogen yang non essensial. Dimana tidak
diperlukan dan tidak dibutuhkan dari luar tubuh. Purin sejatinya berada pada setiap
mahluk hidup termasuk manusia. Purin sebenarnya dapat disintesis sendirinya oleh tubuh.
Komponennya adalah beberapa dari koenzim yaitu FAD, NAD+, dan NADP+.1,2
Basa nitrogen pada nukleotida tergolong 2 kelompok: Purin dan pirimidin. RNA
dan DNA memiliki basa purin yang sama yaitu Adenin (A) dan Guanin (G).1

Gambar 1. Macam-Macam Purin1

Terkadang basa purin dan pirimidin juga merupakan hasil dari modifikasi.
Misalnya: proses metilasi, hidroksimetilasi, glikosilasi, asetilasi, atau perubahan dalam
atom cincin pirimidin.2
Ada tiga macam proses biosintesis purin, yaitu Sintesis de novo (dari zat antara
amfibolik), fosforibosilasi purin, fosforilasi nuklleotida Purin.

3
  Biosintesis De Novo

Biosintesis de novo ini terutama terjadi di hati dengan tujuan untuk membentuk
IMP dan juga AMP. Dimana dalam biosintesis de novo ini memiliki senyawa awal dari
pembentukannya berupa ribosa 5 fosfat dengan enzim regulatornya fosforibosinpirofosfat
(PRPP Sintase). Dalam biosintesis de novo ini memerlukan bahan-bahan pendukung,
yaitu Memerlukan adanya ATP, asam amino berupa glisin glutamin dan aspartat, CO2
dan Asam folat dalam bentuk tetrahidrofolat.3

Gambar 2. Bagan Biosintesa Nukleotida Purin6

Ribosa 5 fosfat akan dirubah menjadi fosforibosilamin dengan menggunakan

PPRP sintase dan asam amino glutamin, asam amino ini akan memberikan gugus
amidanya untuk menggantikan gugus pirofosfat yang terikat pada karbon 1 dari PRPP
sintase. kemudian fosforibosilamin ini akan dirubah dengan menggunakan ATP dan asam
amino untuk membentuk nukleotida pertama yaitu IMP (inosin mono fosfat). Yang
selanjutnya IMP ini akan dirubah menjadi AMP (adenosin mono fosfat) dan GMP
(guanosin mono fosfat). Yang selanjutnya akan dirubah menjadi asam urat.4

4
 Perubahan IMP menjadi AMP dan GMP memerlukan GTP sebagai sumber energi,
dan juga pembentukan GMP memerlukan ATP. Reaksi pertama dari jalur ini akan
dihambat oleh produk akhir reaksi tersebut. Dan jika kebutuhan AMP dan GMP telah
tercukupi maka sintesis purin akan terhenti.4
Pada akhirnya pada manusia purin akan menjadi asam urat. Akan tetapi pada
mamalia kecuali manusia dapat mengoksidasi asam urat menjadi allantoin yang nantinya
akan didegradasikan menjadi urea dan amonia.5

Gambar 3. Katabolisme Purin6

Oleh karena kadar asam urat dalam darah tidak boleh berlebihan, sedangkan
manusia mengkonsumsi makanan dari luar yang mengandung purin. Dan apabila adenin
dan xantin jika berlebihan akan dirubah menjadi batu ginjal, Tubuh manusia mempunyai
mekanisme untuk menyelamatkan dari kelebihan xantin, adenin dan asam urat, yang
dinamakan jalur penyelamatan purin.3

 Jalur Penyelamatan Purin

Perubahan purin, ribonukleosida, dan deoksiribonukleosida menjadi mono nukleotida

memerlukan apa yang di sebut dengan reaksi penyelamatan (salving reaction). Reaksi ini
jauh lebih sedikit memerlukan energy disbanding intesis de novo. Mekanisme yang lebih

5
penting melibatkan foforibosilasi oleh PRPP purin bebas ( Pu) untuk membentuk purin
5’-mononukleotida (Pu-RP): Pu + PR-PP → PRP + PPi.1

Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenine menjadi AMP serta

mengubah Hipoxantin dan guanine menjadi IMP atau GMP.Mekanisme “penyelamatan”
kedua melibatkan transfer fosforil dari ATP ke ribonukleosida puron (PUR): PuR + ATP
→ PuR-P + ADP.

