DIABETES PREGESTASIONAL DAN RISIKO BAYI DENGAN PENYAKIT

JANTUNG BAWAAN

PENDAHULUAN
Wanita dengan diabetes mempunyai risiko lebih tinggi untuk mendapatkan luaran kehamilan
yang kurang baik, termasuk lahir cacat, bila dibandingan dengan wanita tanpa diabetes, dan
wanita dengan diabetes pregestasional secara relatif merupakan satu-satunya faktor risiko
penyebab Penyakit Jantung Bawaan(PJB). Meskipun hubungan antara diabetes pregestasional
dengan Penyakit Jantung Bawaan telah diketahui selama beberapa dekade, hal tersebut masih
belum jelas, apakah hal ini dapat memberikan dampak substantif dalam pengurangan
komplikasi diabetes pada kehamilan atau dalam proporsi kelahiran dengan Penyakit Jantung
Bawaan yang disebabkan diabetes pregestasional.
Beberapa penelitian eksperimental menunjukkan bahwa hiperglikemia selama awal
embriogenesis dapat mengubah ekspresi gen yang menjadi kunci komponen sel dalam
pembentukan organ jantung, khususnya pada bagian aliran darah embrionik jantung. Namun,
mekanisme pembentukan perubahan ekspresi gen ini masih belum jelas. Diabetes pada ibu
hamil dapat dihubungkan dengan tipe spesifik dari Penyakit Jantung Bawaan; Namun studi
epidemiologi yang dipublikasikan sampai saat ini belum difokuskan secara khusus untuk
menemukan efek berbeda dari diabetes pada seluruh bagian dari embrio jantung yang sesuai
dengan fenotipe jantung. Selain itu, hubungan antara diabetes dan Penyakit Jantung Bawaan
dapat berbeda pada diabetes tipe 1 dan tipe 2, yang dapat memberikan gambaran pada
kemungkinan mekanisme teratogenic.
Dalam penelitian kohort yang dilakukan di Denmark ini, kami meneliti risiko
Penyakit Jantung Bawaan pada bayi dari wanita yang menderita diabetes pregestasional.
Sebagai tambahan, kami meneliti apakah: 1) hubungan tersebut berubah dari waktu ke waktu,
2) Komplikasi lanjut dari diabetes pregestasional dapat meningkatkan risiko Penyakit Jantung
Bawaan, 3) Hubungan tersebut dapat dikaitkan dengan tipe spesifik dari PJB, dan 4)
Hubungan tersebut dapat bervariasi tergantung tipe diabetes yang diderita oleh wanita hamil
tersebut.

METODE
Sumber Data
Sejak tahun1968, Kantor catatan sipil Denmark telah mendaftarkan data demografik, status
vital dan informasi kekerabatan setiap penduduk Denmark, dengan menggunakan nomor
identifikasi pribadi yang unik yang diberikan untuk setiap penduduk Denmark. Nomor
identifikasi pribadi memungkinkan keterkaitan akurat mengenai informasi tingkat individu

dari data registrasi nasional Denmark, termasuk registrasi data pasien nasional, registrasi data
jumlah persalinan, registrasi data jumlah keguguran, registrasi data penyebab kematian,
regristrasi data statistik produk medis dan regristrasi pusat data sitogenetika Denmark
(diagnosis post natal sejak tahun 1968, diagnosis prenatal sejak tahun 1978)

Studi Kohort
Studi kohort kita mencakup semua kelahiran janin tunggal hidup di Denmark antara tahun
1978 dan 2011, diidentifikasi melalui sistem Catatan sipil. Pasien dengan penyimpangan
kromosom (diidentifikasi menggunakan data regristasi pusat Sitogenetika) atau cacat bawaan
dengan sindrom yang teah dikenali atau diketahui penyebabnya ( Diidentifikasi menggunakan
data regristrasi pasien nasional, ICD-10 dengan kode Q85, Q86, Q87, Q75.1, Q75.4, Q77.1,
Q77.2, Q79.6, Q44.7B, Q61.9A), dan pada pasien yang memiliki riwayat ibu dengan
Penyakit Jantung Bawaan, dieklusi dari penelitian ini.
