Metabolisme Purin

Natalia Yobeanto
102012234
E4
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510
Email: natcha_lya@yahoo.com
Pendahuluan
Pada manusia, di dalam inti sel nya terdapat DNA dan RNA yang berperan sebagai materi
genetik. DNA RNA sendiri merupakan suatu polinukleotida, yang berarti bahwa DNA dan RNA
tersusun atas banyak nukleotida.
Satu unit nukleotida terdiri atas:
- gugus fosfat
- gugus pentosa, yang berupa: Deoksiribosa untuk DNA (deoxyribonucleic acid) dan Ribosa
untuk RNA (ribonucleic acid)
- basa nitrogen, yang berupa: Adenin (A), Guanin (G), Sitosin (C), Timin (T) pada DNA atau
Urasil (U) pada RNA
Bila nukleotida kehilangan gugus fosfatnya, gugus pentosa dan basa nitrogen tersusun
sebagai nukleosida (contoh: adenosine dan guanosine).
Yang penting untuk dipahami adalah, bahwa basa nitrogen yang telah disebutkan sebelumnya
dikelompokkan menjadi:
Purin : Adenin dan Guanin
Sasaran utama asam urat
a) Jari, kristal asam urat (tophi) menyukai daerah yang bersuhu dingin seperti ujung jari
tangan dan kaki.
b) Ibu Jari, hampir 90% serangan pertama asam urat adalah pada sendi ibu jari, terutama
pada kaki.
c) Sendi lutut dan pergelangan kaki, asam urat sering menyerang sendi lutut dan
pergelangan kaki.

d) Daun telinga
e) Retina mata, pengendapan asam urat menyebabkan gangguan penglihatan.
f) Saluran cerna, asupan makanan tinggi purin menjadi penyebab utama dari serangan
asam urat.
g) Ginjal, dua pertiga dari asam urat dibuang melalui ginjal. Bila terjadi gangguan pada
ginjal, maka kristal asam urat dapat mengendap pada ginjal dengan akibat terjadinya
batu
ginjal dan gangguan fungsi ginjal
h) Jantung, kristal asam urat dapat pula mengendap di jantung dengan akibat gangguan
fungsi jantung.

Anabolisme Purin
alu, darimanakah Purin berasal?
(Anabolisme Purin)
Purin di dalam tubuh manusia, bisa berasal dari konsumsi makanan yang mengandung
asam nukleat atau nukleotida. Namun, hal tersebut sifatnya non-essensial karena
sebenarnya tubuh kita bisa mensintesis purin sendiri.
Sintesis purin di tubuh melalui dua jalur:
1. Sintesis de novo
Sintesis purin de novo terjadi secara aktif di sitosol hepatosit dan melalui jalur ini
terjadi sintesis purin yang utama. Reaksinya sebagai berikut:

Reaksi yang kelihatannya rumit (tapi sebenarnya memang rumit) tersebut berawal dari
ribose-5-fosfat (R5P) yang bereaksi dengan ATP membentuk PRPP (5-phosphoribosyl1-pyrophosphate). Enzim yang berperan dalam reaksi awal ini adalah PRPP synthetase.
Secara singkatnya, hasil dari tahapan-tahapan reaksi berikutnya adalah IMP (Inosin
Monophosphat). Sebenarnya, IMP sudah merupakan bentuk dari nukleotida purin.
Akan tetapi, dalam bentuk yang belum aktif. Oleh karena itu, IMP selanjutnya masih
mengalami reaksi dengan dua nasib, yaitu diubah menjadi AMP (Adenosin
Monophosphat) atau GMP (Guanosin Monophosphat).
Skema reaksi secara sederhananya adalah:

