FARMAKOTERAPI

DIABETES MELLITUS

Tri Murti Andayani

Bagian Farmakologi & Farmasi Klinik
Fakultas Farmasi UGM 1
 PENDAHULUAN
Diabetes Mellitus

penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia;

disebabkan karena abnormalitas metabolisme karbohidrat,
lemak, dan protein;

Pankreas tidak memproduksi insulin

Pankreas memproduksi insulin dlm jml yang tdk mencukupi
Respon tubuh yang tidak cukup terhadap insulin
(resistensi insulin)
Patofisiologi
 KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM
• DM tipe 1
• DM tipe 2
• Type specifik
– gangguan genetik dr fungsi sel beta
– gangguan genetik pada fungsi insulin
– penyakit eksokrin pankreas (pancreatitis,
pancreatectomy, neoplasia, cystic fibrosis, dll))
– Endocrinopathy (acromegaly, cushing’s syndrome,
glucagonoma, hyperthyroidisme, dll)
 KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM

– drug- or chemical-induced (glukokortikoid, hormon

tyroid, fenitoin, β-adrenergik antagonist, dll)
– Infeksi (congenital rubella, cytomegalovirus)
– bentuk diabetes yg diperantarai imun (anti-insulin
reseptor antibodi)
– syndrome genetik
• Diabetes Melitus Gestasional
 GEJALA & TANDA
• Utama : Poliuri, Polipagi, Polidipsi
• gatal, kesemutan, bisul, keputihan, mata kabur,
impoten
• Diagnosa,

Gejala DM + glukosa plasma acak ≥ 200 mg/dL

atau
Glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL
atau
Glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg/dL selama test
toleransi glukosa
Komplikasi DM
 Tujuan Terapi DM
• Tujuan umum : meningkatkan kualitas hidup
pasien
• Tujuan penatalaksanaan DM :
– Jangka pendek
• Hilangnya keluhan & tanda DM
• Mempertahankan rasa nyaman
• Tercapainya target pengendalian glukosa darah
– Jangka panjang
• Tercegah & terhambatnya progresivitas penyulit
mikroangiopati, makroangiopati & neuropati
– Tujuan akhir
• Turunnya morbiditas & mortalitas dini DM
 Tabel I. Rekomendasi bagi penderita Diabetes Dewasa
(American Diabetes Association, 2007)

Kontrol glukosa
HbA1C <7.0%
Preprandialcapillary plasma glucose 90-130 mg/dl (5.0-7.2 mmol/l)
Peak postprandial capillary plasma <180 mg/dl (<10.0 mmol/l)
glucose
Tekanan darah <130/80 mmHg
Fasting Lipid Profile
LDL <100 mg/dl (<2.6 mmol/l)
Trigliserida <150 mg/dl (<1.7 mmol/l)
HDL >40 mg/dl (>1.1 mmol/l)
 Tatalaksana Terapi DM
• Edukasi
• Terapi gizi medis
• Latihan Jasmani
• Intervensi Farmakologis
Diabetes self-management
education (DSME)
• Survival skills
– Bagaimana menggunakan obat
• waktu, aksi obat, teknik dan cara pemberian
(insulin)
– Bagaimana melakukan test gula darah
• penggunaan alat, jadwal test
– Tanda dan gejala hypo/hyperglikemia
• Penyebab dan terapinya
– Pengaturan nutrisi
• Macam makanan, waktu makan, jumlah dan
keseimbangan nutrisi
Diabetes self-management education
(DSME)
• Materi
– Proses terjadinya penyakit & pilihan terapi
– Terapi gizi medis
– Aktivitas fisik
– Penggunaan obat – efektivitas terapi
– Monitoring gula darah & pemahaman hasil
– Komplikasi akut (pencegahan, deteksi & terapi)
– Komplikasi kronik (pencegahan, deteksi & terapi)
– Tujuan terapi & pemecahan masalah
– Perawatan pre-konsepsi, manajemen selama
kehamilan & GDM
DSME – Pedoman Terapi Hypoglikemia

