SEDIAAN LEPAS

TERKONTROL

b
KEUNTUNGAN SEDIAAN LEPAS
TERKONTROL

1. Mengurangi frekuensi pemakaian obat

2. Menambah/ lebih mengenakkan pasien
3. Menghindari/ tidak perlu adanya
pemakaian obat pada malam hari
4. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam
darah
5. Efek obat yang lebih uniform
6. Mengurangi iritasi saluran cerna
7. Mengurangi efek samping

KERUGIAN SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1. Biaya
2. Korelasi in vitro-in vivo (sering jelek)
3. Dose dumping
4. Mengurangi fleksibilitas pemberian
obat
5. Menaikkan kemungkinan first-pass
effect
6. Secara umum, bioavailabilitas kurang
baik
7. Efektivitas pelepasan obat dipengaruhi
dan dibatasi oleh GI residence time

KARAKTERISTIK OBAT YANG TIDAK

COCOK DIGUNAKAN SEBAGAI OBAT
DALAM SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1. Waktu paro eliminasi pendek

2. Waktu paro eliminasi panjang
3. IT kecil
4. Dosis besar
5. Absorpsi jelek
6. Absorpsi secara aktif
7. Kelarutan yang kecil
8. First-pass effect yang ekstensif
METODE FISIKA YANG POTENSIAL
DIGUNAKAN UNTUK SEDIAAN LEPAS
TERKONTROL

1. Kapsul dengan bahan polimer

- Dapat diisi bahan padat, cair, dan
suspensi
- Pelepasan dikontrol oleh difusi melalui
dinding kapsul
 2. Dispersi heterogen partikel dalam
matriks
- Matriks biodegradable atau
nonbiodegradabel
- Pelepasan obat dikontrol oleh:
a. difusi melalui matriks
b. erosi matriks
c. kombinasi keduanya
 3. Pelapisan obat dengan bahan
polimer
- Obat dilapisi dengan film polimer yang
biodegradable atau nonbiodegradabel
- Kontrol pelepasan oleh:
a. difusi melalui film
b. erosi bahan pelapis (film)
c. kombinasi keduanya

4. Dispersi heterogen atau pelarutan

obat dalam matriks hidrogel yang
dapat mengembang
- Kontrol pelepasan oleh: difusi obat
melalui bagian yang mengembang dari
matriks

5. Obat berada dalam larutan kental

polimer
- Kontrol pelepasan oleh: difusi perlahan-
lahan melalui polimer atau
pengenceran oleh media
 6. Ikatan kimia antara obat dengan
polimer (back-bone)
- Ikatan ester antara obat dengan
polimer
- Kontrol pelepasan oleh : hidrolisis
ikatan ester

7. Pompa yang dapat melepaskan

obat secara mekanik atau kimiawi
- Tekanan osmose menyebabkan air
masuk ke dalam depot obat dan obat
dipompa keluar
METODE DIFUSI

Metode ini menggantungkan pengantaran

obatnya dari kontrol difusi atau disolusi

Driving force perpindahan molekul obat

adalah gradien konsentrasi; obat bergerak
dari tempat yang berkonsentrasi tinggi ke
tempat yang berkonsentrasi rendah

Hukum Fick I

J = - D dC/dX

J = Flux
D = Koefisien difusi; dC = perbedaan
konsentrasi obat;
dX = perbedaan jarak yang ditempuh
molekul obat

Asumsi steady state:

J = - D C/ l
 Suatu membran yang tidak larut
melapisi obat, maka hukum Fick menjadi:

dM/dt = ADK C/ l
untuk mendapatkan pelepasan yang
konstan maka bagian kanan persamaan
harus konstan, yaitu A = area; l = tebal
membran, dll.

DISPERSI OBAT DALAM MATRIKS TIDAK

LARUT

Persamaan yang digunakan adalah

persamaan Higuchi:

Q = { D (E/ T) (2A E Cs) Cs t}

Q = banyak obat yang dilepas tiap luas
membran (permukaan
matriks) pada tiap waktu t
D = koefisien difusi
E = porositas
T = tortuositas
Cs = kelarutan obat dalam media
pelepasan
A = konsentrasi obat total

Asumsi untuk persamaan Higuchi:

a. selama proses pelepasan
kondisi pseudo state
dijaga
b. A >>> Cs
c. C = 0 dalam larutan pelepasan,
perfect sink
d. Partikel obat jauh lebih kecil
daripada partikel
matriks
e. Koefisien difusi konstan
 f. Tidak ada interaksi obat
matriks

Persamaan Higuchi dapat ditulis lebih

sederhana:

Q = k t ; k = konstante

Plot antara Q dan t memberikan

hubungan yang linear

OBAT DALAM CORE DENGAN MEMBRAN

LARUT SEBAGIAN

Larutnya sebagian membran

memungkinkan berdifusinya obat melalui
membran yang berpori
 Kecepatan pelepasan = AD (C1 C2) / l