Adenosine kinase mengkatalisis fosforilasi adenosine dan deoksiadenosin menjadi

AMP dan dAMP, dan deokisitidin kinase memfoforilasi deoksitidin dan
2’deoksiguanosin menjadi dCMP dan dGMP.3

Hepar sebagai tempat uatma biosintesis nukleotida purin, menyediakan purin dan
nukleosdida purin untuk “diselamatkan” dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak
mampu membentuk kedua zat tersebut.3

Gambar 4. Jalur Penyelamatan Purin6

6
 Gangguan metabolisme purin
Kelainan metabolisme purin dilihat dari banyak atau sedikitnya asam urat
yaitu hiperuricemia dan hipouricemia. Pada hiperuricemia dapat terjadi penyakit
Gout, dan sindroma Lesch-Nyhan, sedangkan Pada hipouricemia ditemukan
xantinuria dan xantin lithiasus.
 Gout
Berbagai defek genetic pada PRPP sintase bermanifestasi secara klinis sebagai
gout (pirai).Masing-masing defek, misalnya peningkatan Vmax, peningkatan
afinitas terhadap ribose 5-fosfat, atau resistensi terhadap inhibisi umpan-balik
menyebabkan produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika
kadar asam urat serum melebihi bats kelarutannya, terjadilah kristalisasi natrium
urat dijaringan lunak dan sendi sehingga menimbulkan reaksi inflamasi, Artritis
gout. Namun, sebagian besar kasus gout mencerminkan gangguan pengaturan
asam urat diginjal.3

 Sindrom Lesch-Nyhan
Sindrom Lesch-Nyhan, suatu hyperuriasemia akibat produksi berlebihan (ditandai
oleh seangan-serangan litiasis asam urat berulang dan suatu sindrom aneh
“mutilasi-diri”), mencerminkan defek pada hipoxantin-guanin fosforibosil
transferase, suatu enzim dalam jalur “penyelamatan” purin. Hal ini disertai
dengan peningkatan PRPP intrasel dan menyebabkan produksi purin secara
berlebihan. Mutasi yang menurunkan atau melenyapkan aktivitas hipoxantin-
guanin fosforibosil transferase mencakup delesi, mutasi frameshift, subtitusi basa,
dan penyimpangan penggabungan mRNA (aberrant mRNA splicing).3

 Katabolisme Purin menjadi Asam Urat

defisiensi xantin oksidase, akibat defek genetic atau kerusakan hepar yang parah.
Pasien dengan defisiensi enzim berat dapat mengalami xantinuria dan litiasis
xantin.3

