Neuroanatomi Pusat Pengaturan Tidur

Gambar 4:Komponen utama dari neuromodulator penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk

menginduksi tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal)
yang terletak di anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi
ascending arousal system di pons, basis frontalis dan hipotalamus. Sistem ini meliputi;
nukleus tuberomamilarius (TMN) yang terletak di posterior dari hipotalamus yang
memproduksi histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel
penghasil asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus
ditegmentum dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi
noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area
perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak
di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis
frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini
memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8

Tidur berasal dari beberapa proses dalam otak yang meliputi beberapa sirkuit neural
yang saling berhubungan satu sama lain, serta meliputi beberapa neurotransmitter yang saling
mempengaruhi satu sama lain. Berdasarkan penelitian percobaan transeksi terhadap tikus
yang telah dilakukan sebelumnya didapatkan bahwa terdapat regio yang mencetuskan
terjadinya proses tidur di medulla oblongata.Berikut dibawah ini merupakan area-area di otak
yang berperan dalam siklus tidur-bangun 4,6,7,9
 Gambar 5: skematis lokasi anatomi area-area diotak yang berperan saat tidur

Ascending Reticular Activating System (ARAS)

ARAS merupakan sistem saraf pusat yang berfungsi sebagai promotor dari proses
tidur-bangun. Bagian ini terletak di formatio retikularis di batang otak yang terdiri atas
beberapa kelompok sel dan nukleus serta sejumlah besar interneuron serta traktus ascenden
dan descenden yang saling berhubungan satu sama lain. Sebagian besar dari formatio
retikularis terletak di sentral atau tegmentum dari pons dan mesencephalon serta memanjang
sampai medula, hipothalamus dan thalamus. Struktur ini dipengaruhi oleh GABA yang
disekresi oleh sebagian besar sinapsnya, serta dipengaruhi oleh input sensoris yang masuk
melalui batang otak baik stimulus yang berasal dari sistem sensoris,motorik maupun saraf
kranial .1,7,8

Nukleus Traktus Solitarius

Bagian ini terletak di bagian medulla oblongata, bersifat noradrenergik serta memiliki
hubungan dengan pons , hipothalamus dan thalamus. Nukleus ini lebih aktif saat fase NREM
dibandingkan pada saat bangun.1,7

Locus Coeruleus

Bagian ini terletak pada pons bagian atas dan dorsal serta bersifat Noradrenergik.
Locus coeruleus aktif pada saat bangun dan tersupresi parsial pada fase NREM serta inaktif
 pada fase REM. Bagian ini memiliki fungsi untuk menginhibisi aktivitas dari LDT/PPT, juga
aktivitas dari bagian ini pula terinhibisi oleh neuron GABA-ergik.1,4,7

Nucleus Raphe

Nukleus ini terletak di garis tengah dan bersifat serotonergik. Bagian yang terpenting
dari nukleus ini adalah nucleus raphe dorsalis. Nukleus ini bersifat aktif saat bangun,
tersupresi secara parsial saat NREM dan inaktif saat REM. Kinerja nya di inhibisi oleh neuron
GABA-ergik serta jika aktif, berfungsi menghambat aktivitas LDT/PPT serta memberikan
proyeksi ke hipotalamus. Diduga nukleus ini memliki kontribusi terhadap respon
motorik,otonom serta status emosional saat perubahan dari tidur ke bangun. 1,7,8

Laterodorsal Tegmental dan Pedunculopontine Tegmental (LTD/PPT) nuclei

Nukleus-nukleus ini terletak di bagian Formasio Retikularis di bagian dorsal dari

tegmentum pons serta bersifat kolinergik. Aktivitasnya diinhibisi oleh locus coeruleus,
nucleus raphe dan nucleus tubero-mammilary serta berfungsi menghubungkan area-area di
batang otak dengan thalamus. LTD/PPT ini merupakan generator dari siklus REM, juga
berkontribusi terhadap komponen visual dari mimpi dan halusinasi. Jika nukleus ini aktif,
maka akan terjadi inhibisi dari locus coeruleus dan nukleus raphe.7

Sistem Mesolimbik

Sistem ini berasal dari area ventral dari tegmentum mesencephalon, serta memiliki
proyeksi ke area prefrontal dari korteks serebri dan sistem limbik yang meliputi amigdala
,hipokampus serta nukleus retikularis thalami. Sistem ini bersifat dopaminergik serta dapat
menyebabkan keterjagaan sebagai akibat dari stimulus yang didapat.1,7

Nukleus Tubero-Mammilary (TMN)

Nuklei ini terletak di bagian posterior dari hipotalamus dan bersifat histaminergik dan
hanya menerima input afferen dari ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) dan sistem orexin
yang berasal dari hipotalamus bagian lateral.Nuleus ini berfungsi menginhibisi VLPO dan
LDT/PPT serta bersifat aktif saat bangun, tersupresi parsial pada fase NREM dan inaktif saat
fase REM.7,8

Nuklei Perifornical

Terletak di lateral dari hipothalamus, berfungsi mensekresi orexin (hipokretin).