2. Salvage Pathway

Jalur ini jauh lebih sedikit memerlukan energi dibandingkan dengan sintesis de novo.
Reaksi ini sangat diperlukan di beberapa sel, yaitu di eritrosit, sel PMN
(polimorfonuklear) dan sel saraf. Tahapan-tahapannya adalah:
a. Fosforibolasi purin oleh PRPP
Ada dua enzim yang berperan di sini, yaitu APRT (Adenine Phosphoribosyl
Transferase) serta HGPRT (Hypoxanthine/Guanine Phosphoribosyl Transferase).
Adenin oleh APRT diubah menjadi AMP
Hypoxanthin dan Guanin oleh HGPRT diubah menjadi IMP dan GMP secara berturutturut
APRT kurang begitu berperan dibandingkan HGPRT, karena manusia lebih sedikit
menghasilkan Adenin. Karena itu, individu yang mengalami defisiensi HGPRT seperti
yang terdapat pada Lesh-Nyhan syndrome, akan lebih rentan mengalami kenaikan
level asam urat dalam tubuh.
b. Fosforibolasi ribonuklesida purin oleh ATP
Mekanisme kedua melibatkan fosforilasi langsung ribonukleosida purin (PuR) oleh
ATP:
PuR + ATP PuR-P + ADP
Sebelumnya di atas, kita telah membicarakan bahwa asam urat merupakan hasil akhir
katabolisme purin pada manusia. Lalu bagaimana prosesnya?
Pembentukan Asam Urat dalam tubuh (Katabolisme Purin)
Telah diketahui bahwa dalam senyawa asam nukleat, basa purin (adenine dan guanine)
cenderung berada dalam bentuk nukleotida (AMP dan GMP), sehingga dalam proses
katabolismenya akan memiliki tahap sebagai berikut:

1.

Perubahan nukleotida (AMP dan GMP) menjadi nukleosida (adenosine dan

guanosin) melalui proses defosforilasi
2. Adenosine mengalami deaminasi menjadi Inosine dengan bantuan adenosine
deaminase, lalu diubah menjadi Hypoxanthine. Hypoxanthine diubah menjadi
Xanthin oleh enzim xanthine oksidase dan melalui bantuan enzim ini juga
Xanthin diubah menjadi asam urat.
3. Guanosine akan berubah menjadi guanine, lalu diubah menjadi Xanthin dengan
bantuan guanase. Xanthin yang terbentuk juga akan berubah menjadi asam urat
dengan peran enzim xanthine oksidase.
Asam Urat, Hiperurisemia dan Gout Arthritis
Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat dalam darah yang melebihi
batas normal. Seseorang dikatakan mengalami hiperurisemia jika kadar asam urat
darah melebihi 7 mg/dl pada pria dewasa dan lebih dari 6 mg/dl pada wanita dewasa
pre-menopause.
Mengapa batas normal antara pria dan wanita berbeda?
Penjelasannya adalah, pada wanita pre-menopause terdapat hormone estrogen yang
cukup tinggi. Dimana diketahui bahwa estrogen merupakan salah satu uricosuric
agent, yaitu berperan dalam membantu ekskresi asam urat. Sehingga, kadar asam
urat di dalam darah wanita pre-menopause relative akan lebih rendah dibandingkan
pria.
GOUT adalah sindrom yang disebabkan karena respon peradangan terhadap
deposisi Kristal Monosodium Urat (MSU) di jaringan. Lokasi tersering yang menjadi
tempat deposit Kristal MSU adalah ruang synovial dalam sendi. Karena itulah sering
dijumpai Gout Arthritis.
Kebanyakan individu dengan hiperurisemia tidak mengalami Gout. Akan tetapi, jika
tidak ditangani hiperurisemia yang kronis akan menimbulkan Gout. Menariknya
adalah pada 90% individu yang mengalami Gout, ditemukan hiperurisemia.
Etiologi (penyebab)
Pada prinsipnya, etiologi Gout ada 2, yaitu:
1. Hipoekskresi asam urat (terjadi pada 90% kasus). Ekskresi asam urat utamanya
terjadi di ginjal, oleh karena itu segala macam penyebab yang menimbulkan
pengeluaran asam urat di urin menurun, dapat memicu Gout.
Contoh: penyakit ginjal
2. Overproduksi asam urat. Biasanya disebabkan karena adanya defek pada HGPRT
(contoh: Lesh-Nyhan syndrome) dan PRPP synthetase. Namun diet tinggi purin juga
dapat memicu overproduksi asam urat.
Epidemiologi
Prevalensi hiperurisemia asimptomatis (hiperurisemia tapi tidak muncul gejala
patologis) adalah 5% hingga 8%
- Laki-laki lebih sering terkena Gout dibandingkan wanita
- Wanita jarang menderita Gout sebelum menopause
- Kejadian Gout tertinggi pada pria, puncaknya pada usia 50-an tahun
Tanda dan Gejala Serangan Akut Gout Arthritis
Nyeri, edema (bengkak), panas dan kemerahan pada persendian. Terutama pada
jempol kaki. Keadaan ini disebut dengan podagra.