7
  Metabolisme Pirimidin
Molekul pirimidin terdiri dari 2 yaitu RNA pirimidin dan DNA pirimidin. Urasil
(U) merupakan RNA pirimidin murni, Timin (T) merupakan DNA pirimidin murni,
sedangkat Citosin (C) merupakan milik dari RNA dan DNA pirimidin.
Sintesis pirimidin terjadi di sitosol, senyawa awalnya adalah CO2, glutamine dan
memerlukan ATP. Enzim regulator yang mengatur sintesis pirimidin adalah Karbamoil-
P-Sintase II (CPS II). Untuk sintesisnya purin memerlukan aspartat, NAD, PRPP, dan
asam folat. Hingga terbentuknya nukleotida pertama dari sintesis pirimidin yaitu OMP
(Orotik Monofosfat).
Bila pada sintesis purin cincin purin yang dibentuk pada senyawa 5-fosfat telah
ada, tetapi pada sintesis pirimidin cincin pirimidin harus disintesis terlebih dahulu
sebelum diikatkan pada ribose-5-fosfat yang bersumber dari PRPP, dimana sumber atom
C dan nitrogen didapat dari glutamine, CO2, dan asam aspartat.
Tahap Pertama untuk sintesis pirimidin adalah pembentukan karbamoil fosfat dari
glutamine dan CO2 yang dikatalisa oleh enzim karbamoil fosfat sintase (CPS II). Dimana
CPS II ini tidak memerlukan koenzim biotin dan dapat hihambat oleh UTP dan diaktivasi
oleh ATP dan PRPP. CPS II memerlukan gugus amida dari glutamine.
Tahap kedua adalah pembentukan senyawa karbamoil aspartat (CAA) yang
diregulasi oleh enzim aspartat transkarbamoilase.
Tahap ketiga setelah terbentuk CAA maka akan dilakukan penutupan cincin
pirimidin yang diatur oleh enzim dihidroorotase membentuk dihidroorotat. Enzim CPS II,
transkarbamoilase, dan dihidroorotase merupakan enzim domain pada rantai polipeptida
yang sama.
Tahap keempat akan mengoksidasi senyawa dihidroorotat membentuk asam
orotat oleh enzim dihidroorotat dehidrogenase. Selanjutnya cincin pirimidin akan
dikonversi menjadi nukleotida orotidin 5-monofosfat (OMP) dimana PRPP sebagai
sumber ribose 5-fosfat. Oleh enzim orotat fosforibosil pirofosfat akan melepas gugus
pirofosfat pada orotat membentuk OMP.
Tahap Terakhir akan membentuk UMP dari OMP oleh enzim orotidilat
dekarboksilase, baru kemudian UMP dapat diubah menjadi UDP selanjutnya dikatalis
menjadi CTP oleh enzim CTP sintase dengan glutamine sebagai donor nitrogen.

8
Defisiensi pada enzim orotat fosforibosil transferase dan orotidilat dekarboksilase akan
menyebabkan kelainan orotic aciduria.1,5

Gambar 5. Sintesis Pirimidin3

Cincin pirimidin dapat sepenuhnya di degradasi menjadi senyawa yang larut

dalam air. Cytosin dan uracil akan didegradasi menjadi B-alanin sedangkan timin
didegradasi menjadi B-aminoisobutirat. Dan kedua hasil degradasi tersebut akan
digunakan sebagai precursor asetil KoA dan suksinil KoA).3
Pada umumnya pirimidin tidak vital pada tubuh manusia, tetapi tetap ada jalur
penyelamatan pirimidin dengan enzim pirimidin fosforibosil transferase akan mengubah
pirimidin menjadi mukleotida. Jalur penyelamatan ini memerlukan PRPP sebagai sumber
ribosa 5-fosfat.3

Gambar 6. Jalur Penyelamatan Pirimidin3

9
 Senyawa UMP juga dapat mengalami metilasi menjadi TMP dan dikatalis oleh
enzim timidilat sintetase yang menggunakan tetrahidrofolat sebagai sumber gugus metal.
Timidilat sintetase dapat dihambat oleh fluorourasil. Senyawa tetrahidrofolat tidak hanya
memberikan gugus karbonnya, tetapi juga 2 atom hydrogen yang berasal dari cincin
pteridin, sehingga mengakibatkan tetrahidrofolat teroksidasi membentuk hidrofolat.
Tetapi senyawa dihidrofolat dapat direduksi kembali membentuk tetrahidrofolat oleh
enzim reduktase dan dapat dihambat oleh metotreksat.3

 Peran Purin dan Pirimidin

Didalam tubuh purin dan pirimidin berperan sebagai:3
- Sumber energy : ATP, GTP, UTP, CTP, ITP, ADP, GDP, UDP, CDP
- Sebagai koenzim : FAD, FMN, NAD, NADP, Koenzim A’
- Sebagai second messenger : AMP siklik (cAMP), GMP siklik (cGMP)
- Sebagai sumber metil : S-Adenosil metionin
- Sebagai bahan baku RNA dan DNA (building blocks)
- Membentuk senyawa aktif : UDP (glukosa, galaktosa, asam glukuronat), CDP (kolin, asil
gliserol), asetil KoA, suksinil KoA, dan sulfat aktif
Sedangkan analog purin dapat berperan sebagai obat, misalnya merkaptopurin,
fluorourasil, tioguanin, allupurinol, aza uridin, aza guanine, cytarabin, vidarabin, dan
metotreksat.

