CACHEXIA MALIGNANSI (MALNUTRISI PADA KEGANASAN):

MEKANISME DAN IMPLIKASI KLINIS

Oleh :
dr. Istikomah
NIM. S531208017

PRODI ILMU GIZI (Clinical Nutrition)

PPS UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
TAHUN 2012
 CACHEXIA MALIGNANSI (MALNUTRISI PADA KEGANASAN):
MEKANISME DAN IMPLIKASI KLINIS

I. PENDAHULUAN

Cachexia adalah proses multifaktorial pada otot rangka dan atrofi jaringan adiposa yang
mengakibatkan penurunan berat badan secara progresif. Hal ini berkaitan dengan kualitas
hidup yang buruk, penurunan fungsi fisiologis, dan prognosis buruk pada pasien kanker.
Beberapa jalur yang terlibat yaitu: sinyal procachectic dan proinflamasi dari sel tumor,
peradangan sistemik dalam host, dan perubahan metabolik yang luas (peningkatan
pengeluaran energi istirahat (BMR) dan perubahan dalam metabolisme protein, lemak, serta
karbohidrat). Apakah hal tersebut terutama didorong oleh tumor atau sebagai akibat dari
respon host terhadap tumor belum sepenuhnya bisa dijelaskan [Tisdale, 2009].Cachexia
diperparah oleh anoreksia dan hubungan antara dua entitas tersebut belum mampu dijelaskan
sepenuhnya. Inkonsistensi dalam definisi cachexia telah membatasi karakterisasi
epidemiologi dan kemajuannya cukup lambat dalam mengidentifikasi agen terapi dan uji
coba klinis. Dengan memahami interaksi kompleksitas antara faktor tumor dan host
diharapkan akan mengarahkan penemuan target terapi baru [Donohoe et al, 2011].

Pada saat ini, belum ada kesepakatan secara luas mengenai definisi operasional cachexia.
Definisi yang muncul adalah: cachexia, merupakan sindrom metabolisme yang kompleks
yang berhubungan dengan penyakit yang mendasari dan ditandai dengan hilangnya otot
dengan atau tanpa hilangnya massa lemak. Fitur klinis yang menonjol dari cachexia adalah
penurunan berat badan pada orang dewasa (dikoreksi untuk retensi cairan) atau kegagalan
pertumbuhan pada anak (termasuk gangguan endokrin). Anorexia, peradangan, resistensi
insulin dan kerusakan otot protein yang meningkat seringkali diasosiasikan dengan cachexia.
Cachexia berbeda dari kelaparan, kehilangan yang berkaitan dengan usia, massa otot, depresi
primer, malabsorpsi dan hipertiroidisme berhubungan dengan peningkatan morbiditas.
Meskipun definisi ini belum diuji dalam studi epidemiologi atau intervensi, konsensus
definisi operasional memberikan kesempatan bagi peningkatan penelitian [Evans et al, 2008,
Donohoe et al, 2011].

Istilah malnutrisi sering digunakan dalam konteks penelitian cachexia tetapi harus dihindari
karena menunjukkan bahwa penyakit ini terutama terkait dengan masalah gizi (atau
kegagalan gizi) dan menyiratkan bahwa masalah dapat diselesaikan dengan gizi yang cukup
dan / atau dengan mengatasi masalah penyerapan atau penggunaan nutrients. Meskipun
kekurangan gizi sering hadir pada cachexia [Evans et al, 2008].

II. PEMBAHASAN

1. Definisi

1
Secara Etimologi istilah cachexia diasosiasikan dengan prognosis buruk: berasal dari
Yunani, kakos-hexia atau "kondisi buruk" dan telah lama diakui sebagai tanda utama pada
banyak keganasan. Cachexia telah didefinisikan sebagai sindrom yang ditandai oleh
hilangnya/atrofi otot rangka dan lemak tubuh/ jaringan adiposa secara progresif, merupakan
kondisi multifaktorial yang dapat diperparah oleh anoreksia [Evans et al, 2008].

Terjadi disregulasi keadaan metabolik dengan peningkatan pengeluaran energi basal dan
cenderung resisten terhadap dukungan nutrisi konvensional. Kekacauan metabolik , termasuk
anemia, respon fase akut protein dan perubahan profil lipid plasma [Moldawer et al, 1997].
Perkembangan cachexia umum terjadi pada orang dengan tumor padat seperti pankreas,
paru-paru, lambung dan kanker kolorektal. Penurunan berat badan pada cachexia malignansi
berbeda dari penurunan berat badan karena kelaparan atau anoreksia. Hal ini disebabkan
hilangnya otot rangka dipercepat daripada jaringan adiposa, kehadiran sitokin pro-inflamasi
dan respon protein fase akut (APPR) berkepanjangan yang memberikan kontribusi untuk
meningkatkan pengeluaran energi istirahat dan penurunan berat badan [Tisdale, 1996 cit
Evans et al, 2008].

Pasien dengan cachexia malignansi mengalami anoreksia, cepat kenyang, kelemahan,

sarcopenia, kelelahan, anemia dan penurunan berat badan. Dalam kelaparan lebih dari tiga-
perempat dari berat yang hilang adalah dari lemak tubuh dan hanya sejumlah kecil dari otot.
Pada cachexia malignansi, penurunan berat badan muncul sama dari kehilangan otot dan
lemak [Cohn dkk, 1981cit Bauer et al, 2005, Donohoe et al, 2011].