Nukleus nukleus ini memiliki fungsi eksitatorik pada pusat aminergik di batang otak yakni
locus coeruleus dan nuklei raphe serta inhibisi terhadap LDT/PPT. Nuklei ini aktif pada saat
fase wakefulness dimana juga berfungsi melimitasi durasi fase REM.1,7

Nukleus Suprakhiasmatik (SCN)

 Nukleus ini bertanggung jawab terhadap ritme sirkadian serta sebagai promotor
bangun. Jika terjadi lesi pada bagian ini maka akan menimbulkan rasa kantuk yang
berlebihan.7

Area Preoptik Hipotalamus

Area ini terletak di anterior dari thalamus, dimana merupakan pusat integrasi dari
homeostasis dan ritme sirkadian. Area ini meliputi VLPO dan VMPO yang letaknya
berdekatan dengan SCN, dimana fungsi dari area ini adalah sebagai reseptor osmotik
penghasil arginin vasopressin (AVP) 7

Ventrolateral Preoptic Nuclei (VLPO)

Nuklei ini terletak di inferior dari SCN dan di lateral dari ventrikel III, dekat dengan
nukleus VMPO. Nukleus-nukleus ini menghasilkan GABA dan galanin yang berfungsi
sebagai neurotransmitter penginhibisi nukleus yang mengatur keterjagaan di batang otak yang
bersifat aminergik meliputi locus coeruleus, nukleus raphe, sistem mesolimbik dan nukleus
tuberomamilary. sehubungan dengan fungsinya yang mempengaruhi banyak kinerja nukleus,
maka VLPO berpotensi untuk menyebabkan reaktivasi dari pusat pencetus tidur. Sebaliknya
pula fungsi dari nukleus ini di inhibisi oleh sistem Keterjagaan yang bersifat aminergik 1,7,8,10

Bagian dorsal dari VLPO mencetuskan fase NREM dan bagian medialnya
memberikan proyeksi ke LDT/PPT, sehingga menginduksi fase REM. Kinerja dari VLPO
tidak dipengaruhi oleh ritme sirkadian, namun meningkat dengan adanya kekurangan
tidur.Nukleus ini aktif pada saat tidur dan inaktif pada saat bangun. 1,8

Ventromedial Preoptic Nuclei (VMPO)

Nukleus ini berperan dalam pengaturan suhu tubuh dan modifikasi fungsi tidur-bangun.7

Median Preoptic Nucleus (MPN)

Terletak di hipothalamus, di bagian dorsal dari ventrikel III dan bersifat GABA-ergik.
Nukleus ini menerima input dari SCN dan memproyeksikannya ke neuron kolinergik di basal
dari lobus frontalis dan nuklei perifornical. Nukleus ini aktif saat tidur, terutama fase NREM
fase 3 dan 4.7,8

Zona Subparaventrikuler
 Letaknya berdekatan dengan dengn SCN input yang berasal dari bagian ini kemudian
akan secara terintegrasi akan mempengaruhi ritme sirkadian, temperatur (melalui
VMPO),perilaku dan fungsi endokrin.8,9

Nukleus Dorsomedial

Nukleus ini menerima jaras dari zona subparavetrikuler serta memberikan proyeksi
ke nukleus paraventrikuler dan nukleus perifornikal dan berperan dalam inhibisi VLPO ,
pengaturan suhu tubuh, perilaku makan dan keterjagaan.1,7,8

Basis Frontalis (Substansia inominata)

Lokasinya terdapat pada area preoptik dari Hipotalamus.Terdiri atas nukleus-nukleus

penting yang memegang peran penting dalam proses tidur.7

Nukleus Basalis dari Meynert

Neuron-neuronnya di aktivasi oleh neuron glutamat-ergik yang terletak di pons

meliputi locus coeruleus, nukleus raphe dan nukleus perifornical. Neuron dari meynert ini
bersifat kolinergik dan dapat di inhibisi oleh akumulasi dari adenosin. 7,8

Neuron yang berkaitan dengan Amigdala ,Nukleus Accumbens dan Ventral Putamen

Nukleus-nukleus in memiliki fungsi yang beragam, beberapa dari mereka bersifat

GABA-ergik yang aktif saat fase 3 dan 4 NREM dan memberikan proyeksi ke LDT/PPT,
sedangkan yang lain mensekresi glutamat atau galanin sebagai transmitter. 7,8,9

Para nukleus ini memberikan proyeksi yang luas ke SCN dan ke sistem limbik.area
yang terletak di basis frontalis ini membentuk jalur ascending menuju ke sistem aktivasi
rekular serta menghasilkan relay di ekstra-thalamik ventralis sebelum menuju ke korteks
serebri. Area ini aktif pada saat bangun dan fase REM, tetapi inaktif pada fase NREM.
Adenosine terakumulasi di ekstraseluler dan menempel pada reseptor A1 dan menginhibisi
kinerja dari neuron basis frontalis yang bersifat kolinergik,sehingga mencetuskan fase
NREM.7,8

Sistem Limbik

Sistem limbik meregulasi baik sistem saraf otonomik maupun reaksi emosional
seseorang terhadap stimulus eksternal dan memori sehingga menyebabkan sistem ini bersifat
fleksibel dan adaptif. Area area yang termasuk dalam sistem limbik meliputi girus cingulate
anterior, girus para-hipokampalis, formasio hipokampal di lobus temporalis, regio orbito-
 frontal di korteks prefrontal. Sistem ini tidak aktif pada fase NREM tetapi aktif pada saat
REM. Bagian dari sistem limbik yang terletak di substansia grisea dari periaquaduktus sylvii
memberikan impuls yang mempengaruhi kinerja dari saraf simpatis 1,4,7