Sendi lainnya yang juga sering mengalami keluhan adalah sendi-sendi di kaki,
pergelangan kaki dan lutut.
- Nyeri terutama dirasakan setelah bangun tidur.
- Pada Gout fase awal, seringkali hanya melibatkan 1 atau 2 sendi saja.
- Biasanya serangan ini akan mereda dalam 3 10 hari.
Keadaan-keadaan yang mempresipitasi munculnya Gout Arthritis antara lain:
Kelebihan asupan makanan tinggi purin
Trauma dan operasi
Konsumsi alcohol berlebih karena metabolisme alcohol dapat memicu kenaikan
asam laktat. Sementara asam laktat berkompetisi dengan urat untuk diekskresikan
oleh ginjal. Karena itu, kadar asam urat di darah menjadi tinggi.
Konsumsi obat-obatan (thiazid, pirazinamid, salisilat,obat kemoterapi)
Adanya penyakit sistemik (infark myocard, leukemia, diabetes)
Kelaparan, puasa, olahraga berat, obesitas
Diagnosis
Selain dari tanda dan gejala, pemeriksaan yang dilakukan untuk menegakkan
diagnosis Gout antara lain:
- Cek kadar asam urat
- Aspirasi cairan sendi (pada Gout akut terdapat sel radang >2000 sel/ml).
- Cek Kristal MSU dengan menggunakan mikroskop polarisasi cahaya. Kristal MSU
teridentifikasi sebagai bentuk mirip jarum.

Pemeriksaan radiologis: tampak punched-out erosion.

Terapi
1. Colchicine.
Biasa diberikan untuk serangan akut. Efeknya adalah memblok aktivitas fagositosis
dari sel radang neutrofil, sehingga respon peradangan berkurang.
2. NSAID (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug)
Berperan sebagai anti radang dan analgesic (anti nyeri). NSAID yang paling efektif di
sini adalah Indometachin, Ibuprofen dan Diclofenac.
3. Kortikosteroid
Bila penggunaan NSAID tidak memungkinkan, kortikosteroid dapat diberikan secara
local maupun sistemik.

4. Allopurinol
Merupakan agen urikostatik. Allopurinol menghambat kerja enzim Xanthine
oksidase, sehingga produksi asam urat menurun. Pem
5. Uricosuric agent (Contoh: probenecid, sulfinpyrazone)
Obat ini memicu ekskresi asam urat. Akan tetapi pemberian obat ini harus dimulai
dengan dosis sekecil mungkin, karena pada awalnya justru akan memicu kenaikan
asam urat. Oleh karena itu, pemberian Uricosuric agent biasanya akan diikuti
dengan pemberian Colchicine untuk mengurangi gejala yang ditimbulkan.
Selain itu, ekskresi asam urat yang meningkat juga dapat meningkatkan risiko
terjadinya batu urat pada ginjal dan saluran kemih.
Pencegahan
1. Hindari alcohol
2. Kurangi makan-makanan yang mengandung purin tinggi. Contoh:
- Daging sapi dan kambing
- Jeroan (hati, otak, ginjal)
- Bayam
- Melinjo
- Kacang-kacangan
- Sarden
Oke. . .akhirnya selesai juga.
Sebenarnya banyak sekali bahan yang belum tersampaikan melalui tulisan ini. Tapi
semoga saja gambaran singkat ini bermanfaat bagi saya dan pembaca sekalian.
^_^