Identifikasi wanita hamil dengan Diabetes Pregestasional
Kami mengidetentifikasi ibu dari wanita yang masuk dalam penelitan kohort ini
menggunakan data dari catatan sipil dan mengidentifikasi wanita mana saja yang mengalami
diabetes pregestasional menggunakan data regristasi pasien nasional. Kami mendefinisikan
diabetes pregestasional ke dalam kode registrasi ICD. Pada ICD-8 menggunakan kode 250
atau 249, atau pada ICD-10 menggunakan kode E10.0-E11.9.
Kode diabetes pada data registrasi pasien nasional berubah dari waktu ke waktu,
dengan hanya satu kode (250) pada periode tahun 1977-1986, kode untuk diabetes yang
insulin-dependent (249) dan yang insulin-independent (250) dari tahun 1987 sampai tahun
1993, dan kode untuk Diabetes tipe 1 (E10) dan tipe 2 (E11) dari tahun 1994 sampai
sekarang. Analisis awal mengungkapkan bahwa 39 % wanita dengan diabetes pregestasional
memiliki kode untuk kedua tipe diabetes baik itu tipe 1/insulin-dependent dan tipe 2/insulinindependent. Oleh karena itu kami mendefinisikan diabetes tipe 1 dan tipe 2 dengan 2
pendekatan (waktu onset dari penyakit dan pertama kali menggunakan pengobatan anti
diabetik). Pertama, kami menggunakan usia wanita hamil pada diagnosis yaitu < 30 tahun
dan 30 tahun sebagai nilai cut-off untuk masing-masing tipe diabetes. Kedua, untuk data
kelahiran dari tahun 1996-2011, diperoleh dari data statistik registrasi produk medis (sejak
tahun 1994), untuk resep penggunaan pertama kali insulin ( klasifikasi berdasarkan Anatomi
Terpai Kimia menggunakan kode A10A) dan anti-diabetik oral (kode A10B) untuk ibu yang
dikatakan mengidap diabestes pregestasional menurut data registrasi pasien nasional.
Komplikasi yang disebabkan oleh diabetes mencerminkan adanya kontrol glikemik
yang buruk. Oleh sebab itu, kami juga menggunakan Data Registrasi Pasien Nasional untuk
mengidentifikasi ibu dengan diabetes pregestasional yang memiliki komplikasi diabetes
sebelum kehamilan. Kami mendefinisikan koma diabetikum (ICD-8 dengan kode 249.06,
249.07, 250.06, 250.07; ICD-10 dengan kode E10.0, E11.0) dan ketoasidosis (ICD-10 dengan
kode E10.1, E11.1) sebagai komplikasi akut, dan nefropati (ICD-8 249.02, 250.02; ICD-10

E.10.2, E11.2), retinopati (ICD-8 249.01, 250.01; ICD-10 E10.3, E11.3, H36.0-H36.9),
neuropati (ICD-8 249.03, 250.03; ICD-10 E10.4, E11.4), Vaskulopati/angiopati (ICD-8
249.04, 249.05, 250.04, 250.05; ICD-10 E10.5, E11.5), dan komplikasi diabetes lainnya
(ICD-8 249.08, 250.08; ICD-10 E10.6, E11.6, E10.8, E11.8) sebagai komplikasi yang muncul
lebih lambat. Wanita baik yang dikelompokkan sebagai yang memiliki komplikasi tunggal
atau dua komplikasi atau lebih, dimana yang terakhir didefinisikan sebagai komplikasi
multipel (ICD-10 E10.7, E11.7) atau tercatat memliki 2 atau lebih komplikasi yang tersebut
di atas. Dalam skema kategori lainnya, wanita hanya diklasifikasikan menjadi wanita yang
memiliki 2 episode komplikasi yang akut (koma diabetikum dan ketoasidosis), 1 episode
komplikasi akut, dan komplikasi diabetik tipe lambat .