Dalam studi meta-analisis yang berkaitan dengan pasien kanker stadium lanjut dan
kelangsungan hidup kurang dari 90 hari, gejala termasuk kehilangan berat badan dan
anoreksia berkorelasi dengan prognosis yang buruk [Maltoni et al, 2005]. Kehilangan lebih
dari 5-10% dari berat badan biasanya diambil sebagai titik penentu bagi cachexia, meskipun
perubahan fisiologis mungkin sudah muncul sebelum cut off point tercapai. Sejauh ini,
tingkat penurunan berat badan yang signifikan berdampak pada prognosis atau kinerja belum
sepenuhnya ditetapkan. Sebuah studi longitudinal menunjukkan bahwa perubahan berat
badan sebesar 2,5 kg selama 6-8 minggu sudah cukup untuk menghasilkan perubahan
signifikan dalam status kinerja [OGorman et al, 1999 cit Donohoe et al, 2011]. Kematian
biasanya terjadi ketika ada penurunan berat badan mencapai 30% [Tisdale, 2009].

Fitur klinis yang menonjol dari cachexia adalah penurunan berat badan pada orang dewasa
(dikoreksi untuk retensi cairan) atau kegagalan pertumbuhan anak (termasuk gangguan
endokrin). Anoreksia, peradangan, resistensi insulin, dan peningkatan pemecahan protein otot
sering dikaitkan dengan cachexia [Evans et al, 2008]. Namun, tidak ada definisi konsensus
yang jelas mengenai masalah umum pada pasien kanker yang mengarah ke etiologi kondisi
tersebut. Pada awalnya cachexia dijelaskan sebagai "sindrom wasting yang melibatkan
kehilangan otot dan lemak, langsung disebabkan oleh faktor tumor , atau tidak langsung
disebabkan oleh respon host terhadap tumor [MacDonald et al, 2003].

Prevalensi cachexia dianggap mencapai 80% pasien kanker saluran cerna bagian atas dan
60% dari pasien kanker paru-paru pada saat diagnosis. Tidak ada angka yang jelas untuk
perkiraan prevalensi spesifik kanker. Ketika catatan medis elektronik lebih dari 8500 pasien
dengan berbagai macam penyakit berbahaya dianalisis untuk prevalensi cachexia secara
kohort, proporsi bervariasi sesuai dengan standar yang definisi yang digunakan: 2.4%

2
menggunakan WHO, International Classification of Diseases (ICD) kode diagnosis cachexia
; 5,5%, anoreksia, berat badan normal, dan kesulitan makan; 6,4% adalah peresepan
megestrol asetat, oxandrolone, somatropin, atau dronabinol, 14,7% memiliki> 5% berat
badan [Fox et al, 2009].

Penurunan kekuatan otot dapat membantu membedakan cachexia dari penyebab lain dari
anoreksia dan kelelahan pada pasien kanker [Strasser, 2008]. Kekuatan Decreased muscle
dapat digunakan sebagai kriteria diagnostik dengan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih
besar untuk cachexia malignansi. Pasien kanker yang kehilangan berat badan dan memiliki
respon inflamasi sistemik memiliki kinerja yang lebih rendah [OGorman, 1999 cit Donohoe
et al, 2011]. Sebuah definisi konsensus baru untuk tujuan diagnostik telah disarankan dan
diuraikan pada Tabel 1 [Evans et al, 2008].

Table 1: Diagnostic criteria for cachexia syndrome [Evans et al, 2008].

Weight loss of at least 5% in 12 months or less
(or BMI <20 kg/m2)
AND 3 of 5 From: Decreased muscle strength
Fatigue
Anorexia
Low fat-free mass index
Abnormal biochemistry: Increased inflammatory markers
(CRP, IL-6)
Anaemia (Hb < 12 g/dL)
Low serum albumin (<3.2 g/dL)

Catatan: Kelelahan didefinisikan sebagai kelelahan fisik dan atau mental akibat tenaga,
ketidakmampuan untuk melanjutkan latihan pada intensitas yang sama dengan resultan
penurunan kinerja. Anoreksia didefinisikan sebagai asupan makanan terbatas (total asupan
kalori kurang dari 20 kkal / kg berat badan / hari) atau nafsu makan yang buruk. Indeks massa
Rendah lemak bebas merupakan penipisan jaringan ramping (yaitu, lingkar otot lengan atas
mid <10 persentil untuk usia dan jenis kelamin 'appendicle skeletal Indeks otot dengan
DEXA <5.45 (kg/m2) pada wanita dan <7,25 pada laki-laki).

2. Patofisiologi

Perubahan patofisiologi dan konsekuensi klinis cachexia diringkas dalam Gambar 1.

o

3
 HMC lhoei nas ati c-bhTa uoe mxlEi cinao Ddu pry osI nri t eg srua lc t i o n
Gambar 1. Konsekuensi Klinis dari Cachexia Malignansi [Donohoe et al, 2011]

2.1. Perubahan Metabolik.

Perubahan metabolik yang ditemukan di cachexia mirip dengan infeksi pada kelaparan,
bersifat multifaktorial dan kompleks. Penurunan berat badan pada cachexia malignansi
adalah karena kehilangan baik otot rangka maupun massa jaringan adiposa, sedangkan
penurunan berat badan akibat kelaparan terutama dari cadangan dalam jaringan adiposa.
Dalam cachexia ada peningkatan katabolisme protein otot utama dengan kehilangan sebesar
massa otot. Jalur proteolitik ATP ubiquitin-dependent adalah penyumbang terbesar proteolisis
pada cachexia. Jalur proteolitik lainnya seperti lysosomal cathepsins B, H, D, dan L dan jalur
kalsium / calpain juga terlibat [Donohoe et al, 2011].