• Meningkatkan kewaspadaan thdp gejala hypoglikemia

– gelisah, berkeringat, berdebar-debar, lapar, perubahan
ketajaman mata, sakit kepala, tremor, iritabilitas
• Atasi gejala dg 15-20 g karbohidrat
– 4 oz juice buah, 8 oz susu skim, 2 sdt gula atau madu, 3-6 tablet
glukosa
• Tunggu 15-20 menit thdp gejalanya
• Test kadar gula darah & jika perlu diulang
• Bisa ditambah snack ringan (jika makan berikutnya
masih > 45-60 menit
• Diberikan glucagon im jika pasien tdk bisa menelan
 Medical Nutrition Therapy (MNT)
Tujuan :
• Mencapai & menjaga outcome metabolik optimal utk
mencegah & mengurangi risiko komplikasi DM
– KGD normal atau mendekati normal
– Profil lipid optimal
– Kontrol TD optimal
• Mencegah & terapi komplikasi kronik DM dg modifikasi
– Intake nutrisi
– Pola hidup
• Memperbaiki kesehatan melalui pilihan makanan yg
optimal & aktivitas fisik
 Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Dewasa

Kebutuhan energi basal 20-25 kkal/kg (80-100 kJ/kg)

Tambahan energi yg dibutuhkan
didasarkan pada tk aktivitas
ringan 30% dr estimasi kebutuhan energi
basal
sedang 50% dr estimasi kebutuhan energi
basal
berat 100% dr estimasi kebutuhan energi
basal
Selama kehamilan
trimester kedua Ditambah 340 kkal per hari
trimester ketiga Ditambah 450 kkal per hari
Selama menyusui
6 bln pertama Ditambah 330 kkal/hari
6-12 bulan postpartum Ditambah 400 kkal/hari
Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Anak