Identifikasi Diabetes Gestasional
Pada wanita yang tidak memiliki diabetes pregestasional, kami menemukan wanita yang
terkena diabetes gestasional (ICD-8 634.74; ICD-10 O24.4) pada trimester kedua kehamilan
(usia kehamilan 13-27 minggu) atau trimester ketiga kehamilan (usia kehamilan 28
minggu)
Identifikasi dan klasifikasi kelahiran bayi dengan penyakit jantung bawaan(PJB)
Kami mengidentifikasi seseoranng dengan PJB (ICD-8 kode 740-759, ICD-10 kode Q20Q26) menggunakan data Registrasi Pasien Nasional dan data registrasi penyebab kematian.
PJB diklasifikasikan menggunakan algoritma yang telah diterbitkan sebelumnya yang
menggunakan pendekatan hirarkis untuk memetakan PJB berdasarkan defek fenotipe terkait
embriologi. Fenotipe tersebut adalah heterotaxia , defek Conotruncal (Trunkus Arteriosus,
Transposisi Arteri Besar (TGA), Tetralogy of Fallot (ToF), double outlet right ventricle
(DORV), dan lainnya), Atrioventicular septum defect (AVSD), anomaly pulmonary venous
return (APVR), left ventricular outflow tract obstruction (RVOTO)[valvular pulmonary
stenosis, dan lain-lain], atriap septum defek (ASD), ventrikel septum defek (VSD), defek
yang kompleks, defek pada katup, defek spesifik lainnya, dan defek yang tidak spesifik
lainnya. Kondisi jantung terisolasi fisiologis (foramen ovale persisten (PFO), stenosis katup
pulmonal) muncul saat kelahiran dan akan hilang di umur 6 minggu pos natal, dan Persisten
Ductus Arteriosus (PDA) tidak dimasukkan ke dalam diagnosa PJB. Kode ICD untuk PJB
berat telah divalidasi terhadap catatan medis rumah sakit dengan persetujuan yang sangat
baik. Dalam analisis pendahuluan, kami membedakan antara bayi dengan PJB saja dan PJB
dengan kelainan kongenital extra jantung (ICD-10 Q00-Q19, Q27-Q99). Bayi dengan PJB
ditambah satu kelainan kongenital minor tetap dikelompokkan menjadi PJB saja.
Identifikasi kelahiran bayi dengan kelainan kongenital non cardiac
Menggunakan data Registrasi Pasien Nasional, kami juga mengidentifikasi semua bayi yang
lahir pada periode 1994-2011 dengan kelainan kongenital non-cardiac (ICD-10 kode Q00-

Q19, Q27-Q99). Bayi dengan kelainan defek minor tidak dimasukan ke dalam bayi dengan
kelainan kongenital.
Analisa Statistik
Hubungan antara diabetes pada ibu dan risiko lahir bayi dengan PJB diperkirakan sebagai
Risk Ratio (RR) dengan nilai Confidence Intervals (CI) 95 % menggunakan log-linear regresi
binominal, dengan penyesuaian untuk tahun lahir (kelompok 1 tahun), usia ibu (<20 tahun,
20-24 tahun, 25-29 tahun, 30-34 tahun, 35-39 tahun, 40 tahun), dan urutan kelahiran
(pertaman kedua dan seterusnya) (PROC GENMOD, SAS Institute, Inc, Cary, North
Carolina). Regresi logistic Polytomous (PROC NLMIXED dalam SAS) digunakan untuk
menguji perbedaan antara beberapa hasil. Kami membahas dua hipotesis yang spesifik
mengenai apakah efek dari diabetes berbeda diseluruh bagian embrio jantung yang
disesuaikan dengan tipe fenotip jantung. Dengan menguji apakah pada Risk Ratio (RR) yang
serupa untuk hasil yang berbeda dari conotruncal dibandingkan cacat non-conotruncal, dan
kelainan kongenital jantung yang berasal dari bagian anterior jantung sekunder dibandingkan
dengan kelainan kongenital jantung bagian posterior. Semua tes adalah tes ratio
kemungkinan. Pada kecenderungan tes, jumlah dari komplikasi dimasukkan sebagai variabel
kontinu. Pembatasan analisa pada wanita kehamilan pertama mengungkapkan bahwa potensi
korelasi hasil antara kerabat tidak mempengaruhi Relatif Risk (RR) yang diamati dan
Confidence Interval (CI); Oleh karena itu, kami menampilkan hasil berdasarkan semua
kelahiran bayi. Dengan asumsi hubungan sebab akibat antara ibu dengan pregestasional
diabetes dan bayi dengan PJB, kami mengkalkulasikan fraksi yang timbul antara paparan
sebagai (adjusted RR-1/adjusted RR)*100, diinterpretasikan sebagai proporsi PJB diantara
kelahiran bayi dari ibu dengan diabetes yang dapat dikaitkan dengan maternal diabetes.