Thalamus

Thalamus merupakan stasiun relay yang terahkir yang menghubungkan jaras

informasi dari reseptor ke korteks serebri, kecuali input yang berasal dari regio olfaktorius,
sebaliknya pula aktivitas dari thalamus ini sendiri diatur oleh korteks serebri. Thalamus
memiliki beberapa kumpulan nukleus yakni nukleus retikuler dari thalamus yang memegang
peranan penting dalam proses keterjagaan, bagian ini terdiri atas kelompok neuron
eksitatorik yang berfungsi menghasilkan glutamat serta kelompok neuron inibitorik yang
menghasilkan GABA,Neuron intratalamikus yang berfungsi memodifkasi aktivitas dari
thalamus sedangkan nukleus-nukleus thalamus yang lainnya membentuk jaras proyeksi
thalamokortikal.1,4,7,8,9

Thalamus mengatur aktivitas ARAS dan impuls lainnya yang melewati

mesencephalon. Thalamus memodifikasi aktifitas spindel dari mesencephalon serta melalui
sistem proyeksinya yang luas bagian ini mampu mengintegrasikan dan mensinkronisasi
aktivitas korteks.Sinkronisasi aktivitas dari korteks ini menyebabkan korteks serebri dapat
menginisiasi serta mempertahankan fase NREM. Bagian ini secara efektif memutus
hubungan antara korteks dengan batang otak serta stimulus-stimulus lainya secara reversibel.
Melalui neuron pensekresi GABA-nya, thalamus menginhibisi promotor keterjagaan yang
terletak di batang otak juga memberikan pengaruh terhadap fase REM melalui proyeksinya ke
LDT/PPT. Berikut di bawah ini dapat dilihat tabel-1 tentang beberapa area utama di CNS dan
perannya terhadap tidur

Tabel-1 Nukleus-nukleus di otak dan peranannya terhadap tidur 8,9

Nukleus fase NREM fase REM Bangun

Locus coeruleus - +

Nucleus Raphe - +

Nukleus tubero- - +
mamilarius

LDT/PPT - + +

+ = Aktif; = Penurunan aktivitas; - =Inaktif

Neuromodulasi yang berperan pada proses tidur-bangun

 Proses tidur bangun sangat dipengaruhi oleh adanya neurotransmitter, dimana
neurotransmitter ini sangat berperan dalam proses modulasi neuron-neuron dari otak yang
berperan dalam proses tersersebut. Dalam perkembangannya, varietas-varietas baru dari
neurotransmitter mulai dapat diidentifikasi, dan hal ini terus menerus berkembang dalam
penelitian. Berikut akan dibahas macam-macam neurotransmitter serta peranannya masing-
masing. 4,6,7,8

Katekolamin

Katekolamin memiliki peran dalam proses bangun, berdasarkan hasil penelitian

imunohistokimia, ditemukan bahwa neuron katekolaminergik yang berada di locus coeruleus
memiliki peranan penting dalam proses memulai keterjagaan. Obat obatan yang
menyebabkan inhibibisi katabolisme dari katekolamin menyebabkan keterjagaan yang intens,
sebaliknya pula inhibibisi dari sintesis katekolamin dapat menurunkan keterjagaan. Neuron
neuroadrenergik di locus coeruleus mengirimkan proyeksi ascending ke beberapa area luas di
batang otak , menginhibisi nukleus LDT/PPT dan VLPO kemudian ke Sistem limbik dimana
neuron ini mempengaruhi mood dan perilaku. Juga terdapat innervasi dari noradrenergik ke
nucleus di medulla oblongata, yakni nukleus dari traktus solitarius yang mengontrol sistem
autonomik dan nucleus nervus kranialis.1,7,9

Asetilkolin

Asetilkolin memegang peranan penting terhadap mulainya tidur. kolinergik agonis

misalnya berupa nikotin dapat menyebabkan keterjagaan, sebaliknya antagonis dari reseptor
muskarinik dapat menyebabkan tercetusnya proses tidur.

Ada 2 macam kelompok neuron kolinergik;7,9

1. Nukleus LDT/PPT di formatio retikularis di Pons

Nukleus-nukleus ini berfungsi menctuskan fase REM tidur dan keterjagaan melalui
aktivitasnya, yakni menginduksi desinkronisasi thalamokortikal. Mereka juga memberikan
proyeksi ke hipotalamus dan lobus frontalis juga berperan dalam hilangnya aktivitas otot
skeletal saat fase REM7,8,9

