Gangguan Mekanisme Pembentukan Purin dan Pirimidin

McGirt Lamberth Robert Uniplaita (102011088) Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No. 6 - Jakarta Barat 11470 Email: mcgirtrobert@ymail.com & girtrobert@gmail.com

Pendahuluan
Biosintesis purin dan pirimidin diatur dan dikoordinasikan dengan ketat oleh mekanisme umpan balik yang menjamin agar waktu dan jumlah produksi kedua zat tersebut selalu sesuai dengan kebutuhan fisiologis yang bervariasi. Penyakit genetic metabolism purin mencakup Gout ( asam urat ),sindrom LeschNyhan,defisiensi adenosine deaminase, dan defisiensi purin nukleusida fosforilase. Sebaliknya, yang merupakan penyakit genetic metabolism pirimidin adalah orotic aciduria 1

Mekanisme Pembentukan Purin dan Pirimidin

Purin
Ada 3 mekanisme dalam biosintesis nukleutida purin: 1. Sintesis de Novo 2. Fosforibosilasi purin 3. Fosforilasi niukleutida purin Sintesis de Novo (awal) - Terutama di hati - Senyawa awal : Ribosa - 5 P - Enzim Regulator : PRPP Sintase - Perlu ATP - Perlu Asam Amino : glutamin, glisin, apartat - Co2 Tetra Hidrofolat/ Asam Folat - Nukleutida yang pertama kali terbentuk : IMP ( Inosin Mono Fosfat ) 2,3 Sintesis 5- Fosforinosil - 1- pirofosfat Sintesis PRPP dari ATP dan ribosa 5-Fosfat.Diaktivasi oleh Pi (fosfat inorganic)dan diinaktivasi oleh nukleutida purin difosfat dan trifosfat. PRPP juga berperan dalam sintesis pirimidin dan jalur penyelamatan purin dan pirimidin
1,2

Jalur Penyelamatan purin Berfungsi agar pembentukan purin tidak berlangsung terus menerus ( putin tidak menumpuk). Enzim yang terlibat adalah adenin fosforobosil transferase ( APRT ) dan hipoxantin guanine fosforibosil transferase ( HGPRT ), HGPRT lebih aktif dibandingkan APRT. Kedua enzim ini menggunakan PRPP sebagai sumber ribose 5-fosfat. 1

Purin dan Pirimidin

Page 2

Gambar 1. Jalur Penyelamatan Purin

Katabolisme Purin Adenosin berubah menjadi Inosin dengan melepas NH3dengan enzim adenine deminase, Inosin berubah menjadi Hipoxantindengan melepas Pi menjadi Ribosel P dengan enzim P.Nukleutida fosforilase,kemudian Hipoxantin berubah menjadi Xantin melepas O2 . Guanosin berubah menjadi Guanin melepas Pi menjadi Ribosel 1-P dengan enzim P.Nukleustida defosforilase, kemudian Guanin berubah menjadi Xantin melepas H2N dengan enzim Guanase. Dan Xantin berubah menjadi Asam Urat( hasil akhir katabolisme purin ) melepas O2dengan enzim Xantin Oksidase. 1,2

Purin dan Pirimidin

Page 3

Gambar 2. Katabolisme Purin

Kelainan Metabolisme Purin a. HIPERURICEMIA: 1. Penyakit GOUT ( Piral) : Aktivasi PRPP Sintase >> Defisiensi parsial HGPRT ase Gejala deposit Kristal Na- urat di sendi ( tophi ) 2. Sindroma Lesch-Nyhan Defisiensi total HGPRT ase b. HIPOURICEMIA: 1. Xanturia: Defisiensi Xantin Oksidase ( ada xantin di urin ) 3

Pirimidin
- Biosintesis Pirimidin terjadi di Sitosol - Senyawa awal : 1. C02 2. Glutamin 3. ATP - Enzim regulator : Karbamoil - P Sintase II - Memerlukan : Aspartat,NAD,PRPP, dan Asam Folat - Nukleutida pertama yang terbentuk : DMP ( Orotik Monofosfat ) 1

Purin dan Pirimidin

Page 4

Sintesis Purin dan Pirimidin

Sintesis Purin : cincin purin dibentuk pada senyawa 5-fosfat yang telah ada Sintesis Pirimidin : cincin pirimidin sisintesis terlebih dahulu sebelum diikatkan pada ribose 5-fosfat yang bersumber dari PRPP ( dibentuk terlebih dahulu ) 2

Sintesis Karbamoil Fosfat, Sintesis Asam Orotat,dan Pembentukan Nukleutida Pirimidin