Pengobatan yang digunakan untuk mengobati diabetes berpotensi memeliki efek
teratogenic. Oleh karena itu, kami memperkirakan Relative Risk(RR) untuk PJB pada
kelahiran bayi dari ibu dengan diabetes yang menggunakan obat anti diabetes (insulin, anti
diabetes oral, anti diabetes oral dan insulin, tanpa mengkonsumsi obat anti diabetes) diantara
14 dan 56 hari kehamilan, waktu yang dianggap rentan untuk perkembangan embrio jantung.
Penggunaan obat anti diabetes ditentukan dengan menggunakan informasi yang didapatkan
dari data Regrestasi Statistik Produk Obat pada tanggal resep yang relevan diisi dan jumlah
obat habis, dan WHO Defined Daily Dose(DDD).
Untuk mengevaluasi apakah ada faktor-faktor umum yang tidak diketahui untuk ibu
dengan diabetes dan PJB, kami juga membandingkan risiko diabetes pasca-kehamilan pada
wanita dengan atau tanpa melahirkan bayi dengan PJB. Dalam analisis ini, studi kohort
mencakup wanita dengan riwayat satu persalinan antara tahun 1994 dan 2011, mengeksklusi
wanita yang menderita diabetes sebelum persalinan pertamanya. Kami mengikuti para wanita

tersebut dari persalinan pertama mereka setelah tahun 1994 sampai terkena diabetes (luaran),
kematian, emigrasi, atau akhir dari penelitian (Desember 2011). Risiko Relatif (RR) terkena
diabetes setelah melahirkan melahirkan bayi dengan PJB diperkirakan dengan tingkat rasio
menggunakan regresi log-linear Poisson, dengan riwayat melahirkan bayi dengan PJB
sebagai variabel yang terikat waktu dan penyesuaian untuk usia ibu saat melahirkan, urutan
kelahiran, dan tahun melahirkan.
Persetujuan
Lembaga Serum Statens mendapatkan persetujuan dari Lembaga Perlindungan Data
Denmark untuk melakukan penelitian berdasarkan data register. Badan Registrasi Sitogenik
Pusat Denmark menyetujui penelitian tersebut.
Hasil
Terdapat 2.043.548 kelahiran bayi tunggal hidup di Denmark selama periode tahun 19782011. Dari jumlah tersebut, 6.595 mempunyai penyimpangan kromosom, 4.942 mempunyai
sindrom PJB, dan 6.750 mempunyai ibu dengan PJB. Oleh karena itu 17.821 orang tersebut
dieksklusi dari populasi penelitian, menyisakan 2.025.727 (1.077.836 ibu) dalam penelitian
kohort ini (Tabel 1). Proporsi bayi terkena dampak oleh ibu yang mempunyai diabetes
pregestasional adalah 0.36 % (n=7.296); Proporsi ini meningkat seiring dengan tahun
kelahiran, peningkatan usia ibu, dan jumlah persalinan. Prevalensi terjadinya PJB nonkromosomal adalah 81 per 10.000 kehamilan (n=16.325).
Bayi yang lahir dari wanita dengan diabetes pregestasional memiliki kemungkinan 4
kali lebih besar untuk memiliki PJB jika disbanding bayi yang lahir dari ibu tanpa diabetes
(Tabel 2); (Prevalensi PJB saat lahir 318 per 10.000 vs 80 per 10.000). Besaran RR tidak
tergantung pada usia ibu saat terkena diabetes atau berapa lama sudah terkena diabetes.
Sebelum tahun1994, 92,8 % ibu dengan diabetes didiagnosa sebelum usia 30 tahun,
sedangkan hanya 70.8 % memiliki diagnosis dini selanjutnya, tapi besaran RR tidak
tergantung pada usia ibu terkena diabetes di periode manapun. Di antara bayi yang lahir dari
ibu yang terkena diabetes, proporsi PJB yang disebabkan ibu dengan diabetes adalah 79 %
pada tahun 1987-1993, 76 % pada tahun 1987-1993, dan 74 % pada tahun 1994-2011.