Reaksi Penyelamatan Mengubah Purin dan Nukleosidanya menjadi Mononukleotida

Perubahan purin, ribonukleosida dan deoksiribonukleosida nya menjadi mononukleotida
memerlukan apa yang disebut sebagai reaksi penyelamatan. Reaksi ini jauh lebih sedikit
memerlukan energi dibanding sintesis de novo. Mekanisme yang lebih penting melibatkan
fosforibolisasi oleh PRPP purin bebas (Pu) untuk membentuk purin 5-mononukleotida (PuRP).
Pu + PR-PP PRP + PP
Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenine menjadi AMP serta mengubah
hipoxantin dan guanin menjadi IMP atau GMP. Mekanisme penyelamatan kedua melibatkan
transfer fosforil dari ATP ke ribonukleosida purin (PuR):
PuR + ATP PuR P + ADP
Adenosin kinase mengatalisis fosforilasi adenosin dan deoksiadenosin menjadi AMP dan
dAMP, dan deoksisitidin kinase memfosforilasi deoksisitidin dan 2-deoksiguanosin menjadi
dCMP dan dGMP.

Hepar sebagai tempat utama biosintesis nukleotida purin menyediakan purin dan
nukleotida purin untuk diselamatkan dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak
mampu membentuk kedua zat tersebut. Contohnya, otak manusia memiliki PRPP glutamil
amidotransferase dalam kadar yang rendah sehingga bergantung pada purin eksogen.

Metabolisme Purin dan Pirimidin

Nukleotida purin dan pirimidin disintesis di dalm tubuh pada tingkat yang sesuai dengan
kebutuhan fisiologis. Mekanisme intraselular dan pengaturan ukuran nukleotida trifosfat
(NTPs), meningkat selama pertumbuhan atau regenerasi jaringan ketika sel-sel membelah
dengan cepat. Penyelidikan awal biosintesis nukleotida dikerjakan oleh burung, yang
kemudian digunakan Escherichia coli. Isotop prekursor merpati yang diumpankan bersumber
dari setiap atom pada basa purin. Tiga proses berkontribusi pada nukleotida purin biosintesis
adalah:
1. sintesis dari amphibolic peralihan (sintesis de novo),
2. phosphoribosylation dari purin, dan
3. fosforilasi nukleosida purin.
Fosforilasi nukleotida purini Inositol monofosfat (IMP) merupakan nukleotida induk yang
merupakan asal pembentukan AMP maupun GMP. Sintesis IMP dari intermediate amfibolik
-D-ribosa-5-fosfat. Tahapan sintesis selanjutnya adalah:
Disamping sebagai intermediate pertama yang terbentuk dalam lintasan de novo biosintesis
purin, 5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP) merupakan intermediate dalam lintasan
penyelamatan purin, dalam biosintesis NAD+ serta NADP+, dan dalam biosintesis nukleotida
pirimidin. Sintesis PRPP ,melibatkan pemindahan pirofosfat dari ATP kepada karbon 1
senyawa -D-ribosa-5-fosfat dan dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase.
Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan dengan menggunakan glutamine sebagai donor
nitrogen dan membentuk senyawa 5-fosfo--D-ribosilam.
Kondensasi 5-fosfo--D-ribosilam dengan glisisn membentuk senyawa glisinamida ribosal5-fosfat.
Atom karbon 8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawa N5, N10-metenil-tetrahidrofolat
yang membentuk formil glisinamida ribosal-5-fosfat. Suatu reaksi yang dikatalisi oleh enzim
glisinsmida ribosal-5fosfatformiltransferase.