Peningkatan aktivitas proteolitik intraseluler biasanya dimanifestasikan sebagai kehilangan

berat badan. Proteolisis ini telah terbukti terjadi bahkan tanpa adanya penurunan berat badan
pada pasien kanker. Aktivasi proteolisis terjadi pada awal interaksi Host-tumor.
Gambar 1: konsekuensi klinis cachexia malignansi.
Sintesis protein dapat ditingkatkan atau berubah. Kehilangan massa jaringan adiposa adalah
karena lipolisis [Tisdale, 2008]. Proses ini didorong oleh faktor mobilisasi lipid (LMF) dan
tumor (dan host), faktor seng-alpha-2 glikoprotein yang memiliki efek lipolitik langsung dan
sensitises adipocytes untuk rangsangan lipolitik dan menunjukkan peningkatan ekspresi pada
cachexia [Tisdale, 2010]. Faktor peracikan lebih lanjut adalah peningkatan pengeluaran
energi istirahat karena disregulasi metabolisme energi. Pasien kanker memiliki pengeluaran
energi istirahat yang lebih tinggi dibandingkan kontrol noncancer. Spekulasi bahwa ini adalah
karena ekspresi gen yang merubah mitochondrial membrane uncoupling protein dimana

4
respirasi uncouple dari produksi ATP yang mengakibatkan hilangnya energi sebagai panas
[Tisdale, 2002 cit Donohoe et al, 2011]. Perubahan metabolik terlihat pada cachexia adalah
hasil dari interaksi dari faktor tumor, faktor tuan rumah (host), dan interaksi antara keduanya.

2.2. Faktor Tumor.

Sel tumor menghasilkan faktor proinflamasi dan faktor pro-cachectic.Faktor procachectic

meliputi proteolisis-inducing dan faktor mobilisasi lipid. PIF telah diidentifikasi dalam urin
pasien dengan kanker pankreas, usus besar, paru-paru, ovarium, payudara, dan hati. Pada
hewan, Sinyal PIF via jalur NFB dan STAT3. Stimulasi jalur tersebut, menyebabkan
proteolisis di otot melalui ubiquitin-proteasome dan dalam hepatosit, hasil dalam produksi
IL-6, IL-8 dan CRP. Tumor xenograft mengekspresikan PIF manusia tidak menyebabkan
cachexia pada tikus. Upaya lebih lanjut untuk mengkorelasikan tingkat PIF dan hasil tidak
menunjukkan korelasi. Oleh karena itu mekanisme yang diusulkan PIF belum divalidasi pada
manusia. Paratiroid hormon peptida terkait (PTHrP), terkait dengan faktor reseptor nekrosis
tumor pada tingkat yang dapat larut lebih tinggi dan dengan tingkat albumin dan transferin
lebih rendah [citasi Donohoe et al, 2011].

Faktor memobilisasi lipid telah ditemukan pada pasien kanker dengan penurunkan berat
badan tetapi tidak pada mereka dengan berat badan yang stabil. Sekarang berpikir
bahwaadeposit LMF sensitif terhadap rangsangan lipolitik dengan meningkatkan produksi
siklik AMP. LMF dapat mengikat reseptor adrenergik beta dan menyebabkan meningkatnya
jumlah reseptor atau peningkatan ekspresi protein G [citasi Donohoe et al, 2011].

2.3. Interaksi Host-Tumor

Produksi sitokin inflamasi oleh lingkungan mikro tumor dalam menanggapi sel-sel tumor
dapat mendorong proses cachexia. Hewan pengerat model tumor menampilkan peningkatan
inflamasi sistemik produksi sitokin, yang berkorelasi dengan jumlah penurunan berat badan.
Model murine cachexia malignansi berhubungan dengan inflamasi sistemik menunjukkan
bahwa ada interaksi antara IL-1 dan IL-6 dalam tumor mikro, yang menyebabkan
amplifikasi mereka [Yasumoto et al, 2005 cit Donohoe, 2011].

Pengurangan IFN- dengan pengobatan antibodi monoklonal membalikkan cachexia pada

karsinoma paru pada tikus. Sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan termasuk TNF-, IL-1 dan
IL-6 [Tisdale,2009]. Hal ini belum pasti apakah produksi sitokin terutama dari tumor atau
dari sel-sel inflamasi host. Telah menjadi hipotesis bahwa baik produksi sitokin pro-inflamasi
sel tumor atau respon inflamasi sel-sel tumor adalah sumber respon protein fase akut yang
tampak pada banyak keganasan dan cachexia. Satu studi menunjukkan kanker
oesophagogastric konsentrasi protein sitokin IL-1, IL-6 dan TNF- secara signifikan
meningkat pada jaringan tumor. Konsentrasi protein IL-1 jaringan tumor berkorelasi dengan
konsentrasi serum CRP (r = 0,31, P = .05; regresi linier) dan tumor dengan inflamasi selular
infiltrasi atau difus dikaitkan dengan serum CRP [Deans et al, 2006]. Demikian pula
produksi IL-6 oleh Darah Peripheral mononuklear Sel (PBMC) pada pasien kanker pankreas
diinduksi respon protein fase akut dalam studi lain. Martignoni et al. telah menyarankan
bahwa IL-6-berlebih di pasien kanker pankreas kurus terkait dengan kemampuan IL-6 tumor
memproduksi untuk menyadarkan PBMC dan menginduksi IL-6 ekspresi di PBMC. TNF-
alpha dan faktor tumor proteolisis-inducing Faktor adalah pesaing utama untuk atrofi otot
rangka pada pasien kurus. Mereka berdua peningkatan degradasi protein melalui jalur
ubiquitin-proteasome dan menekan sintesis protein melalui fosforilasi eukariotik inisiasi

5
faktor 2 alpha [Tisdale, 2010]. Penelitian telah menunjukkan bahwa kadar faktor proteolisis-
inducing berkorelasi dengan penampilan cachexia, namun ada beberapa ketidaksepakatan
tentang korelasi antara tingkat serum TNF-alpha dan berat rugi. Selain itu, hanya antagonis
untuk proteolisis-inducing faktor mencegah hilangnya otot pada pasien kanker, menunjukkan
bahwa Faktor tumor yang paling penting [Donohoe et al., 2011].