Di antara wanita dengan diabetes pregestasional, 39,3 % mengalami komplikasi
diabetes. Bayi yang lahir dari wanita yang memiliki satu komplikasi akut dari diabetes
pregestasional memiliki risiko yang secara signifikan lebih tinggi untuk terkena PJB
dibandingkan wanita tanpa komplikasi diabetes (p=0.0004), sedangkan pada bayi yang lahir
dari wanita dengan satu komplikasi diabetes tipe lambat hamper sama dengan bayi yang lahir
dari ibu tanpa komplikasi (p=0.61, Tabel 2). Menggunakan pendekatan alternative (respon

terhadap dosis); lebih dari dua episode dari komplikasi akut diabetes (koma diabetic,
ketoasidosis), satu episode komplikasi akut, dan hanya komplikasi tipe lambat, memiliki
RR 7.83, 6.06, dan 3.85 berturut-turut, p(trend)= 0.008.
Informasi mengenai pengobatan awal antidiabetes tersedia untuk wanita yang
melahirkan dari tahun 1996 sampai 2011. RR untuk PJB tidak berbeda di setiap jenis
pengobatan (insulin vs anti diabetes oral/ tanpa pengobatan anti diabetes) (p=0.56, table 3).
Diabetes pregetasional pada ibu berhubungan dengan peningkatan risiko dari
kebanyakan fenotip PJB, dengan RR mulai dari 2.74 sampai 13.8 (Tabel 4). Dalam dua
analisis yang dipilih secara spesifik, RR untuk defek conotruncal (RR 5.44) dan defek bukan
conotruncal ( AVSD, APVR, left or right ventricular outflow tract obstructions, VSD, ASD,
VSD+ASD, Defek pada katup yang terisolir, dan defek spesifik lainnya; RR 3.78, 95 % CI
3.22-4.39) secara signifikan berbeda dari satu dan lainnya (p=0.05). Selanjutnya, RR PJB
yang berasal dari bagian anterior sekunder jantung (trunkus arteriosus, ToF, DORV, LVOTO,
VSD; RR 4.31, 95 % CI, 3.54-5.17) secara signifikan dari PJB yang berasal dari bagian
posterior sekunder jantung (APVR, ASD; RR 2.84, 95 % CI, 1.84-4.13), dengan nilai p=0.04.
Diabetes Pregestasional dan Bayi dengan kelainan kongenital non-cardiac
Diantara 1.120.839 janin tunggal yang lahir pada tahun 1994-2011, 4.673 (0.42%) lahir dari
ibu dengan diabetes gestasional dan 28.780 (25.7 per 1000 kelahiran) memiliki kelainan
kongenital non-cardiac. Risiko kelahiran dengan kelainan kongenital non-cardiac 66 % lebih
besar pada wanita dengan diabetes pregestasional dibandingkan wanita yang tidak mengidap
diabetes (RR 1.66, 95 % CI 1.44-1.90, n=195); RR ini berbeda secara signifikan (p,0.0001)
dari RR yang sama untuk bayi dengan PJB (RR 3.82, 95 % CI 3.24-4.47).
Diabetes gestasional dan risiko bayi lahir dengan PJB
Diantara 2.018.431 kehamilan tunggal tanpa diabetes pregestasional, diabetes gestasional
didiagnosa pada trimester kedua (5.685 kehamilan) atau ketiga (6.716 kehamilan) (Tabel 5).
RR untuk bayi dengan PJB adalah RR 1.26, 95 % CI 0.95-1.62 pada diabetes gestasional
trimester kedua dan RR 1.36, 95 % CI 1.07-1.69 pada trimester ketiga. RR tersebut berbeda
secara signifikan (p= 0.007) dibandingkan RR pada bayi PJB yang lahir dari ibu dengan
diabetes pregestasional.