Umur (th) Kkal/kg berat badan

≤3 ~100
4-6 90
7-10 70
11-14 laki-laki 55
15-18 laki-laki 45
11-14 wanita 47
15-18 laki-laki 40
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1
• Perencanaan terapi
– Injeksi insulin beberapa kali sehari atau infusion
pump therapy
– Monitoring gula darah 4-8 kali sehari
– Perencanaan makan
• Tujuan terapi
– Individual
– Tujuan glikemia ideal :
• Sebelum makan : 70-120 mg/dl
• Sesudah makan : < 150 mg/dl
• Waktu tidur : 100-130 mg/dl
• 03.00 am : > 70 mg/dl
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1 –
Regimen Insulin
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• Premixed Insulin
– Insulin 70/30 (premixed 70% NPH & 30% regular)
• Waktu pemberian : 30 menit sebelum makan pagi & makan
malam
– Novolog 70/30 (70% insulin aspart protamine & 30% insulin
aspart)
– Humalog mix 75/25 (premixed 75% susp lispro protamine & 25%
lispro)
• Waktu pemberian : 5-15 menit sebelum makan pagi dan makan
malam
– Dosis awal
• 2/3 dosis total sehari sebelum makan pagi & 1/3 dosis sebelum
makan malam ( Dosis : 0,5-1,0 U/kg/hari )
• 0,5-1,0 U/kg/hari
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• NPH+short acting (regular) atau NPH+rapid
acting (Lispro& aspart)
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Keuntungan :
• Pengaturan regimen relatif mudah
• Insulin yg short/rapid acting bisa disesuaikan berdasarkan
intake makanan, gula darah & aktivitas
– Dosis sama dgn premixed insulin
• Penyesuaian dosis utk short & rapid acting didasarkan pd
sensitivitas pasien (0,5-2 U/15 g KH; 0,5-2,0 U/50 mg/dL
kadar gula darah pasien)
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 3 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Insulin NPH pada saat tidur
– Keuntungan :
• Menurunkan risiko hypoglikemia nocturnal
• Dosis insulin rapid & short bisa disesuaikan
– Dosis awal : sama dg yg 2 kali sehari
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 4 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH sebelum makan pagi dan tidur atau pada saat
tidur saja
– Short acting 30 menit atau rapid acting 5-25 menit
sebelum makan pagi, makan siang, & makan
malam (jika diperlukan sebelum tidur)
– Dosis :
• NPH insulin : 35-50% dr total dosis/hari
• Jika diberikan pagi & waktu tidur, 30-40% diberikan
sebelum makan pagi
• Short/rapid acting :
– Makan pagi : 20-25% siang : 10-15%
– Makan malam : 15-20% tidur : 3-5%
– Peningkatan dosis 0,5-2,0 U utk setiap 50 mg/dL (>150
mg/dL)
Ultralente & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Ultralente diberikan sekali sehari sebelum makan
pagi atau dibagi 2 dosis (sebelum makan pagi &
makan malam)
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Glargine & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Glargine diberikan sekali sehari sebelum tidur
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Tatalaksana terapi DM tipe 2
(ADA 2007)
Algorithme terapi DM tipe 2
Obat Hipoglikemik oral
 Intervensi Penurunan Kelebihan Kekurangan
HbA1c
Step 1 :
lifestyle 1-2 Harga murah, Efektif sampai th
keuntungan besar pertama
metformin 1,5 Berat badan netral, tdk Efek samping GI,
Step 2 : mahal jarang asidosis laktat
Insulin 1,5-2,5 Tdk ada batas dosis, Injeksi, monitoring,
tdkmahal, memperbaiki hipoglikemia, berat
profil lipid Badan
Sulfonilurea 1,5 Tdk mahal BB, hipoglikemia
Thiazolidindion 0,5-1,4 Memperbaiki profil lipid Retensi cairan, BB,
Obat lain : Mahal
AGI 0,5-0,8 Berat badan ~ Efek samping GI,
dosis 3xsehari, mahal
Exenatide 0,5-1,0 Berat badan turun Injeksi, efek GI, mahal,
penelitian msh sdkt
Glinide 1-1,0,5-1,0 Durasi pendek 3xsehari, mahal
Pramlintide BB turun Injeksi, 3xsehari, ES GI,
mahal, penelitian krg
 Sulfonilurea
Nama Dosis Awal Dosis Dosis max Dosis/hari
(mg/hari) per hari
Generasi I
Tolbutamide 500-1500 500-3000 3000 2-3
Chlorpropamide 100-250 100-500 500 1
Tolazamide 100-250 100-1000 1000 1-2
Acetohexamide 250-500 250-1500 1500 1-2
Generasi II
Glyburide 1.25-2.50 1.25-20 20 1-2
Glibenclamide 1.25-2.50 1.25-2.50 20 1-2
Glipizide 2.5-5 2.5-40 40 1-2
Glipizide XL 5 5-20 20 1
Gliclazide 40 40-320 320 1-2
Glimepiride 1-2 4-8 8 1
 Sulfonilurea
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 54-72 mg/dL & HbA1C 1,5-2%
• Efek samping :
– Hypoglikemia, penambahan berat badan
– Jarang : gastrointestinal ringan (pd 6 minggu
pertama terapi), reaksi kulit & hematologi
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
– Gangguan ginjal & hepar
 Repaglinide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Onset cepat & durasi aksi pendek
– Menurunkan FPG ~50 mg/dL & HbA1C 1,6-1,9%
– Diberikan 15-30 menit sebelum makan
– Dosis awal : 0,5 mg (maksimal 4 mg, 4xsehari)
• Efek samping :
– Hypoglikemia (16%) vs Sulfonilurea (20%)
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
• Pasien dg gangguan hepar
– Dimetabolisme terutama di hepar – dimonitor utk menghindari
hipoglikemia
• Pasien dg gangguan ginjal
– Aman & bisa ditoleransi dgn baik, perlu penyesuaian dosis
 Biguanide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 60-70 mg/dL & HbA1C 1-2%
• Efek pada sensitivitas insulin
– Up-take glukosa meningkat ~20-30%
• Efek pd berat badan
– Menurunkan berat badan (2-3 kg) selama 6 bulan pertama
terapi
• Efek pada Lipid
– LDL cholesterol menurun 10-15%
– Menurunkan hyperlipemia postprandial & level asam lemak
bebas, menurunkan trigliserida
• Efek pd Cardiovascular
– Menurunkan plasminogen activator inhibitor, antigen tPA &
von Willebrand factor
 Biguanide
• Dosis :
– Dosis awal : 500 atau 850 mg pagi, atau 500 mg pagi dan
malam
– Titrasi dosis, maksimal 2550 mg/hari.
• Efek samping :
– Efek gastrointestinal pd 30% (anorexia, mual/muntah,
kembung, dispepsia, flatulence, diare & rasa metal)
– Defisiensi vit B12 pd 9% pasien
• Kontraindikasi
– Gangguan ginjal (SCr >1,5 mg/dL pd laki-laki & >1,4 mg/dL pd
wanita), GFR<70 ml/menit
– Pasien dgn CHF
– Dihentikan pd pasien dgn prosedur X-ray
 Alfa-glucosidase inhibitor
• Penggunaan klinik & efikasi
– Penggunaan pd suapan pertama
– Menurunkan FPG 10-20 mg/dL, PPG ~40-60mg/dL & HbA1C
0,7%
• Efek pada berat badan
– Penurunan BB jika terjadi ringan (0,8-1,4 kg selama 1 th)
• Efek pd lipid
– Menurunkan trigliserida
• Dosis
– Dosis awal : 25 mg 1xsehari, titrasi sampai 3xsehari 25 mg
(maksimal 200 mg 3xsehari)
• Kontraindikasi
– Inflammatory bowel disease, ulcerasi kolon, ileus, obstruksi GI,
gangguan GI
• Efek samping
– Kembung, flatulence, diare
 Thiazolidinediones
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG sampai 55 mg/dL & HbA1C sampai 1,5%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Efek pd lipid
– Pioglitazone 30 & 45 mg dpt menurunkan triglyceride 5% & 16
%, HDL meningkat 16 & 20%.
– Rosiglitazone meningkatkan FFA sampai 22% & HDL sampai
19%, LDL meningkat 10-15%.
• Dosis
– Dosis awal rosiglitazone 4 mg 1-2xsehari
– Dosis awal pioglitazone 15 atau 30 mg 1xsehari
• KI
– Gangguan hepar (ALT>2,5 kali di atas normal)
– CHF, gagal jantung, kehamilan
• Efek samping
– Meningkatkan vol plasma 6-7% dan edema (3-7,5%)
 Efikasi Relatif OHO monoterapi