- Tahap Pertama : pembentukan karbamoil fosfat dari Glutamin dan CO2 yang dikatalisa oleh enzim karbamoil fosfat sintase II ( CPS II ), CPS II dihambat oleh UTP dan diaktivasi oleh ATP dan PRPP. Karbamoil fosfat dibentuk di sitosol. CPS II memakai gugus y-amida dari Glutamin unutk pembentukan pirimidin di sitosol. - Tahap Kedua : pembentukan senyawa karbaoil aspartat ( CAA ) oleh enzim aspartat transkarbamoilase - Tahap Ketiga : penutupan cincin pirimidin dilakukan oleh enzim dihydroortase - Tahap Keempat : senyawa dihidroorotat akan dioksidase menjadi Asam Orotat - Tahap Kelima : cincin pirimidin akan dikonversi menjadi nukleutida orotidin 5monofosfat ( OMP ) ( PRPP sebagai sumber ribose 5-fosfat ). Enzim orotat fasforibosil transferase akan menjadi OMP ( pelepasan gugus pirofosfat ) - Tahap Keenam : OMP UMP oleh enzim orotidilat dekarboksilase. Enzim orotat fosforbosil tranferase dan orotidilat dekarboksilase juga merupakan domain dari polipeptida yang sama. Kalau defisiensi kedua enzim ini dapat menyebabkan orotic aciduria ( herediter: penyakit turunan ) 2

Purin dan Pirimidin

Page 5

Gambar 3. Sintesis Karbamoil Fosfat, Sintesis Asam Orotat dan Pembentukan Nukleutida Pirimidin

Katabolisme Pirimidin Katabolisme pirimidin terjadi di hati, hasil akhir berupa zat yg mdh larut dalam air (beda dengan purin). Hasil akhir B alanin ( dari Sitosin dan urasil) dan Bamino isobutirat ( dari timin) Sitosin urasil dihidrourasil B ureidopropionat CO2 dan NH3 Timin dihidrotimin B ueridoisobutirat CO2 dan NH3 1

Purin dan Pirimidin

Page 6

Gambar 4. Katabolisme Pirimidin

Kelainan Metabolisme Pirimidin

Hasil akhir katabolisme: CO2, beta alanin, propionat mudah larut dalam air bila over produksi jarang terdapat kelainan Hiperurikemia dengan over produksi PRPP peningkatan nukleotida ekskresi beta alanin meningkat Defisiensi folat dan vitamin B12 defisiensi TMP B amino isobutirat aciduria - kelainan autosomal resesif - diturunkan (orang Asia terutama) 1,2 Hereditary orotic aciduria tipe 1: lebih sering, pada defisiensi orotat fosforibosil transferase & orotidilat dekarboksilase,terjadi anemia megaloblastik & kristal jingga dalam urin Tipe II : defisiensi ortodilat dekarboksilase 1

Purin dan Pirimidin

Page 7

Asam Urat ( Gout )

Manusia mengubah adenosine dan guanosin menjadi asam urat. Adenosin mula-mula diubah menjadi inosi oleh enzim adenosine deaminase. Selain pada primate tingkat tinggi, uratase ( uricase ) mengubah asam urat menjadi alonin, suatu produk yang larut air pada mamalia. Namun, Karena manusia tidak memiliki uratase, maka produk akhir metabolisme purin adalah asam urat. Selain itu juga produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolic purin. Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, terjadilah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga menimbulkan, arthritis gout ( nyeri asam urat ) 4

Gambar 5. Kristal Asam Urat

Sumber Purin

Kandungan purin dalam makanan 5

Kategori
Kandungan purin tinggi (100-1000 mg/100 g )

Makanan
Jeroan Ekstrak Daging (kaldu ) Daging bebek Ikan sarden Makarel Kerang ayam Udang

Anjuran
Sebaiknya dihindari

Kandungan purin sedang ( 9-100 mg/100 g )

Purin dan Pirimidin

Boleh dikonsumsi tapi tidak berlebihan

Page 8

Kandungan purin rendah

Tahu Tempe Asparagus Bayam Daun singkong Kangkung Daun dan biji melinjo Nasi Ubi Singkong Jagung Roti Mie/bihun Cake/kue kering Puding Susu Keju Telur

Bias dikonsumsi setiap hari

Purin dan Pirimidin

Page 9

Kesimpulan
Mekanisme pemnbentukan purin dan pirimidin yang hasil akhrinya berupa asam urat dan asam orotat. Jika salah satu mekanisme pembentukan terjadi gangguan maka akan menyebabkan penyakit-penyakit genetik. Seperti di kasus ini, tentang kadar asam urat yang tinggi yang menyebabkan penyakit Gout ( piral ). Hipotesis di terima

Daftar Pustaka
1. Kennelly PJ, Rodwell VW. Dalam: Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia Harper. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran EGC: 2006.h. 312 18 2. Sendjaja BI, Husin E, Satriabudi MI, Rumiati F, Winarsi, Winata SD, dkk. Metabolik endokrin.
Jakarta: Ukrida, 2013.

3. Wu VC, et al. Renal hypouricemia is an ominous sign in patiens with serve acute respiratory syndrome. Am J Kidney Dis: 2005;45:88 4. Moyer RA, John DS. Acute gout precipitated by total parenteral nutrition. J Rheumatol: 2003;30:849 5. Gibney MJ, Margetts BM, Kearney JM, Arab L. Gizi kesehatan masyarakat. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran EGC: 2009

Purin dan Pirimidin

Page 10