Obat anti diabetic yang digunakan pada usia kehamilan 2-8 minggu dan risiko
terhadap bayi dengan PJB
Informasi mengenai pengobatan anti diabetes pada kehamilan sangat awal tersedia untuk
wanita yang melahirkan pada tahun 1996 sampai 2011. RR untuk kelahiran bayi PJB tidak

berbeda untuk setiap tipe terapi pengobatan (p=0.95, table 6).

Melahirkan Bayi dengan PJB dan risiko diabetes maternal berikutnya
Di antara 1.110.363 wanita yang pernah melahirkan lebih dari satu kali sejak tahun 1997,
9.219 memiliki seorang anak dengan PJB, dan 17.888 wanita terkena diabetes setelah
melahirkan; 321 (3.5 %) wanita mengalami keduanya baik melahirkan bayi dengan PJB dan
terkena diabetes. RR untuk diabetes yang kemudian muncul terkait dengan melahirkan bayi
PJB addalah 1.42 (95 % CI 1.27-1.59).
Analisa Sensitivitas; Potensi bias dalam seleksi karena terminasi kehamilan
Dalam periode 1994-2011, 1.120.839 bayi tunggal hidup lahir, termasuk 5.673 (0.4%) lahir
dari ibu dengan diabetes pregestasional. PJB diidentifikasi pada146 (3.1%) bayi yang lahir
dari wanita dengan diabetes dan 9.321 (0.8%) bayi yang lahir dari wanita yang tidak
menderita diabetes; RR yang belum disesuaikan adalah 3.74 (Tabel 2). Pada periode yang
sama, 3.075 kehamilan, termasuk 38 (1.2%) pada wanita dengan diabetes, diterminasi karena
masalah pada janin. Pada dua scenario yang ekstrem (termasuk kelahiran hidup dan terminasi
kehamilan), 38 janin tersebut terpapar oleh diabetes pregestasional, dan tidak ada dari 3.037
yang tidak terpapar mengalami PJB, menghasilkan nilai RR yang disesuaikan adalah 4.7; atau
tidak ada dari 38 janin yang terpapar diabetes , dan semua 3.037 janin yang tidak terpapar
mengalami PJB, menghasilkan RR 2.8.
Diskusi
Dalam penelitian terhadap 2 juta kelahiran selama periode 34 tahun ini, yang merupakan
penelitian terbesar dari jenisnya sampai saat ini, diabetes pregestasional berhubungan dengan
peningkatan bayi lahir dengan PJB sampai 4 kali lipat. Peningkatan risiko PJB selalu stabil
dari waktu ke waktu, dan hampir sama antara diabetes tipe 1 maupun tipe 2. Komplikasi akut
dari diabetes pregestasional memberikan peningkatan risiko PJB hampir 8 kali lipat
dibandingakan wanita tanpa diabetes. Maternal diabetes pregestasional dikaitkan dengan
peningkatan risiko dari seluruh subtype PJB, dengan lebih tinggi risiko pada defek outflow
jantung. Defek pada jantung memiliki prevalensi lebih tinggi dibandingkan non-cardiac defek
diantara bayi yang lahir dari ibu yang menderita diabetes.
Kami menemukan 4 kali lipat peningkatan risiko PJB pada bayi yang lahir dari ibu
dengan diabetes pregestasional, dibandingkan dengan ibu tanpa diabetes, konsisten dengan
tiga penelitian yang berdasarkan populasi mengenai risiko PJB pada wanita dengan diabetes.
Penelitian tersebut dilakukan di Amerika, di Norwegia dan akhir-akhir ini di Kanada.
Dalam beberapa tahun terakhir, perawatan kehamilan semakin membaik dan

pengawasan pada regulasi kadar optimal glukosa sebelum hamil telah meningkat. Namun,
hasil penelitian kami menunjukkan bahwa peningkatan perawatan ini tidak mengurangi risiko
bayi yang terkena PJB dari ibu yang menderita diabetes. Tentu saja risiko PJB yang
berhubungan dengan maternal diabetes berubah sangat sedikit selama 34 tahun ini, dan
diantara bayi yang lahir dari ibu yang menderita diabetes, 75 % dari kasus PJB dapat
dikaitkan dengan diabetes maternal. Variabel lain yang berubah selama periode penelitian
(contohnya peningkatan prevalensi obesitas dan diabetes tioe 2, peningkatan usia ibu) telah
melebihi efek dari perawatan prenatal pada tingkat populasi.