 Etiologi asam urat

Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, bahwa semua makhluk hidup memiliki
kandungan purin pada dan di dalam tubuhnya. Seperti kita ketahui manusia adalah
makhluk omnivora, dimana manusia dapat memakan daging hewan dan tumbuh-
tumbuhan. Dimana di dalam daging hewan tersebut terdapat purin. Pemasukan purin dari
luar yang seharusnya tidak dilakukan, mau tak mau menjadi tanggung jawab dari tubuh
manusia untuk dapat menerimanya, mengelola, merubah bentuk dan menetralisir
kelebihan dari purin.6

10
  Sumber purin antara lain:4
- Derivat purin berasal dari kaffein (kopi). Theophyllin (teh), dan Theobromin (coklat).
- Jeroan: ginjal, limpa, babat, usus, hati, paru dan otak
- Seafood: udang, cumi-cumi, sotong, kerang, remis, tiram, kepiting, ikan teri, ikan
sarden
- Ekstrak daging seperti abon dan dendeng
- Makanan yang sudah dikalengkan (contoh: kornet sapi, sarden)
- Daging kambing, daging sapi, daging kuda
- Bebek, angsa dan kalkun
- Kacang-kacangan: kacang kedelai (termasuk hasil olahan seperti tempe, tauco,
oncom, susu kedelai), kacang tanah, kacang hijau, tauge, melinjo, emping
- Sayuran: kembang kol, bayam, asparagus, buncis, jamur kuping, daun singkong, daun
pepaya, kangkung
- Keju, telur, krim, es krim, kaldu atau kuah daging yang kental
- Buah-buahan tertentu seperti durian, nanas dan air kelapa
- Makanan yang digoreng atau bersantan atau dimasak dengan menggunakan
margarin/mentega
- Makanan kaya protein dan lemak

11
Kesimpulan
Asam urat merupakan hasil katabolisme dari purin yang sebenarnya sudah
diproduksi oleh tubuh sendiri dan tidak dibutuhkan lagi pemasukan dari luar tubuh. Akan
tetapi karena manusia pemakan daging hewan, maka mau tak mau tubuh manusia harus
dapat melakukan homeostasis untuk mengembalikan sebagaimana tubuh berfungsi
dengan baik. Melalui jalur penyelamatan purin akan mengurangi timbulnya dan
bertambahnya kadar asam urat dalam darah. Dan mencegah adanya penimbunan dan
pembentukan batu asam urat pada sendi. Asam urat adalah penyakit yang sebenarnya
dapat dicegah dengan mengurangi mengkonsumsi bahan-bahan makanan atau minuman
yang dapat menimbulkan meningkatnya kadar purin, sehingga asam uratpun tidak
terbentuk.
Dalam kasus ini Kadar asam urat darah tinggi disebabkan karena adanya
gangguan metabollisme purin. Gangguan metabolism ini disebabkan karena adanya
penimbunan xantin yang dapat menyebakan terjadinya asam urat. Hipotesa diterima.

12
Daftar Pustaka

1. Dwi E., Indira PM., & Retno AK. Jakers (jam kersen) sebagai alternatif obat
asam urat. Universitas Negeri Yogyakarta 2010. Retrieved from
http://duwieekka.wordpress.com/penelitianq/
2. Pile K., & Kennedy L. (2008). SECTION 6: Back and specific joint problems - 34.
asymptomatic hyperuricaemia. Oxford: Clinical Publishing, An Imprint of Atlas
Medical Publishing Ltd. Retrieved from
http://search.proquest.com/docview/189248472?accountid=50673.
3. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia Harper. ed. 27. Jakarta: Penerbit
Buku Kedokteran EGC; 2009.
4. Marks DB. Biokimia Kedokteran Dasar: sebuah pendekatan klinis. Jakarta: EGC;
1996. h.615-22.
5. Hall IW. The Purin Bodies of Food Stuffs and Uric Acid in Health and Disease.
US: General Books LLC; 2009. p.66-70.
6. Nelson S. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;
2005. h.556-8.

13