2.4. Respon Faktor Host

2.4.1. Respon Protein Fase Akut.

Perubahan sistemik dalam respon terhadap peradangan ditandai respon fase akut. Hingga
50% dari pasien dengan epitel kanker yang solid mungkin memiliki protein fase akut dengan
respon meningkat. Respon protein fase akut (APPR) ini dikaitkan dengan hipermetabolisme:
pada pasien kanker pankreas pasien (APPR) berkorelasi dengan pengeluaran energi istirahat
yang meningkat dan berkurangnya asupan energy [Citasi Donohoe et al, 2011].

Mekanisme pasti yang menghubungkan cachexia, APPR, dan hasil yang buruk tidak
diketahui. Hal ini mungkin karena perubahan sistemik dalam metabolisme protein memacu
proteolisis otot rangka untuk bahan bakar beralih ke reaktan produksi fase akut. APPR ini
membutuhkan sejumlah besar penting asam amino: 2,6 g protein otot harus dikatabolisasi
untuk menghasilkan 1 g fibrinogen [Reeds, 1999 cit Donohoe et al., 2011].

2.4.2. Faktor Neuroendokrin.

Sejumlah faktor neuroendokrin tampaknya mengalami disregulai dalam keadaan kanker yang
dihasilkan resistensi oleh insulin, penurunan aktivitas anabolik, dan peningkatan kortisol
[Skipworth et al, 2007]. Disregulasi ini mungkin didorong oleh respons inflamasi sistemik
yang terkait dengan kanker. Sitokin inflamasi seperti TNF- dan IL-6 telah terlibat dalam
resistensi insulin. Endogen produksi dari atau respon terhadap faktor pertumbuhan anabolik
pada pasien mungkin akan terpengaruh baik oleh tumor atau respon host terhadap tumor dan
dapat menyebabkan cachexia. Testosteron atau turunannya telah terbukti meningkatkan
sintesis protein dan massa otot.

II.5.Anoreksia dan Cachexia

Sementara kehilangan nafsu makan dan resultan penurunan asupan energi diragukan
berkontribusi terhadap penurunan berat badan yang berhubungan dengan cachexia
malignansi, apakah anoreksia terjadi oleh proses yang independen atau merupakan hasil dari
proses inflamasi cachexia belum sepenuhnya dipahami. Anorexia sendiri memiliki gejala
mual, sensasi rasa berubah [Tisdale, 2002], kesulitan menelan, atau depresi. Secara khusus,
sitokin dapat menghambat neuropeptida melalui jalur Y ormimic, feed back negatif dari
leptin pada hipotalamus, yang menyebabkan anoreksia.

Dalam sebuah studi, pasien dengan keganasan gastro-oesophageal (N = 220), 83% di

antaranya mengalami penurunan berat badan, uji regresi mengidentifikasi beberapa faktor,
antara lain: asupan makanan (perkiraan efek: 38%), CRP serum konsentrasi (perkiraan efek:
34%), dan stadium penyakit (perkiraan efek: 28%) sebagai variabel independen dalam

6
penurunan berat badan pada pasien [Deans et al., 2009 cit Donohoe et al, 2011]. Jika serum
CRP diambil sebagai ukuran proksi peradangan sistemik karena cachexia malignansi, ini
menunjukkan bahwa penurunan berat badan pada kanker bukan hanya karena berkurangnya
asupan kalori.

Baru-baru ini, pemahaman tentang mekanisme fisiologis pengaturan nafsu makan semakin
meningkat. Ada dua set neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus yang diidentifikasi
terlibat: sistem melanocortin dan sistem Y neuropeptida. Neuropeptida Y merangsang nafsu
makan sendiri atau melalui pelepasan protein orexigenic lainnya. Neuron yang melepaskan -
melanosit-stimulating hormone (-MSH) dan sinyal melalui melanocortin-3 dan 4 reseptor
(MC3R, MC4R) mengakibatkan penurunan dalam perilaku mencari makanan, meningkatkan
tingkat metabolisme basal dan penurunan massa tubuh. Neuron ini merupakan konstitutif
aktif sebagai hasil mutasi MC4R dalam obesitas. Agouti-related protein (AgRP) diproduksi
oleh neuron (Yang juga memproduksi neuropeptide Y) dan menetralkan aksi MC4R-
stimulating protein yang mempromosikan nafsu makan. "neuron nafsu makan" ini juga
mengekspresikan reseptor untuk mengedarkan leptin dan interleukin-1 (IL-1), baik
regulator penurunan nafsu makan maupun reseptor untuk ghrelin (Protein orexigenic, yang
meningkatkan AgRP)[Donohoe et al, 2011].

3. Konsekuensi

Konsekuensi terjadinya cachexia pada kondisi peradangan aktif dimana faktor tumor yang
diturunkan dan respon host yang menyimpang dari faktor-faktor tersebut dalam keadaan
katabolik. Apakah keadaan katabolik ini merupakan penyebab utama kematian di beberapa
pasien tidak diketahui, meskipun diketahui persentase besarnya pasien kanker yang
meninggal dengan gejala cachexia [Bruera, 1997 cit Donohoe et al, 2011]. Cachexia
berdampak langsung dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, kualitas hidup, dan
aktivitas fisik.