OHO Penurunan Penurunan Penurunan PPG

FPG HbA1C
Secretagogue
Sulfonilurea 54-70 1,5-2,0 92
Repaglinide 61 1,7 104
Nateglinide - 0,6-1,0 -
Metformin 59-78 1,5-2,0 83
Rosiglitazone 62-76 1,5 -
Pioglitazone 59-80 1,4-2,6 -
Acarbose 20-30 0,5-1,0 40-50
Miglitol - 0,5-0,8 40-60
 Efek Metabolik OHO monoterapi

Sulfonilurea/ Acarbose metformin Rosiglitazone

meglitinide /pioglitazone
Berat badan ↑ ↔ ↓ atau ↔ ↑

LDL ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↑

HDL ↔ ↔ ↑ atau ↔ ↑↑

Triglyceride ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↓
 Insulin atau analog insulin onset Peak

Ultra-rapid-acting
Insulin Lispro (Humalog) 0,2-0,5 0,5-2
Insulin Aspart (Novolog)
Insulin glulisin (Apidra)
Short-acting
Regular (human) Humulin R/Novolin R 0,5-1 2-3
U-500 (human)
Intermidiate-acting
NPH (human) Humulin N/Novolin N 0,5-4 4-10
Insulin detemir (Levemir) 1-3 9-unknown
Long-acting
Insulin glargine (Lantus) 1-3 No peak