Dengan C1 = konsentrasi obat dalam inti

(core)
C2 = konsentrasi obat dalam
medium sekitar inti

Untuk memperoleh kecepatan pelepasan

yang konstan diperlukan:
1. area difusi yang konstan
2. tebal membran yang konstan
3. konsentrasi obat yang konstan

METODE ION EXCHANGE

- Resin yang tidak larut dalam air

- Resin bermuatan positif atau negatif
- Resin + obat ---agar terjadi kontak
lama :
1. resin dan larutan obat dicampur
2. resin dalam kolom dan larutan obat
dilewatkan resin secara berulang-
ulang
3. obat-resin dicuci dan dikeringkan
untuk membuat partikel atau butiran-
butiran (beads)

Pelepasan obat

Resin-(NCH3) X + Z- Resin-
(NCH3) Z + X-

Resin-(SO3) A + B+ Resin-
(SO3) B + A+

X dan A adalah molekul obat

Batasan metode ion exchange:
1. memerlukan adanya ion dalam larutan,
tidak dapat digunakan pada semua
tempat dalam tubuh; misal: kulit
2. biodegradasi yang lama dari resin
exchange
3. adanya variabilitas ionic dari isi GIT
4. cocok untuk implan dan IM

ASPEK FARMAKOKINETIKA

Agar konsentrasi obat dalam darah tetap,

maka

Rate in = Rate out

Absorpsi:
Log (Ao X) = Log Ao - Ka . t / 2,303
Ao = obat mula-mula dalam saluran cerna
X = obat yang telah diabsorpsi
Ka = konstante kecepatan absorpsi

Obat diabsorpsi dengan kinetika orde I

Eliminasi:
Log (Bo E) = Log Bo - Kel.t / 2,303

Bo = obat mula-mula dalam badan

E = obat yang telah dieliminasi
Kel = konstante eliminasi

Eliminasi obat mengikuti kinetika orde I

ABSORPSI = ELIMINASI

RATE IN = RATE OUT

D(Ao X)/dt = d (Bo - E)/dt

-Ka (Ao X) = - Kel (Bo E)

Untuk menjaga agar obat dalam darah
konstan maka sediaan harus memberikan
obat dengan kecepatan yang konstan pula

R = d (Ao X)/ dt = Kel (Bo E)

R = rate of delivery
Dalam proses absorpsi, kecepatan
pembatas adalah pelepasan obat dari
bentuk sediaan

SEDIAAN OBAT HIPOTETIS

D* = dosis diperlukan untuk mendapatkan

konsentrasi obat Dalam darah pada
konsentrasi puncak

B* = obat dalam badan pada waktu

konsentrasi puncak
 D* = 100 mg
B* = 80 mg
Kel = 0,023 jam-1

R = Kel B*
R = (0,023)(80) mg/jam = 1,84 mg/jam

Obat harus diabsorpsi dari pool-nya

dengan kecepatan 1,84 mg/jam

Agar obat dalam darah konstan maka obat

yang masuk darah harus sama dengan
kecepatan obat dieliminasi

R = Kel B* = Ka D ;
D = Jumlah obat dalam pool untuk
diabsorpsi

Biasanya, obat tidak diabsorpsi 100%

tetapi obat hanya sebagian yang
diabsorpsi (F); Misal F = 0,8
 Ka F D = Kel B*

Ka D = Kel B* / F

R = 1,84/ 0,8 mg/jam = 2,3 mg/jam

Cp(steady state) = F D / V Kel T

= F D / Cl T

D / T = Cp Cl / F

V = volume distribusi
T = interval pemberian obat
Cl = klirens

R = D/T = 2,3 mg/jam

Jika waktu yang diperlukan untuk

pelepasan terkontrol (sustaining time) =
10 jam, maka dosis keseluruhan yang
diperlukan selama 10 jam adalah:
 Dm = R h ;
Dm = maintaining dose;
h = sustaining time

Dm = (2,3 mg/jam)(10 jam) = 23 mg

Dt = D* + Dm ; Dt = total dose
Dt = 100 mg + 23 mg = 123 mg

SOAL
Buatlah sediaan lepas terkontrol untuk
pemakaian oral suatu obat A (24 jam)!
Diketahui: dosis diperlukan untuk
mendapatkan konsentrasi obat Dalam
darah pada konsentrasi puncak 100mg.
obat dalam badan pada waktu konsentrasi
puncak 70mg. Kel = 0,023 jam-1
Obat A diabsorpsi dari saluran cerna
dengan F = 0,8.
Bagaimana anda mendesain sediaan itu?