3.1. Kelangsungan Hidup.

Berat badan telah diindikasikan sebagai faktor prognostik untuk pasien kanker. Sebuah studi
klasik oleh DeWys dan rekan menggarisbawahi dampak dan hasil penurunan berat badan
pada pasien kanker. Menggunakan Evaluasi retrospektif dalam studi multisenter lebih dari
3000 pasien dengan jenis tumor yang berbeda, para peneliti melaporkan penurunan moderat
berat badan yang parah pada 30% sampai 70% dari pasien, tergantung pada jenis tumor.
Jumlah penurunan berat badan tergantung pada lokasi tumor, ukuran, jenis, dan stadium. Usia
dan Jenis pengobatan juga berperan. Insiden terbesar penurunan berat badan yang terlihat di
antara pasien dengan tumor solid, misalnya, lambung, pankreas, paru-paru, kolorektal, kepala
dan leher. Pasien dengan tumor padat sering cenderung kehilangan 10% atau lebih dari berat
badan mereka yang biasa. Ada risiko yang lebih rendah dari penurunan berat badan dan
hematologi pada pasien dengan kanker payudara. Dalam setiap jenis tumor, waktu
kelangsungan hidup yang lebih pendek untuk pasien yang telah mengalami penurunan berat
badan dibandingkan mereka yang tidak. Tidak hanya berat badan memprediksi kelangsungan
hidup secara keseluruhan, tetapi juga menunjukkan kecenderungan respon kemoterapi
rendah.

7
3.2. Kualitas Hidup.

Cachexia memberi kontribusi besar untuk morbiditas pada pasien kanker. Hal ini terkait
dengan gejala seperti kelelahan, kelemahan, kinerja fisik yang buruk, dan sehingga mengarah
ke self-rated kualitas hidup yang rendah. Memang, ketika dampak dari berbagai faktor
berkaitan dengan self-rated kualitas skor kehidupan, proporsi ditentukan oleh berat badan
adalah 30% dan dengan asupan gizi 20%, dibandingkan dengan lokasi kanker (30%), durasi
/lamanya penyakit (3%), dan stadium (1%) . Pasien yang terus mengalami penurunan berat
badan saat menerima kemoterapi paliatif telah mengurangi kualitas global hidup dan skor
kinerja jika dibandingkan dengan mereka yang berat badannya stabil [Persson dan Glimelius,
2002 cit Donohoe et al., 2011].

3.3. Aktivitas Fisik.

Aktivitas fisik telah dijelaskan secara obyektif, dan ukurannya kuat secara fungsional.
Tingkat aktivitas dipengaruhi oleh beberapa kualitas konvensional domain kehidupan. pasien
cedera yang tinggal di rumah dan sangat berkurang dibandingkan kontrol normal. Dalam
sebuah studi yang lebih baru oleh Dahele et al. (2007). Hasil fungsi fisik pada penurunan
status kinerja, kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari, menurun sosial interaksi,
dan perubahan citra tubuh, semuanya bermanifestasi sebagai penurunan kualitas hidup.
Intervensi yang meningkatkan aktivitas fisik akan sangat menguntungkan. Terapi
antineoplastik seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi, juga dapat berdampak pada
pengembangan peradangan sistemik dan khususnya dapat berdampak pada kesulitan menelan
dan anoreksia karena mual [Donohoe et al, 2011].

4. Pendekatan Terapi

Pilihan pengobatan untuk cachexia terbatas. Sayangnya, refeeding pasien dengan cachexia
tidak memperbaiki masalah. Bahkan dengan nutrisi parenteral total, stabilisasi berat badan
tidak mencegah hilangnya terus massa otot rangka atau mengoreksi kelainan yang mendasari
dalam keadaan metabolik. Beberapa agen farmakologis yang potensial adalah androgen,
selektif reseptor androgen modulator, anti-obat myostatin, hormon pertumbuhan dan
pertumbuhan seperti insulin faktor, dan potensi agen orexigenic seperti melanocortin
antagonis dan hormon pertumbuhan secretagogue, ghrelin, Namun data yang menunjukkan
efektivitas agen ini kurang. Pada saat ini, uji anti-inflamasi (gagal jantung dan kanker) belum
cukup menjanjikan.33, 34 Namun, jika peradangan adalah penyebab penting dari cachexia,
pemeriksaan lanjutan agen anti-inflamasi atau anti-sitokin harus dilakukan. Obat Orexi-genic
dengan efek positif tambahan pada peradangan atau retensi nitrogen mungkin juga efektif,
terutama ketika digunakan dalam kombinasi dengan pendekatan terapi lain. Di saat ini,
pengobatan berbasis bukti untuk cachexia sangat terbatas. Definisi standar cachexia akan
membantu mengatasi menjawab berbagai permasalahan pada pasien dengan cachexia [Evans
et al, 2008].

8
4.1. Tujuan Terapi.
Karena cachexia malignansi terkait dengan prognosis yang buruk, tujuan dari manajemen
adalah mengatasi gejala dan meningkatkan atau mempertahankan kualitas hidup. Respon
terhadap pengobatan kemoterapi sering menyebabkan perbaikan dalam status kesehatan yang
rendah. Titik akhir primer pengobatan yang optimal dari cachexia malignansi adalah
perbaikan-perbaikan dalam massa tubuh tanpa lemak, menurunkan pengeluaran energi,
kelelahan, anoreksia, kualitas hidup, status kinerja, dan penurunan pro-inflamasi sitokin.
Sebuah pemahaman yang lebih besar dari proses peradangan dan peran mendasar dalam
perkembangan cachexia telah membuka jalan pendekatan pengelolaan klinis pasien.
Hipotesis bahwa pengobatan efektif cachexia malignansi akan meningkatkan status kinerja
dan kualitas hidup dan dengan menghambat proses berlangsungnya cachexia, kelangsungan
hidup dapat ditingkatkan. Pada pasien yang tidak mengalami penurunan berat badan saat
menerima kemoterapi untuk kanker pencernaan, survival terbukti meningkat (15,7 bulan vs
8,1 bulan, P = 0,0004) [Andreyev et al, 1998 cit Donohoe et al. 2011].

Tabel 3: Endpoint untuk mengevaluasi intervensi dalam cachexia malignansi[ Donohoe et al.,
2011].