2. Neuron kolinergik di Basis Frontalis

Neuron-neuron ini terletak di nukleus basalis dari meynert dan menyebar ke seluruh
korteks serebral. Fungsi dari neuron ini adalah untuk mencetuskan fase REM tidur serta
keterjagaan dan kerja nya di inhibisi oleh akumulasi adenosin ekstraseluler.7,8,9
Asetilkolin juga memegang peranan penting pada proses pengaturan gerak di basal ganglia,
dimana cara kerja nya berkebalikan dengan cara kerja dopamin.
 Serotonin (5-HT, 5-Hidroksitriptamin)
Kinerja dari serotonin sangat kompleks hal ini disebabkan jumlah jenis reseptornya
yang banyak dan prinsip kerjanya yang bersifat antagonistik satu sama lain. Pada umumnya
serotonin memiliki fungsi untuk mencetuskan bangun dan berhubungan dengan proses
sensoris dan motorik, terutama berhubungan dengan mood. Sekresi dari 5HT bersifat aktif
pada saat bangun dan tersupresi secara parsial saat fase NREM dan inaktif pada saat REM.1,7
Neuron yang bersifat serotonergik paling banyak terdapat di nukleus raphe terutama
di bagian dorsal. Kerja nya menghambat nukleus LDT/PPT di pons dan VLPO sehingga
menyebabkan keterjagaan melalui eksitasi dari nukleus retikular thalami. Nukleus
serotonergik ini memberikan proyeksi ke SCN, basis frontalis , medulla oblongata dan
medulla spinalis.7,9
Dopamin
Dopamin memiliki efek yang cukup kompleks terhadap proses tidur-bangun ha; ini
disebabkan karena dopamin memiliki interaksi multiplel dengan sistem neurotransmitter yang
lainnya di berbagai area di otak. Neuron dopaminergik berasal dari ventral tegmentum
mesencephalon serta dibagi menjadi 2 macam sistem;1,7
1.Sistem Nigro Striatal
Neuron yang berasal dari substansia nigra memberikan impuls ke korpus
striatum,nukleus accumbens dan korteks prefrontal. Impuls ini menyebabkan
peningkatan kesiagaan, peningkatan aktivitas motorik serta memiliki efek seperti
simpatetik meliputi peningkatan denyut jantung dan tekanan darah, penurunan nafsu
makan serta konstriksi dari muskulus spinchter. Reseptor terminal pada bagian ini
adalah D1 dan D27,9
2.Traktus Mesolimbik
Memberikan proyeksi ke area pre frontal dan limbik,amigdala serta hipokampus.
Area ini memiliki reseptor tipe D1 yang berasosiasi dengan kesiagaan, kognitif dan
fungsi emosional.Neuron yang berasal dari nukleus arkuata dari talamus memberikan
proyeksi ke glandula ptuitary dan mengatur aktifitasnya. Neuron ini mempengaruhi
respon terhadap badan karotis yakni dengan peningkatan ventilasi jika terjadi
hipoksia. Dopamin yang terletak di basal ganglia memiliki hubungan erat dengan
pengaturan pergerakan otot tubuh. 8,9

Histamin
Histamin mencetuskan keterjagaan dan kesiagaan serta menginhibisi baik fase
NREM dan REM serta berperan pada proses perencanaan dan kognitif. Histamin dihasilkan
oleh neuron di nukleus tuberomamilary di posterior dari hipoalamus yang memberikan
 proyeksi luas ke VLPO,locus coeruleus, nukleus raphe dan LDT/PPT. Jika terjadi inhibibisi
dari Histamin di LDT/PPT dapat menyebabkan inhibisi dari REM.7,9
Glutamat
Glutamat mencetuskan keterjagaan, merupakan neurotransmitter eksistatorik di
sistem saraf pusat. Glutamat merupakan transmiter dari jaras proyeksi thalamokortikal yang
bertanggung jawab terhadap sinkronisasi aktivitas otak selama fase NREM dan Jalur
kortikospinal. Neuron glutamat-ergik juga terdapat pada ARAS yang memberikan proyeksi ke
nukleus LDT/PPT dan ke basis frontalis. Jika terjadi aktivitas glutamat yang berlebihan, maka
akan dapat menyebabkan terjadinya psikosis. 7,9,10
GABA
GABA terdapat pada lebih dari 30 % sinaps di otak. Neuron GABA-ergik
tersebarluas di formasio retikularis di batang otak, basal ganglia, hipotalamus dan thalamus.
GABA disekresi oleh neuron SCN dan memberikan pengaruh terhadap transmisi sensoris di
thalamus dan memiliki sifat yang berlawanan dengan glutamat. GABA dihasilkan dari VLPO
dan berfungsi menginhibisi nukleus promotor keterjagaan yang bersifat aminergik.1,8
Galanin
Merupakan neuropeptida penginhibisi yang dihasilkan oleh VLPO dan menyebabkan
terjadinya tidur 7
Glisin
Terbanyak berada di area pons dan medula spinalis dan berikatan pada traktus
retikulospinalis dan alfa motor neuron. Hal ini menyebabkan terjadinya atonia muskulus pada
saat terjadinya fase REM. 1,7
Hormon Ptuitary dan komponen komponen lainnya yang terkait
Growth hormone releasing hormone (GHRH) menyebabkan terjadinya fase NREM
serta sintesis dari growth hormone melalui 2 jenis neuron yang berbeda di hipotalamus. Pada
usia lanjut akan terjadi penurunan sekresi GNRH namun, pada saat terjadi infeksi maka akan
terjadi peningkatan. 7,8
GH berfungsi mencetuskan fase REM serta menginhibisi pelepasan GNRH.
metabolitnya, yakni insulin growth factor (IGF-1) mencetuskan proses bangun. 7
Somatostatin dihasilkan oleh hipotalamus dan berfungsi menghambat pelepasan GNRH dan
pelepasan dari GH di glandula ptuitary. Kinerja dari homon ini yakni dengan menurunkan
durasi NREM namun mencetuskan fase REM, mungkin lokasi kerjanya terletak di pons. 7,8
Ghrelin memiliki struktur yang hampir mirip dengan GH namun diproduksi oleh
lambung sebagai respons terhadap distensi lambung. Hormon ini mencetuskan tidur melalui
sekrisi GH. 7,8
 Corticotropin Releasing Hormone (CRH) memiliki struktur yang hampir sama dengan
somatostatin. Berfungsi mencetuskan keterjagaan dan menginhibisi fase NREM.
Adrenocorticotropine hormone (ACTH) menambah durasi waktu bangun dan fase 1 dan 2
NREM, menurunkan durasi fase 3 dan 4 NREM dan sedikit pada fase REM. Glukokortikoid
seperti kortisol dan alpha melanocyte stimulating hormone (MSH) menginhibisi fase
NREM. 7,8,11
Hipokretin(orexin)