POLYMER FOR CONTROLLED-

RELEASE DELIVERY

There are several important factors to consider in

selecting or developing a polymer for controlled
delivery:

1. Biocompatibility and toxicology

2. Regulatory acceptance or concerns
3. Degradation rate and degradation products and
their biocompatibility and toxicology, if
biodegradable
4. Cost
5. Chemical, physical, and mechanical properties
6. Suitable solvents
7. Processing requirements
 8. Compatibility limits of the active agent with the
polymer
9. Required sterilization methods
10. Thermal transition temperatures

Several physicochemical factors controlling

the delivery of a bioactive agent to the host:
1. Local pH of the host site
2. Hydrophilic or hydrophobic nature of the active
agent
3. Solubility of the active in the delivery matrix
4. Permeability of the delivery matrix to water
5. Solubility of the active in the local environment
6. Permeability of the delivery matrix to the active
agent
7. Bio-stability of the delivery matrix

Materials Used as Components in Controlled

Release Coating
Enteric coatings

Cellulosic
Cellulose acetate phthalate (CAP)
Hydroxypropylmethylcellulose phthalate
(HPMCP)

Noncellulosic
Methacrylic acid polymers
Polyvinylacetate phthalate (PVAP)
Shellac

Non-enteric coatings

Cellulosic
Ethylcellulose (EC)
Hydroxyethylcellulose (HEC)
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
Methylcellulose (MC)
Sodium carboxymethylcellulose (Na CMC)

Non-cellulosic
Carnauba wax
Castor oil
Cetyl alcohol
 Ethylene vinyl acetate copolymer
Hydrogenated vegetable oils
Polyvinyl alcohol
Silicon-based polymers

Plasticizers:

1. Benzyl benzoate
2. Chlorobutanol
3. Dibutyl sebacate
4. Diethyl phthalate
5. Glycerol
6. Polyethylene glycol
7. Sorbitol
8. Triacetin
9. Triethyl citrate

The advantages of coating procedures that do merit

careful consideration:

1. The supply of a variety of reliable-quality

excipients, which are acceptable to regulatory
agencies.
 2. A successful track record of products being taken
from research and development through pilot-
scale to large-scale manufacturing with, in many
cases, surprisingly few problems.

3. Manufacturing methods that normally do not

require the fabrication of any new manufacturing
equipment but rely on well-tested manufacturing
methods, which in many instances, are readily
validated.

4. The availability of a remarkably flexible range of

formulation and processing variables, which can
be used to custom build controlled release profiles
for a plethora of purposes.

The three main functions of materials used as

controlled-release coatings:

1. provisions of the backbone structure of the

coating.
2. facilitation or control over transport of drug
across the membrane.
3. plasticization of the coating.
 A plasticizer :
is an excipient usually low molecular weight
organic solvent, added to coating material to assist in
the processing by rendering the film more flexible.

It is believed that such materials act by lowering

the polymer glass-transition temperature.

Plasticizers must be compatible, in terms of

solubility parameter, with the polymer to which they
are added to make it more flexible. Thus, plasticizers
are not general purpose but must be chosen from
materials that have been shown to be useful for a
particular polymer.

Bioavailability study requirements for

controlled-release products
The aims of these requirements are to determine that
the following conditions are met:
 1. The drug product meets the controlled-release
claims made for it.

2. The bioavailability profile established for the drug

product rules out the occurrence of clinically
significant dose dumping. This is usually achieved
by the conduct of a food effect study whereby the
drug is administered with and without a high-fat
breakfast.

3. The drug products steady-state performance is

equivalent to a currently marketed non-
controlled-or controlled-release drug product that
contains the same active drug ingredient or
therapeutic moiety and that is subject to an
approved full new drug application.

4. The drug products formulation provides

consistent pharmacokinetic performance between
individual dosage units.

The reference material for such a bioavailability study

shall be chosen to permit an appropriate scientific
evaluation of the controlled-release claims made for
the drug product.
The reference material is normally one of the
following:

1. A solution or suspension of the active drug

ingredient or therapeutic moiety.
2. A currently marketed immediate-release drug
product containing the same active drug
ingredient or therapeutic moiety and administered
according to the dosage recommendations in the
labeling of immediate-release drug product.
3. A currently marketed controlled-release drug
product subject to an approved full new drug
application containing the same active drug
ingredient or therapeutic moiety and administered
according to the dosage recommendations in the
labeling proposed for the controlled-release drug
product.

Dissolution Testing for Controlled-Release

Drug Products
In vitro dissolution testing is important for:

1. providing process control and quality assurance

 2. determining stable release characteristics of the
product over time

3. facilitating certain regulatory determinations (e.g.,

absence of effect of minor formulation changes or
of change in manufacturing site on performance)

4. in certain cases, especially for oral controlled-

release formulations, the dissolution test, related
to an in vivo/ in vitro correlation (IVIVC), can
serve not only as a quality control for the
manufacturing process but also as an indicator of
how the formulation will perform in vivo.

5. A main objective of developing and evaluating an

IVIVC is to establish the dissolution test as a
surrogate for human bio-equivalence studies.

The End of Subject on Controlled-Release

DDS