Clinical Functional Biochemical

Nutritional status Performance score (ECOG; Karnofsky) Plasma fatty acid composition
Tolerance of diet Quality of life scores Pro-inflammatory cytokines
GI symptoms Appetite Acute phase protein reactants
Infections Fatigue
Survival Physical activity as measured electronically

Muscle strength

Tabel 3 meringkas berbagai endpoint yang dapat digunakan. Satu studi dari 388 nonsmall sel
kanker paru-paru pasien menemukan bahwa jumlah penurunan berat badan adalah prediktor
terbaik dari prognosis daripada kecepatan penurunan berat badan [Buccheri dan Ferrigno,
2001 cit Donohoe et al, 2011]. Namun, penurunan berat badan saja tidak mengidentifikasi
efek penuh dari cachexia pada fungsi fisik [Fearon et al, 2006]. Ini adalah hilangnya massa
bebas lemak (FFM) yang bertanggung jawab untuk berkurangnya status fungsional,
peningkatan mortalitas, dan hasil negatif lainnya yang terkait dengan gizi buruk. Lemak
tubuh lebih mudah untuk diuker daripada FFM, sehingga studi yang menunjukkan
peningkatan berat badan mungkin tidak menerjemahkan dalam penurunan morbiditas atau
perbaikan fungsional status.

Untuk meningkatkan kemampuan fungsional dan kualitas hidup pasien tidak perlu hanya
menjadi stabil berat badannya, tapi mendapatkan kembali jaringan ramping yang hilang
dalam proses cachexia. Dengan demikian, intervensi yang mengarah pada peningkatan status
fungsional diperkirakan akan menyebabkan peningkatan massa tubuh tanpa lemak daripada
massa lemak, bagaimanapun, perbedaan ini sering tidak dilaporkan dalam intervensi. Karena
dampak yang kuat dari cachexia malignansi dalam mempengaruhi kualitas hidup, maka
masalah gizi harus dipertimbangkan dari awal dari sejarah alami kanker, konsep ini disebut
jalur paralel [Muscaritolli et al, 2008]. Memang studi intervensi gizi yang telah melaporkan
pemeliharaan berat badan yang lebih baik pada pasien berada pada mereka yang dirawat di
"precachexia" fase, yaitu, sebelum kehilangan> 10% dari berat badan dan sebelum
peningkatan CRP. Konseling diet dengan atau tanpa suplemen gizi oral telah terbukti khasiat
dalam menstabilkan status gizi pada pasien pra-cachectic [Ravasco et al, 2005].

9
Penilaian gizi untuk mencari penyebab reversibel kehilangan berat adalah langkah pertama
dalam manajemen pada pasien kurus. Evaluasi terbesar dari literatur mengenai suplemen gizi
(NS) (Oral atau tube) pada pasien kanker adalah review sistematis oleh Elia et al. (2006)
menunjukkan tidak ada perbedaan dalam mortalitas di pasien yang menjalani kemoterapi /
radioterapi (4 RCT) atau operasi (4 RCT). Peninjauan sistematis parenteral nutrisi pada
pasien kanker menunjukkan tidak ada perbedaan mortalitas (19 RCT), peningkatan jumlah
tingkat komplikasi yang diberi nutrisi parenteral (8 RCT), dan secara signifikan tingkat
respons tumor yang lebih rendah pada pasien yang menerima parenteral nutrisi (15 RCT)
[Koretz et al, 2001 cit Donohoe et al, 2011].

Hal ini mungkin karena respon inflamasi cachexia mencegah anabolisme. Hasil buruk
diamati dengan dukungan gizi konvensional pada pasien cachexia menyebabkan munculnya
socalled nutraceuticals atau suplemen immunonutrition, untuk memodifikasi lingkungan
metabolik dengan menyediakan zat anti-inflamasi, seperti eicosapentaenoic acid (EPA), di
tingkat yang jauh lebih tinggi daripada yang biasanya ditemukan dalam makanan.

4.2. Asam Eicosapentaenoic.

Asam eicosapentaenoic (EPA), sebuah Asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang (PUFA)
dari keluarga omega-3 (n-3), telah diteliti dalam hubungannya dengan cachexia malignansi
selama lebih dari 15 tahun. Hal yang menarik dalam konteks cachexia malignansi karena
memiliki potensi berdampak pada kelainan metabolik tumor yang diinduksi penurunan berat
badan, serta memodulasi fungsi kekebalan tubuh. Ketika EPA dikonsumsi pada tingkat di atas
yang biasanya ditemukan dalam makanan, itu menggantikan asam arakidonat (AA), n-6
PUFA, dalam sel membran fosfolipid. Ini kemudian bertindak sebagai substrat untuk
produksi prostaglandin seri 3 dan seri 5 leukotrien. Eikosanoid disintesis dari n-3 PUFA
(yaitu, EPA) daripada n-6 PUFA (yaitu, AA) memiliki potensi yang lebih rendah untuk
mempromosikan peradangan. Modulasi asam lemak makanan sehingga dapat berdampak
pada banyak proses imun seperti proliferasi, fagositosis, sitotoksisitas, dan produksi sitokin
[Fritsche, 2006 cit Donohoe et al, 2011].

4.3. Agen Farmakologis.

Di antara agen orexigenic, megestrol asetat adalah yang paling banyak diresepkan dan
setidaknya 15 uji klinis acak terkontrol telah menunjukkan bahwa
obat ini, pada dosis mulai dari 160-1600mg /hari, signifikan meningkatkan nafsu makan
dibaandingkan dengan plasebo [Lopez et al, 2008 cit Donohoe et al, 2011]. Agen anti-
inflamasi (inhibitor COX) dapat mengurangi penurunan berat badan dan pemeliharaan
bantuan status kinerja di maju kanker. COX-2 inhibitor, meloxicam
menunjukkan aktivitas terhadap PIF diinduksi proteolisis, sebelum penarikan dari pasar.
Beta-adrenoreseptor blokade dapat mengurangi pengeluaran energi istirahat pada pasien
dengan kanker (n = 10) tapi belum diuji coba di studi skala luas. Mereka dianggap
menghambat proteolisis dan lipolisis dan telah terbukti downregulate katekolamin-induced
katabolisme pada pasien luka bakar. Agen yang mengurangi tingkat sitokin seperti