Mixtures (human)
70/30 Human/Novolin (70% NPH, 30% regular) 0,5-1 3-12
50/50 Humulin (50% NPH, 50% regular) 0,5-1 2-12
Mixtures (Insulin Analogues)
75/25 Humalog (75% NPL, 25% lispro) 0,2-0,5 1-4
50/50 Humalog (50% NPL, 50% lispro)
70/30 Novolog Neutral (70% protamin aspartat, 30% aspart)
 Bedtime intermidiate-acting insulin atau bedtime atau
Long-acting insulin pagi hari, dosis awal 10 U atau 0,2 U/kg

Monitor GDP tiap hari, peningkatan dosis 2 U tiap 3 hari sampai

GDP target (70-130 mg/dl atau 3,89-7,22 mmol/l).
Peningkatan dosis bisa lebih besar jika GDP>180mg/dl (>10mmol/l)

Jika hipoglikemia atau A1C≥7% setelah 2-3 bln?

GDP<70mg/dl(3,89mmol/l)
dosis bedtime diturunkan
≥4U atau 10% jika dosis >60U
Lanjutkan regimen:
cek A1c tiap 3 bln
Ya Jika GDP mencapai target,
Tidak cek GDPP, tergantung hasil,
tambah injeksi kedua, ~4U &
penyesuaian 2U/3hari

Pre-lunch diluar range: Pre-dinner diluar range: Sebelum tidur diluar range:
tambah rapid-acting ins tambah NPH ins pd mkn tambah rapid-acting ins
pd wkt makan pagi pagi atau rapid-acting pada saat makan malam
pd makan siang

Tidak
A1C≥7% setelah 3 bln?
Ya
Cek kembali gula darah sebelum makan, jk diluar range, ditambahkan injeksi
 Titrasi dosis insulin

GDP dalam 3 hari Penyesuaian PPG atau bedtime selama Penyesuaian

dosis insulin 3 hari dosis rapid-
basal acting insulin
≥9,90 (>180) 8 ≥9,90 (>180) 3
8,80 to 9,90 (160 to 180) 6 8,80 to 9,90 (160 to 180) 2
7,70 to 8,75 (140 to 159) 4 7,70 to 8,75 (140 to 159) 2
6,60 to 7,65 (120 to 139) 2 6,60 to 7,65 (120 to 139) 1
5,50 to 6,55 (100 to 119) 1 5,50 to 6,55 (100 to 119) Maintain
4,40 to 5,45 (80 to 99) Maintain 4,40 to 5,45 (80 to 99) -1
3,30 to 4,35 (60 to 79) -2 3,30 to 4,35 (60 to 79) -2
<3,30 (<60) -4 <3,30 (<60) -4
 Titrasi dosis Pre-mixed insulin

GDP dalam 3 hari Penyesuai PPG atau bedtime selama Penyesua

an dosis 3 hari ian dosis
pre-supper prebreakf
ast
≥9,90 (>180) 6 ≥9,90 (>180) 6
7,76 to 9,90 (141 to 180) 4 7,76 to 9,90 (141 to 180) 4
6,11 to 7,70 (111 to 140) 2 6,11 to 7,70 (111 to 140) 2
4,40 to 6,05 (80 to 110) Maintain 4,40 to 6,05 (80 to 110) Maintain
3,30 to 4,35 (60 to 79) -2 3,30 to 4,35 (60 to 79) -2
<3,30 (<60) -4 <3,30 (<60) -4
 Perbandingan Antihiperglikemia Baru

Antihiperglikemia Tempat Aksi utama Efek utama

aksi
Amylin Analog Pankreas Menekan sekresi glukagon postprandial
(pramlintide) Otak Menurunkan intake mkn
GI tract Menghambat
pengosongan lambung
Incretin mimetic Pankreas Meningkatkan sekresi postprandial
(exenatide) insulin
Otak Menurunkan intake makn
GI tract Menghambat
pengosongan lambung
DPP-IV inhibitor Pankreas Meningkatkan sekresi postprandial
(sitagliptin) insulin
Menekan sekresi glukagon
TERIMA
KASIH