Bayi yang lahir dari wanita diabetes yang menggunakan terapi insulin (kebanyakan
pada diabetes tipe 1) mempunyai risiko terkena PJB yang sama dengan wanita diabetes yang
menggunakan obat anti diabetes oral atau tidak diterapi (kebanyakan diabetes tipe 2).
Kelainan kongenital dan PJB yang sama telah dilaporkan untuk diabetes tipe 1 dan 2 pada
penelitian lain. Karena diabetes tipe 1 dan 2 mempunyai etiologi berbeda, hasil ini
menunjukkan bahwa perkembangan jantung janin rentan terhadap proses patologis yang
terjadi di kedua tipe diabetes (contohnya kadar glukosa yang tinggi, berkurangnya
sensitivitas/ meningkatnya resistensi insulin, perubahan trigliserida, stress oksidatof,
inflamasi). Menariknya, diabetes gestasional memilik hubungan yang lemah terhadap bayi
yang lahir dengan PJB, hal itu meyiratkan bahwa kadar glukosa yang tinggi pada awal
kehamilan mungkin menjadi kunci untuk perkembangan jantung yang abnormal.
Hipotesis yang berlaku menjelaskan hubungan yang telah diamati antara maternal
diabetes dan bayi dengan PJB, adalah bahwa kelebihan kadara glukosa memberikan efek
teratogenic dalam perkembangan jantung. Namun, glukosa sendiri bukan sebutah mutagen;
sebaliknya, glukosa dapat mendesak efek teratogenik melalui pemberian signal untuk
meregulasi sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin diduga terlibat dalam patofisiologi
diabetes tipe 1 dan 2, dan insulin dan terkait jalur sinyal juga merupakan mediator kunci
dalam embryogenesis dan perkembangan awal. Glukosa juga dapat mempengaruhi ekspresi
gen dalam perkembangan embrio melalui perubahan epigenetic (asetiliasi histon, ekspresi
microRNA). Sebagai alternative, bayi dengan PJB mencerminkan pewarisan gen dari ibu atau
variasi epigenetik yang memberikan risiko baik diabetes maupun kelainan jantung, cenderung
kurang, karena risiko diabetes setelah kelahiran bayi dengan PJB hanya meningkat sedikit.
Kami tidak mempunyai informasi mengenai kadar glukosa pada ibu dengan diabetes
pregestasional. Namun, kami menyelidiki risiko bayi dengan PJB dari jumlah dan tipe
komplikasi diabetes dari ibu (yang mewakilkan dari derajat dimana kadar glukosa ibu tidak
terkontrol). Hampir 40 % wanita dengan pregestasional diabetes terkena komplikasi, tapi
hanya wanita dengan komplikasi akut diabetes atau dengan komplikasi multiple yang
memiliki risiko tinngi melahirkan bayi dengan PJB dibandingkan wanita tanpa komplikasi

diabetes. Penelitian yang dilakukan di Inggris baru-baru ini juga melaporkan peningkatan
risiko kongenital anomaly pada bayi yang dilahirkan oleh ibu yang menderita diabetes
dengan kadar glukosa yang tinggi atau gejala klinis lainnya yang berhubungan dengan
hiperglikemia. Namun, penelitian ini juga menemukan peningkatan risiko kongenital anomali
terkait dengan komplikasi lambat dari diabetes. Kurangnya dari risiko PJB yang berlebihan
dihubungkan dengan komplikasi tunggal yang lambat muncul dalam penelitian kamu dapat
dikaitkan dengan praktik pengkodean.; Komplikasi akhir yang serius mungkin telah
dikodekan sebagai komplikasi multiple atau tidak dapat ditentukan. Karena tingkat
sensitivitas insulin sangat berkorelasi dengan komplikasi diabetes, temuan ini mendukung
hipotesis bahwa sensitivitas insulin terlibat secara mekanis dalam hubungan antara PJB dan
diabetes pregestasional.