10
thalidomide dan pentoxifylline hanya ditampilkan sederhana atau minimal kegiatan. Pada
RCT, thalidomide telah ditunjukkan untuk menipiskan penurunan berat badan dan
menyebabkan peningkatan fungsi fisik. Pentoxifylline tidak memiliki manfaat klinis. Spesifik
antitumor Faktor-(TNF-) agen, etanercept dan nekrosis infliximab, tidak menunjukkan efek
positif pada selera atau berat badan di RCT. Kortikosteroid, meskipun banyak digunakan,
memiliki efek samping yang signifikan, termasuk protein breakdown, resistensi insulin,
retensi air, dan adrenal penindasan dan cenderung digunakan selama preterminal fase
penyakit pasien . Derivatif steroid anabolik seperti nandrolone dan oxandrolone belum diteliti
dalam uji klinis dalam kohort kanker. Insulin, ATP infus, dan melatonin telah menghasilkan
efek positif dalam uji klinis kecil dan membutuhkan penelitian lebih lanjut [ Citasi Donohoe
et al, 2011].

4.4. Terapi Kombinasi.

Dalam kasus kanker yang dioperasi, saat ini belum ada tujuan pengobatan standar yang dapat
mengurangi katabolisme dan peradangan, merangsang nafsu makan dan meningkatkan
asupan dan akibatnya mempromosikan anabolisme (khusus massa tubuh). Oleh karena itu
Pendekatan multimodal telah dianjurkan dalam pengobatan cachexia malignansi. Mantovani
(2010) secara acak terhadap 332 pasien dengan kanker yang berhubungan anoreksia /
cachexia sindrom salah satu dari lima program pengobatan: (1) medroxyprogesterone
500mg / d atau megestrol asetat 320mg / d, (2) suplementasi oral dengan eicosapentaenoic
acid (EPA), (3) L-karnitin 4 g / d, (4) thalidomide 200mg / d; (5) kombinasi di atas untuk
total 4 bulan [Mantovani et al, 2010]. Hasil menunjukkan keunggulan program ke- 5 di atas
yang lain untuk semua endpoint primer. Perbaikan yang signifikan yang diamati pada lengan
5 di LBM, skor kelelahan, nafsu makan, dan jumlah energi dan pengeluaran energi aktif
dengan REE menurun signifikan. Toksisitas diabaikan dan dibandingkan antara kelompok
pengobatan.

4.5. Potensi Terapi Target.

Karena kurangnya efikasi klinis agen yang tampak menjanjikan di laboratorium, penelitian
yang sedang berlangsung terus mengeksplorasi target terapi baru dan untuk mengembangkan
agen baru. Sebagian besar ini telah difokuskan pada manipulasi sistem melanocortin dari
regulasi napsu makan [Deboer et al, 2010 cit donohoe et al, 2011]. Aktivasi melanocortin-4-
reseptor (MC4R) dalam model murine mengurangi perilaku mencari makanan, meningkatkan
tingkat metabolisme basal, dan menurunkan massa tubuh tanpa lemak [Mark et al, 2001 cit
donohoe et al, 2011].

III. KESIMPULAN

Sebuah kesepakatan definisi yang menggabungkan aspek klinis, fungsional, dan parameter
biokimia diperlukan untuk secara memadai mengidentifikasi dan mengobati pasien dengan
cachexia malignansi. Sebuah pemahaman yang lebih besar mengenai patofisiologi,
khususnya di hal proses yang mendorong cachexia akan membuka jalan menuju
pengembangan target terapi. Sejumlah masalah tetap harus diselesaikan termasuk apakah
proses peradangan atau produk sampingan dari proses yang mendasari terjadinya cachexia.
Apakah pembalikan penurunan berat badan saja mengakibatkan peningkatan kelangsungan
hidup? Dengan meningkatkan cachexia (yaitu, yang mengarah ke peningkatan fisik dan
fisiologis fungsi) di cachexia, dapatkah pasien menjadi lebih mampu mentolerir terapi
antikanker seperti kemoterapi? Endpoint komposit yang mengukur secara relevan hasil klinis

11
seperti aktivitas fisik dan kualitas hidup yang diperlukan untuk menilai dampak terbaik dari
intervensi cachexia malignansi.

Belum ada kriteria diagnostik standar pasti yang disepakati untuk diagnosis cachexia
malignansi. Tanda-tanda klinis dari anoreksia dan penurunan berat badan 5% lebih dari 6
bulan pada pasien yang didiagnosis dengan kanker bisa digunakan, tapi penilaian klinis
diperlukan. Mayoritas pasien kanker mengalami penurunan berat badan sebagai akibat
perjalanan penyakit mereka dan secara umum, penurunan berat badan adalah utama.
Indikator prognostik kelangsungan hidup buruk dan respon terganggu untuk pengobatan
kanker. Insiden malnutrisi di antara pasien dengan kanker telah diperkirakan antara 40 - 80%.
Prevalensi gizi buruk tergantung pada tumor jenis, lokasi, panggung dan pengobatan.
Konsekuensi malnutrisi dapat mencakup peningkatan risiko komplikasi, penurunan respon
dan toleransi terhadap pengobatan, kualitas hidup yang rendah, mengurangi kelangsungan
hidup dan biaya perawatan kesehatan yang lebih tinggi.