Hipokretin merupakan peptida yang berasal dari protein pre-hipokretin yang terdiri
atas hipokretin-1 dan hipokretin-2 (Orexin A dan B).Lokasinya terletak di vesikel sinaps
neuron di area perifornical di lateral dari hipothalamus dan berikata dengan reseptor yang
spesifik terhadap hipocretin 1 dan 2, serta memiliki interaksi dengan noradrenaline, dopamin
dan asetilkolin. 7,8,11

Neuron yang terletak di lateral hipotalamus memberikan proyeksi yang luas ke pusat
kesadaran yang bersifat aminergik di pons terutama di locus coeruleus dan LDT/PPT serta
memiliki hubungan denganthalamus dan korteks serebri dan sedikit ke VLPO. Neuron yang
mengandung hipokretin bersifat mempertahankan keterjagaan dan membatasi durasi REM.
Neuron-neuron ini berhubungan dengan peningkatan aktivitas motorik,meningkatkan aliran
darah ke otot skeletal, meningkatkan intake makanan ddan berfungsi mempertahankan
diri.7,8,11

Delta sleep inducing peptide (DSIP)

Meningkatkan fase NREM dan dapat menginhibisi ACTH 7

Cholecystokinin (CCK)

CCK dihasilkan oleh sel-sel duodenum dan jejunum yang sebagai respon dari
distensi. CCK yang dihasilkan dapat menstimulasi sekresi dari enzim pankreas serta
meningkatkan kontraksi dari kandung empedu. Neurotransmitter ini juga terdapat pada
sistem saraf pusat, berupa 8-amino acid peptide (CCK8) serta berfungsi menginduksi dfase
NREM, menurunkan aktivitas motorik memediasi rasa kenyang setelah makan. CCK-8
terdapat pada formasio retikularis, nukleus raphe, dan di daerah hipothalamus.
Neurotransmitter ini merupakan neurotransmitter eksitatorik dan biasanya bekerja sebagai co-
transmitter dengan 5HT di nukleus raphe, atau bagian lain di dopamin. 7,8,11

Insulin

Insulin disekresi akibat respons dari peningkatan gula darah serta mencetuskan fase
NREM tidur, namun tidak memberikan pengaruh terhadap fase REM. Pada pasien diabetes
mellitus akan terjadi penurunan durasi NREM. 7,8,11
 Peptida Opioid

Berinteraksi dengan endorphin, enkephalin dan dynorphin dimana berlokasi di

medulla, hipotalamus, thalamus , basal ganglia dan sistem limbik. Neurotransmitter ini
bekerja di nukleus LDT/PPT dengan menginhibisi REM. 7,8,11

Substansi P

Dihasilkan oleh sinaps di neuron LDT/PPT. Perannya terhadap fase tidur belum
diketahui namun mungkin dapat berperan terhadap kontrol terhadap transmisi sensorik ke
batang otak. 8

Sitokin

Diproduksi oleh limfosit T helper dan mikroglia sebagai respon terhadap stimlus yang
spesifik serta memiliki kemiripan struktur kimia dengan GH. Sitokin ini bekerja dengan
memodifikasi respon imun di otak dan beberapa jenis sitokin diketahui memiliki pengaruh
terhadap tidur.4,5,7

Interleukin-1

Diproduksi oleh hipotalamus dan area-area lain dari otak sebagai respon terhadap
endotoksin, TNF-, dan peptida muramyl yang berasal dari peptidoglikan yang dihasilkan
dinding sel bakteri. Produksi interleukin ini diinhibisi oleh prostalglandin E2(PGE2) dan
glukokortikoid, dimana berfungsi menginhibisi tidur. 7,10

Interleukin-1 berfungsi meningkatan durasi tidur fase NREM melalui hubungannya

dengan hipotalamus anterior dan sedikit menginhibisi fase REM. Proses ini di mediasi dengan
penambahan fungsi reseptor GABA seta kemampuannya untuk meningkatkan sekresi
GNRH, produksi adenosin dan memberikan efek terhadap prostalglandin. Kinerja IL-1
dihambat oleh corticotropine-releasing hormone (CRH) dan alpha melanocyte hormone (-
MSH) 7,8

IL-1 juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan neuron serta bekerja sebagai zat
pirogenik yang dapat meningkatkan suhu tubuh, mengontrol pelepasan CRH, memiliki efek
imunologis, serta bekerja memblok metabolisme anandamide yakni reseptor dari
tetrahidrocannabiol.7

Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-)

Sitokin ini diproduksi oleh makrofag terutama saat malam hari dan bekerja
meningkatkan stase 3 dan 4 NREM serta menurunkan fase REM. TNF- bekerja di area
preoptik hipotalamus dan di daerah locus coeruleus. 7,8

Interferons (IFN)
 Interferon alpha 2 terutama diproduksi oleh leukosit sebagai respon terhadap infeksi
virus dan memfasilitasi proses fagosit . Puncak tertinggi level dari gamma interferon terjadi
pada saat pk 10.00 malam dan terendah pada pukul 6.00 pagi. IFN berfungsi meningkatkan
fase NREM. 7,8

Neurotropin-2

Sitokin ini berfungsi sebagai faktor tidur dan pertumbuhan, meningkatkan

perkembangan dan aktivitas dari neuron penghasil GABA. Produksi dan pelepasannya
ditingkatkan oleh asetilkolin dan glutamat. 7,8

Nerve Growth Factor (NGF)

Bekerja dengan mencetuskan NREM dan REM 7

Brain Derived Neurotropic Factor (BDNF)