Risiko defek conotruncal meningkat pada bayi yang dilahirkan dari wanita dengan
diabetes pregestasional, hal tersebut konsisten dengan temuan penelitian eksperimental yang
menyebutkan hiperglikemia pada awal kehamilan mempengaruhi regulasi ekspresi gen dalam
embrio, menyebabkan kematian puncak saraf jantung dan meningkatkan risiki PJB, terutama
pada conotruncal dan abnormalitas saluran keluar. Ketika kita mengelompokkan malformasi
saluran keluar dan malformasi saluran masuk pada bagian jantung anterior dan posterior
dalam perkembangan awal embrio, kami menemukan hubungan dengan maternal diabetes
jauh lebih kuat pada defek bagian jantung anterior dibandingkan bagian posterior,
menunjukkan bahwa populasi sel yang paling sensitive berada di bagian jantung anterior.
Namun, penelitian mekanistik lebih rinci akan diperlukan untuk menentukan peran
sensitivitas glukosa dalam sel-sel dari neural crest dan bagian anterior jantung selama masa
pembentukan jantung. Diabetes ibu juga terkait dengan seluruh spectrum fenotip PJB. Sifat
non spesifik dari hubungan tersebut menunjukkan bahwa hiperglikemia pada awal kehamilan
mungkin tidak hanya mempengaruhi perkembangan jantung yang spesifik, tetapi
perkembangan jantung pada umumnya, atau memberikan efek buruk sebelum pembentukan
tabung jantung primitif, yang kemudian awal dan akhir konsekuensinya untuk perkembangan
jantung janin.
Diabetes pregestasional telah dikaitkan dengan embriopati non spesifik, karena
peningkatan risiko defek non cardiac juga telah dilaporkan. Dalam penelitian kami,
bagaimanapun, hubungan diabetes pregestasional maternal jauh lebih kuat untuk defek pada
jantung dibanding efek pada bukan jantung, menyiratkan bahwa jantung lebih rentan terhadap
hiperglikemia dibandingkan organ-organ lain.
Menggunakan informasi pada pengobatan anti-diabetes awal dan waktu terjadinya
onset penyakit membantu untuk memperbaiki kesalahan klasifikasi diabetes tipe 1 dan 2
berdasarkan kode ICD dari data Regristrasi Pasien Nasional. Penelitian kohort kami

mencakup hanya kehamilan yang diakhiri dengan kelahiran hidup, yang dapat berpotensi
memberikan bias dalam seleksi jika wanita dengan diabetes lebih memungkinkan untuk
mendapatkan echocardiography janin dan diterminasi jika janinnya memiliki PJB
dibandingkan wanita tanpa diabetes. Baik PJB maupun diabetes pregestasional meningkatkan
risiko stillbirth. Namun, analisis sensitifitas menunjukkan bahwa informasi mengenai PJB
yang telah diterminasi tidak menghasilkan subtansial seleksi bias. Penyesuaian hubungan
antara PJB dan diabetes sebagai potensial perancu mempunyai efek yang kecil, dan
menyelidiki faktor umum yang tidak diketahui untuk maternal diabetes dan PJB
(pemeriksaan terbalik dari PJB dan onset lambat diabetes) menunjukkan adanya faktor
perancu kuat yang tidak diketahui. Akhirnya, semakin tinggi risiko PJB pada bayi yang lahir
dari ibu dengan diabetes pregestasional tidak dapat dijelaskan dengan penggunaan obat anti
diabetes pada awal kehamilan.
Kesimpulan
Diabetes pregestasional pada ibu (baik tipe 1 maupun tipe 2) dihubungkan dengan risiko
peningkatan 4 kali lipat bayi dengan PJB, dan peningkatan risiko ini stabil selama lebih dari
34 tahun. Wanita dengan diabetes yang mengalami satu episode komplikasi akut diabetes
dikaitkan dengan peningkatan risiko bayi dengan PJB lebih tinggi, menunjukkan peran dari
glukosa pada jalur penyebab. Bayi yang lahir dari ibu dengan diabetes mempunyai risiko
yang hampir sama pada semua tipe bayi dengan PJB, menunjukkan bahwa diabetes pada ibu
mempengaruhi perkembangan jantung secara keseluruhan pada awal embryogenesis.
Peningkatan risiko PJB jauh lebih besar dibandingkan peningkatan resiko defek non jantung
berhubungan dengan diabetes maternal.