Cachexia malignansi telah terlibat dalam kematian 30 sampai 50% dari semua pasien kanker,
karena banyak meninggal akibat pemborosan terkait dengan kondisi. Penyebab penurunan
berat badan pada pasien dengan kanker adalah multifaktorial dan mungkin karena gejala
mengurangi asupan, pengobatan terkait atau mekanik obstruksi, atau cachexia. Gejala seperti
anoreksia, depresi, kecemasan, kelelahan,kenyang dan nyeri dapat mengakibatkan nafsu
makan menurun dan asupan makanan. Pengobatan kanker dapat menyebabkan penurunan
berat badan, contoh operasi (malabsorpsi), radioterapi (mual, nyeri, diare, mucositis), dan
kemoterapi (mual, muntah, diare, mucositis). Berat badan mungkin karena obstruksi mekanis
yang disebabkan oleh kanker itu sendiri, seperti obstruksi esofagus menyebabkan masalah
menelan dan asupan berkurang.

Dukungan nutrisi yang tepat diberikan selama radioterapi dapat membantu mengatasi
beberapa gejala dampak gizi dan membantu pasien untuk menjaga berat badan dibandingkan
dengan praktek standar di mana pasien terus menurunkan berat badan selama pengobatan
radioterapi. Namun jika penurunan berat badan adalah karena cachexia, hal itu mungkin tidak
reversibel karena metabolisme perantara tuan (Karbohidrat, protein dan lemak metabolisme)
tidak normal, membatasi keberhasilan intervensi gizi. Banyak terapi obat (misalnya
megestrol, steroid) telah diujicobakan pada pasien dengan cachexia malignansi untuk
merangsang nafsu makan atau perubahan metabolik menghaluskan. Beberapa percobaan
dengan agen progesteron sintetik telah menunjukkan pengaruh menguntungkan pada berat
badan, namun hal ini terutama disebabkan oleh peningkatan massa lemak

12
 DAFTAR PUSTAKA

1. M. J. Tisdale, Mechanisms of cancer cachexia, Physiological Reviews, vol. 89, no.

2, pp. 381410, 2009.
2. Donohoe C. L., Ryan A. M. dan Reynolds J. V. Cancer Cachexia: Mechanisms and
Clinical Implications. Review article. Gastroenterology Research and Practice vol.
2011, pp.1- 13. 2011.
3. M. Maltoni, A. Caraceni, C. Brunelli et al., Prognostic factors in advanced cancer
patients: evidence-based clinical recommendationsa study by the steering
committee of the European association for palliative care, Journal of Clinical
Oncology, vol. 23, no. 25, pp. 62406248, 2005.
4. M. J. Tisdale, Cachexia in cancer patients, Nature Reviews Cancer, vol. 2, no. 11,
pp. 862871, 2002.
5. W. J. Evans, J. E. Morley, J. Argiles et al., Cachexia: a new definition, Clinical
Nutrition, vol. 27, no. 6, pp. 793799, 2008.
6. N. MacDonald, A. M. Easson, V. C. Mazurak, G. P. Dunn, and V. E. Baracos,
Understanding and managing cancer cachexia, Journal of the American College of
Surgeons, vol. 197, no. 1, pp. 143161, 2003.
7. K. C. Fearon, A. C. Voss, and D. S. Hustead, Definition of cancer cachexia: effect of
weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and
prognosis,American Journal of Clinical Nutrition, vol. 83, no. 6, pp. 13451350,
2006.
8. K.M. Fox, J.M. Brooks, S. R. Gandra, R. Markus, and C. F. Chiou, Estimation of
cachexia among cancer patients based on four definitions, Journal of Oncology, vol.
2009, Article ID 693458, 2009.
9. F. Strasser, Diagnostic criteria of cachexia and their assessment: decreased muscle
strength and fatigue, Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol.
11, no. 4, pp. 417421, 2008.
10. M. J. Tisdale, Cancer cachexia, Current Opinion in Gastroenterology, vol. 26, no. 2,
pp. 146151, 2010.
11. G. Mantovani, A. Macci `o, C. Madeddu et al., Randomized phase III clinical trial of
five different arms of treatment for patients with cancer cachexia: interim results,
Nutrition, vol. 24, no. 4, pp. 305313, 2008.
12. C. Deans, S. Wigmore, S. Paterson-Brown, J. Black, J. Ross, and K. C. H. Fearon,
Serum parathyroid hormone-related peptide is associated with systemic
inflammation and adverse prognosis in gastroesophageal carcinoma, Cancer, vol.
103, no. 9, pp. 18101818, 2005.
13. D. A. C. Deans, S. J. Wigmore, H. Gilmour, S. Paterson-Brown, J. A. Ross, and K. C.
H. Fearon, Elevated tumour interleukin-1beta is associated with systemic
inflammation: a marker of reduced survival in gastro-oesophageal cancer, British
Journal of Cancer, vol. 95, no. 11, pp. 15681575, 2006.
14. G. Biolo, B. Ciocchi,M. Stulle et al., Metabolic consequences of physical inactivity,
Journal of Renal Nutrition, vol. 15, no. 1, pp. 4953, 2005.
15. Moldawer LL, Copeland EM. Proinflammatory cytokines, nutritional support and the
cachexia syndrome. Cancer. 1997;79(9):1828-39.
16. R. J. E. Skipworth, G. D. Stewart, C. H. C. Dejong, T. Preston, and K. C. H. Fearon,
Pathophysiology of cancer cachexia: much more than host-tumour interaction?
Clinical Nutrition, vol. 26, no. 6, pp. 667676, 2007.

13
17. M. Muscaritoli, P. Costelli, Z. Aversa, A. Bonetto, F. M. Baccino, and F. R. Fanelli,
New strategies to overcome cancer cachexia: from molecular mechanisms to the
Parallel Pathway, Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, vol. 17, supplement ,
pp. 387390, 2008.
18. P. Ravasco, I. Monteiro-Grillo, P. M. Vidal, and M. E. Camilo, Impact of nutrition on
outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck
cancer undergoing radiotherapy, Head and Neck, vol. 27, no. 8, pp. 659668, 2005.

14