Berfungsi mencetuskan NREM dan mungki fase REM 7

Neurotransmitter yang lain

Prostalglandin

Merupakan asam amino yang tidak tersaturasi yang memiliki struktur berupa 5 cincin
karbon dan berasal dari asam arakidonat. Prostalglandin D2 (PGD2) bekerja di area VLPO
serta menginduksi fase NREM dan REM, menurunkan suhu tubuh serta mempengaruhi
peningkatan pelepasan adenosin di basis frontalis. Hormon ini disekresi oleh leptomeningen ,
pleksus choroideus kemudian di alirkan melalui cairan serebrospinal. 4,7

PGE2 bekerja di hipotalamus posterior untuk mencetuskan keterjagaan serta

meningkatkan suhu tubuh. Prostalglandin jenis ini menginhibisi produksi IL-1. Progesteron
memiliki struktur kimia yang mirip dengan prostalglandin serta bekerja meningkatkan fase
NREM.1,7

Oleamide

Merupakan asam lemak yang tidak tersaturasi yang di sintesis dari asam arakidonat,
serta memiliki efek kerja yang mirip dengan anandamide dan cannabinoid endogen. Berfungsi
mencetuskan fase NREM dan menurunkan aktivitas motorik.Konsentrasinnya di cairan
serebrospinal meningkat jika kekurangan jam tidur. 1,7,8

Cannabinoid

Terdapat 2 macam tipe reseptor cannabinoid yakni CB1 dan CB2. Reseptor CB1
memiliki jumlah yang sangat banyak di sistem saraf pusat. Anandamide, sebagai jenis
 cannabinoid yang paling sering dijumpai, bekerja mencetuskan fase NREM tetapi efeknya
dihambat oleh interleukin. 1,7,8

Adenosine

Adenosin selain memiliki fungsi sebagai vasodilator, juga memiliki efek dalam proses
tidur-bangun yakni dengan mencetuskan fase NREM terutama stage 3 dan 4 dengan cara
menginhibisi neuron kolinergik di daerah basis frontalis dan pons. Saat bangun, adenosin
terakumulasi di ekstraseluler akibat metabolisme sel astrosit. 1,7,8

Astrosit mensuplai glukosa ke neuron melalui cadangan glikogennya. Saat aktivitas,

astrosit mengkonsumsi ATP dan melepaskan adenosin yang kemudian menyebabkan inhibisi
terhadap neuron yang bersifat kolinergik di basis frontalis. Saat tidur, terjadi penurunan
konsentrasi adenosin akibat penurunan penggunaan ATP oleh astrosit, sehingga
memampukan neuron untuk menjadi aktif lagi dan mencetuskan keterjagaan. 1,7,8

Uridine

Diduga uridine berfungsi sebagai neurotransmitter pencetus tidur 7

Nitrit Oxide

Merupakan senyawa gas yang larut lemak yang berfungsi sebagai co-transmitter
terhadap serotonin di nukleus raphe dorsalis. Dapat mempengaruhi ritme intrinsik dari SCN
dan menyebabkan terjadinya fase REM,dan mempengaruhi fase NREM.Fungsinya yang lain
adalah sebagai vasodilatr dan mengintegrasikan aliran darah otak dengan aktivitas metabolik
neuron. Dibawah ini dapat dilihat macam-macam neurotransmitter dan fungsinya dalam
proses tidur-bangun secara ringkas dalam tabel-2

Tabel-2 neurotransmitter serta efeknya terhadap fase-fase tidur 7,8

Efek Noradrenalin Asetilkolin 5-HT Dopamin Histamin Melatonin

Pencetus kesadaran kesadaran bangun - Kesadaran NREM

penuh, penuh/wakefull penuh,
wakefullness ness,REM wakefullness

Inhibisi REM - - REM -

Kerja mood dan Inhibisi motorik perilaku dan pola berpikir, - ritme
lainnya perilaku fase REM kontrol emosi,perilaku sirkadian
motorik dan kontrol dan sistem
motorik imun

Ritme sirkadian
 Ritme sirkadian memiliki jangka waktu antara 23,5 sampai 24,5 dengan nilai rata-rata 24,2.
Ritme ini di cetuskan oleh pacemaker internal, peng-oscillasi atau jam biologis dimana aktivitasnya di
modifikasi oleh faktor-faktor eksternal. Stimulus eksternal ini meliputi aktifitas photic maupun non
photic. Interaksi dari input eksternal sangat kompleks dengan berbagai variasi derajat inhibisi maupun
sinergi. Pencahayaan merupakan faktor pensinkronasi yang dominan dari pencetur siklus bangun-tidur
ritme sirkadian. Paparan cahaya intensitas tinggi (>2000 lux) misalnya cahaya matahari di luar
ruangan dapat menginduksi peralihan dan mempengaruhi jangka waktu fase tidur.7,8,10

Terdapat 2 macam marker biologis dari ritme sirkadian yakni dim light melatonin onset
(DLMO) dan minimum of the core body temperatur rhytm (CTmin). DLMO memiliki definisi sebagai
waktu ketika level hormon melatonin mulai meningkat (3 pg/ml di air liur dan 10 pg/ml di plasma
melatonin) umumnya terjadi 2-3 jam sebelum tidur pada orang normal, CTmin terjadi 2-4 jam
sebelum ahkir dari periode tidur.8,9,10