Pemindahan nitrogen amida glutamine ke formil glisinamida ribosal-5-fosfat akan

membentuk fosmiglisinamida ribosil-5-fosfat. Dengan dikatalisis oleh enzim
formilglisinamida-5-fosfat sintetase..
Dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim aminoimadazol karboksilat ribosil 5fosfat.sintetase, terjadi kehilangan air yang disertai penutupan cincin imidazol akan
membentuk senyawa aminoimidazol ribosil-5-fosfat.
Adisi CO2 kepada formil glisinamida ribosal-5-fosfat berfungsi menambahkan atom yang
akan menjadi karbon 6 pada IMP. Reaksi tersebtu dikatalisi oleh enzim aminoimadazol
ribosil 5-fosfat karboksilase.
Kondensasi aspartat dengan aminoimadazol karboksilat ribosil 5-fosfat yang dikatalisis oleh
enzim suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat sintetase membentuk senyawa aminoimidazol
suksisnil karbaksamida ribosil-5-fosfat.
Pembebasan gugus suksinil dari senyawa aminoimidazol suksisnil karbaksamida ribosil-5fosfat sebagai fumarat, yang dikatalisis oleh enzim adenilosuksinase, membentuk senyawa
aminoimidazol karbaksamida ribosil-5-fosfat.
Karbon 2 pada IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yang melibatkan derivat
tetrahidrofolat sekunder dan enzim formiltransferase sekunder membentuk senyawa
formimidomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat.
Penutupan cincin senyawa formimidomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat yang dikatalisi
oleh enzim IMP siklohidrolase membentuk nukleotida purin pertama.
Konversi purin, ribonukleosida purin, dan deoksribonukleosida purin menjadi
mononukleotida melibatkan sejumlah reaksi yang memrlukan energi yang kecil dibanding
energi pada sintesis de novo.
Mekanismenya adalah Fosforibolisasi purin bebas (Pu) oleh PRPP, yang membentuk derivat
5mononukleotida (Pu-RP). Fosforibolisasi purin bergantung PRPP dikatalisis oleh enzim
adenine fosforibosiltransferase dan hipoxatiguanin atau guanine menjadi IMP atau GMP.
Enzim adenosine kinase mengkatalisis reaksi fosforilasi adenosine menjadi AMP atau
deoksiadenosin menjadi dAMP. Enzim deoksistidin kinase mengkatalisis memfosforilasi
dioksistidin, deoksiadenosin, dan 2-dioksiguanosin, masing-masing menjadi dCMP, dAMP,
dan dGMP.
Gangguan metabolisme purin beserta abnormalitas enzim yang menyertainya.
Gangguan klinis Enzim defek Ciri gangguan klinis
Gout PRPP sintetase Overproduksi dan oversekresi purin
Gout PRPP sintetase Overproduksi dan oversekresi purin
Gout PRPP sintetase Overproduksi dan oversekresi purin
Gout HGPRTase* Overproduksi dan oversekresi purin
Sindrom Lesch-Nyhan HGPRTase* Overproduksi dan oversekresi purin
Imonodefisiensi Adenosine deaminase Imunodefisiensi kombinasi (sel T dan B),
deoksiadenosinuria Imunidefisiensi Fosforilase nukleosida purin Defisiensi sel T, inosiuria,
deoksiinosinuria, guanosinuria, deoksiguanosinuria, hipourisemia Batu ginjal Adenine
fosforibosiltransferase Nefrolitiasis 2,8-dihidroksiadenin Xantinuria Xantin oksidase
Nefrolitiasis xantin, hipourisemia
Gout
Gout adalah suatu penyakit yang ditandai dengan serangan mendadak dan berulang serta
adanya arthritis yang terasa sangat nyeri karena adanya endapan Kristal monosodium urat
atau asam urat, yang terkumpul di dalam sendi sebagai akibat dari tingginya kadar asam urat
di dalam darah (hiperurisemia). Dilihat dari penyebabnya, arthritis gout termasuk kelainan
metabolik. Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat. Pertama-tama