Ritme sirkadian pada mamalia di cetuskan oleh pacemaker utama circadian yang terletak di
nukleus suprachiasmaticus (SCN) yang terletak di hipotalamus anterior. SCN dapat di bagi menjadi 2
macam komponen yakni bagian inti dan kulit. Nukleus ini lebih bersifat aktif saat siang hari
dibandingkan dengan saat malam hari dan selama bangun dan fase REM daripada fase NREM, serta
bekerja mencetuskan keterjagaan saat pagi-siang hari serta mempertahankan tidur saat malam hari.
10,11

Nukleus Suprachiasmaticus menerima input yang berasal dari; 10,11

1. Jalur afferent melalui stimulus photic

Sel-sel ganglion retina yang bersifat fotosensitif mengandung photopigment,
melanopsin. Sel-sel ini menggunakan jaras retinohipotalamic dan menggunakan
glutamat dan polipeptida pengaktivase adenilat siklase sebagai neurotransmitter.sel
retina sangat sensitif terhadap rangsang cahaya
Bagian intergenikulata talamikus dari nukleus genikulatum lateralis melalui traktus
genikulohipotalamikus menggunakan neuropeptida dan GABA sebagai
neurotransmitter
Kompleks neuron tuberomamillari yang terletak di posterior dari basis hipotalamus
melalui jalur histaminergik
Neuron di Basis frontalis (septum, pita diagonal dari broca dan substansia inominata)
dan pons (tegmentum pons dan nucleus parabigeminus) melalui jalur kolinergik.

2. Jalur aferent melalui jalur non photic meliputi nukleus raphe bagian medial yang terletak
di mesencephalon melalui jalur yang bersifat serotonergik.
Afferen dari nukleus suprachiasmatikus dapat dilihat melalui tabel-3 di bawah ini
 Tabel-3 Afferen dari nukleus suprachiasmatikus 8,10,11

Afferen Jalur Neurotransmitter

Glutamatergik Dari mata melalui tr.retinohipotalamik Glutamat

koneksi afferen alternatif Dari mata melalui tr.Genikulohipotalamik Neuropeptida

,GABA

Histaminergk Hipotalamus Histamin

Kolinergik Dari basis frontalis dan pons Asetilkolin

Serotonergik Dari mesencephalon Serotonin

SCN memiliki proyeksi efferen ke beberapa area dari CNS meliputi 11,12

1.Hipotalamus (Zona subparavntrikular, area dorsal media, area preoptik bagian medial, area
ventral tuberal

2.Locus coeruleus

3.Nukleus preoptik ventrolateral

4.Basis frontalis

5.Neuron hipocretin

6.Glandula pinealis, yang juga mempengaruhi SCN melalui produksi melatonin

7.Thalamus (nucleus paraventrikuler, area intergenikulata

Melatonin

Melatonin disintesis dan dilepaskan oleh glandula pinealis paling banyak pada saat malam
hari dan disupresi produksinya pada saat siang hari. Produksi dan sekresi dari melatonn diregulasi
melalui stimulus cahaya melalui SCN. Di glandula pinealis terjadi konversi dari triptophan menjadi
serotonin (5-Hidroxytriptamin ) kemudian menjadi melatonin (N-acetil-5-metoxytriptamine). Setelah
dihasilkan, melatonin akan mempengaruhi SCN dan mengubah fase dari sirkadian serta dapat turut
mencetuskan mulainya tidur.Produksi dari hormon ini menurun dengan seiring bertambahnya usia
seseorang dan paparan cahaya. Hormon ini selanjutnya akan di metabolisme di hepar. Hubungan
secara skematis antara afferen dan efferen rangsang dapat dilihat di gambar
Perubahan fisiologis yang terjadi selama tidur 13,14,15

Sistem respiratorik

Selama fase NREM terjadi penurunan dari aktivitas Respiratory drive dan tonus otot jalan
napas bagian atas. Hal ini dapat menyebabkan penurunan minute volume dan ventilasi alveolar
sebanyak 25 % serta peningkatan resistensi jalan napas sebanyak 2 kali lipat,yang diikuti oleh
peningkatan ringan PaCO2 dan penurunan PaO2. Pola pernapasan saat tidur reguler kecuali saat
transisi dari fase wakefulness ke fase tidur, dimana central apneustik dapat terjadi. 1,13,14

Pada fase REM terjadi penurunan lebih lanjut dari hypercarbic and hypoxic ventilatory drive,
dimana pola pernapasan ireguler selama fase REM. Dalam fase ini pula terjadi penurunan tonus otot
yang menahan m.genioglossus agar tidak jatuh ke belakang dan penurunan kinerja dari m.interkostalis
serta otot-oto t aksesoris dari dinding dada. Sehingga pada orang yang memiliki latar belakang
gangguan jalan napas, misalnya PPOK dan obstructive sleep apneu, hal ini dapat memperberat 13,14

Sistem kardiovaskular

Tekanan darah menurun selama fase NREM dan fase tonik REM tetapi dapat meningkat
sampai diatas tekanan darah saat bangun selama fase REM. Selama fase REM denyut jantung
menjadi bervariasi, dengan episode takikardia dan bradikardia dan penigkatan denyut secara transient
sekitar 35%. Hal ini disebabkan oleh peningkatan dari aktivasi CNS saat tidur yang disertai
pergerakan bola mata.1,4,7,8,13,14

Sistem Renal

Terjadi penurunan glomerulus filtration rate dan filtration fraction yang disertai dengan
peningkatan sekresi hormon anti diuretic sehingga urin yang dihasilkan berjumlah sedikit namun
memiliki konsentrasi yang pekat. 7,14

Sistem Endokrin

Beberapa sekresi hormon berhubungan langsung dengan siklus tidur bangun. Hormon
melatonin dilepaskan dari glandula pinealis di bawah kontrol nukleus supra chiasmatik selama 4-5
jam,biasanya dimulai Pk 21.00 atau waktu dimulainya malam atau gelap. Produksi hormon ini di
inhibisi oleh paparan cahaya. Fungsi dari hormon ini adalah untuk memfasilitasi proses tidur dan
keterjagaan. 7,13,14

Hormon pertumbuhan paling banyak disekresi selama episode awal dari SWS, terutama masa
pubertas. Hormon prolaktin juga meningkat jumlahnya sesaat setelah tidur dimulai dan berkurang saat
wakefulness. Jika terjadi gangguan dari fase-fase tidur, maka akan terjadi gangguan pula terhadap
produksi kedua hormon ini.Sekresi Hormon Kortisol menurun saat tidur dan semakin meningkat pada
pagi hari dan memuncak sesaat setelah bangun tidur.7,8,13

Suhu Tubuh

Pada saat tidur terjadi penurunan ambang pasien untuk menggigil serta terjadi penurunan suhu tubuh
sebanyak 0,5C dan 2C pada mamalia. Suhu tubuh mencapai titik terrendah saat pukul 3 pagi. 7,13,14

Pada tidur rapid eye movement (REM) atau dinamakan tidur paradoksal ditandai oleh
inhibisi mendadak tonus otot seluruh tubuh.Otot-otot mengalami relaksasi total tanpa
gerakan dan ditandai dengan gerakan mata cepat sehingga dinamai tidur REM. Kecepatan
jantung dan pernafasan menjadi ireguler dan tekanan darah mungkin berfluktuasi.
Karakteristik lain tidur REM adalah mimpi. Gerakan-gerakan mata cepat tidak berkaitan
dengan mengamati bayangan mimpi. Gerakan-gerakan mata ini berlangsung dalam pola
osilatif tetap yang tidak dipengaruhi oleh isi mimpi. Pencitraan otak sewaktu tidur REM
memperlihatkan peningkatan aktivitas di daerah-daerah pemprosesan visual tingkat tinggi
dan sistem limbik (tempat emosi), disertai oleh penurunan aktivitas di korteks prafrontal
(tempat akal). Bayangan visual yang diciptakan dari dalam diri mencerminkan bank ingatan
emosional yang bersangkutan dengan hanya sedikit tuntutan atau interpretasi dari daerah
berpikir kompleks. Akibatnya, mimpi sering memiliki muatan emosi yang besar, sensasi
waktu yang kacau dan isi yang aneh yang diterima begitu saja sebagai kenyataan
(Sherwood,2011).

Melatonin

Melatonin disintesis dan dilepaskan oleh glandula pinealis paling banyak pada saat malam hari dan
disupresi produksinya pada saat siang hari. Produksi dan sekresi dari melatonn diregulasi melalui
stimulus cahaya melalui SCN. Di glandula pinealis terjadi konversi dari triptophan menjadi serotonin
(5-Hidroxytriptamin ) kemudian menjadi melatonin (N-acetil-5-metoxytriptamine). Setelah
dihasilkan, melatonin akan mempengaruhi SCN dan mengubah fase dari sirkadian serta dapat turut
mencetuskan mulainya tidur. Produksi dari hormon ini menurun dengan seiring bertambahnya usia
seseorang dan paparan cahaya

Pola siklus tidur dan bangun adalah bangun sepanjang hari saat cahaya terang dan tidur sepanjang
malam saat gelap. Jadi faktor kunci adalah adanya perubahan gelap dan terang. Stimulasi cahaya
terang akan masuk melalui mata dan mempengaruhi suatu bagian di hipotalamus yang disebut
nucleus supra chiasmatic (NSC). NSC akan mengeluarkan neurotransmiter yang mempengaruhi
pengeluaran berbagai hormon pengatur temperatur badan, kortisol, growth hormone, dan lain-lain
yang memegang peranan untuk bangun tidur. NSC bekerja seperti jam, meregulasi segala kegiatan
bangun tidur. Jika pagi hari cahaya terang masuk, NSC segera mengeluarkan hormon yang
menstimulasi peningkatan temperatur badan, kortisol dan GH sehingga orang terbangun. Jila
malam tiba, NSC merangsang pengeluaran hormon melatonin sehingga orang mengantuk dan tidur.
Melatonin adalah hormon yang diproduksi oleh glandula pineal. Saat hari mulai gelap, melatonin
dikeluarkan dalam darah dan akan mempengaruhi terjadinya relaksasi serta penurunan temperatur
badan dan kortisol. Kadar melatonin dalam darah mulai meningkat pada jam 9 malam, terus
meningkat sepanjang malam dan menghilang pada jam 9 pagi. 2

Komponen utama dari neuromodulator penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk menginduksi

tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal) yang terletak di
anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi ascending arousal
system di pons, basis frontalis dan hipotalamus. Sistem ini meliputi; nukleus
tuberomamilarius (TMN) yang terletak di posterior dari hipotalamus yang memproduksi
histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel penghasil
asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus ditegmentum
dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi
noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area
perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak
di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis
frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini
memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8

Komponen utama dari neuromodulator penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk menginduksi

tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal) yang terletak di
anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi ascending arousal
system di pons, basis frontalis dan hipotalamus. Sistem ini meliputi; nukleus
tuberomamilarius (TMN) yang terletak di posterior dari hipotalamus yang memproduksi
histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel penghasil
asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus ditegmentum
dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi
noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area
perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak
di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis
frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini
memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8