Adenosin dikonversi menjadi inosine oleh adenosin deaminase. Pada mamalia lain selain
primata tingkat tinggi, asam urat uricase mengkonversi ke watersoluble allantoin produk.
Namun, karena kurangnya uricase pada manusia, produk akhir katabolisme purin pada
manusia adalah asam urat. (Murray, Robert K. Harpers Illustrated Biochemistry. Lange
Medical Books./Mc.Graw-Hill) Sumber asam urat berasal dari:
Asam urat endogen sebagai hasil metabolisme nukloprotein jaringan. Seperti kita ketahu,
nucleoprotein terdiri dari protein dan asam nukleat, dan asam nukleat merupakan kumpulan
nukleotida yang terdiri dari basa purin dan pirimidin, karbohidrat serta fosfat.
Asam urat eksogen, yang berasal dari makanan yang mengandung nukleoprotein.
Hasil sintesis tubuh langsung yang menghasilkan sejumlah besar asam urat karena adanya
kelainan enzim yang sifatnya diturunkan, atau karena penyakit tertentu (misalnya kanker
darah), di mana sel-sel berkembang berlipat ganda dan dihancurkan dalam waktu yang
singkat.

Apakah dan Bagaimana Proses Metabolisme Purin?

Pada manusia, asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin, sedangkan purin
adalah protein yang termasuk golongan nukleo protein.
Purin berasal atau didapat dari makanan dan berasal dari penghancuran sel-sel tubuh yang
sudah tua.
Pembuatan atau sintesis purin juga bisa dilalcukan oleh tubuh sendiri dari bahan-bahan
seperti:
- CO,
- Glutamin
- Glisin
- Asam aspartat
- Asam folat
Diduga metabolit purin diangkut ke hati, lalu mengalami oksidasi menjadi asam urat.
Kelebihan asam urat dibuang melalui ginjal dan usus.
Asam urat adalah asam lemah yang pada pH normal akan terionisasi di dalam darah dan
jaringan, menjadi ion urat. Dengan berbagai kation yang ada, ion urat akan mem- bentuk
garam.
Sembilan puluh delapan persen asam urat extraselluler (di luar sel) akan membentuk garam
Mono Sodium Urat (MSU). Pada arthritis gout terjadi pembentukan kristal MSUMonohidrat (MSUM).
Beberapa faktor yang berperan pada pembentukan kristal MSUM, antara lain:
- konsentrasi MSU di tempat terjadinya kristal
- temperatur lokal
- ada tidaknya zat yang mempertahankan kelarutan asam urat di dalam cairan sendi (seperti
proteolikan)
- berkurangnya jumlah air dalam cairan sendi

Kelarutan garam urat dan asam urat amat penting dalam pembentukan kristal. Garam urat
lebih mudah larut di:
- plasma
- cairan sendi
- urin
Kelarutan asam urat di urin akan meningkat bila pH lebih dari 4. Secara umum darah
manusia mampu menampung asam urat sampai tingkatan tertentu. Tetapi bila kadar asam
urat plasma melebihi daya larutnya, misal >7 mg/dl, maka plasma darah menjadi amat
jenuh. Keadaan ini disebut hiperurisemia. Pada keadaan hiperurisemia ini, darah tidak
mampu lagi menampung asam urat sehingga terjadi pengendapan kristal urat di berbagai
organ seperti sendi dan ginjal. Untuk mempertahankan konsentrasi asam urat darah dalam
batas-batas normal, asam urat tersebut harus dikeluarkan dari tubuh. Untuk itu asam urat
ini melalui aliran darah dan dikeluarkan melalui ginjal.