TUGAS FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI 3

OBAT HIV GOLONGAN NRTI

DISUSUN OLEH KELOMPOK 4 KELAS C 2015

MOH. RYAN S. LAODE.HANGU
MUH. AMIN
M’ JUMRATUL MU’MIN
SITI MUCHLIFAH HUTAMI

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS TADULAKO
PALU
2017
Jurnal I
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) menginduksi sitokin proinflamasi di SSP melalui pensinyalan Wnt5a

ART sangat efektif dalam menekan replikasi HIV-1 pada pasien. Namun, pasien tetap tinggal ART jangka panjang masih
mengembangkan berbagai gangguan neurologis terkait HIV, bahkan saat viral load rendah. Mekanisme patogenik yang mendasari
sebagian besar tidak diketahui.

Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) diidentifikasi sebagai patogen etiologi untuk acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS) selama tiga dekade yang lalu1. Sekitar 35 juta orang meninggal karena infeksi HIV-1, dan ada sekitar 36 juta orang
yang hidup dengan HIV2. Meskipun masih belum ada pengobatan untuk infeksi HIV-1, terapi antiretroviral (ART) yang sangat aktif
(ART, ART dikombinasikan ART) telah terbukti merupakan terapi yang sangat efektif untuk menghambat replikasi virus, secara
signifikan menurunkan angka kematian terkait HIV dan tidak sehat. - ities, dan menjadi pengobatan standar untuk pasien HIV3.

Meskipun efisiensinya dalam menekan viral load HIV-1 ke tingkat yang sangat rendah, ART jangka panjang dikaitkan dengan
berbagai efek yang merugikan. Diantara efek samping ART yang penting adalah kerusakan pada sistem saraf4, 5. Bukti konvergen
menunjukkan bahwa prevalensi gangguan neurologis terkait HIV (HAND) pada pasien HIV yang memakai ART tetap tinggi6, 7.
Gambar 1. NRTI-mengatur ekspresi sitokin inflamasi di SSP. Tingkat protein sitokin dalam korteks (a), hippocampus (b) dan sumsum
tulang belakang (c) diobati dengan NRTI selama 5 hari. Datas yang disajikan dalam grafik adalah mean ± SEM dari 5 tikus per
kelompok * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0.001vs kendaraan.

Dalam penelitian ini, kami menguji hipotesis bahwa pemberian NRTI jangka panjang pada tikus menginduksi
neuroinflamasi. Kami mengukur tingkat ekspresi IL-1β, TNF-α dan IL-6 di berbagai daerah SSP dari tikus yang diberi AZT
(Zidovudine 100 mg / kg / hari), 3TC (Lamivudine 50 mg / kg / hari) atau D4T (Stavudine 10 mg / kg / hari) selama 5 hari dengan
blotting barat. Hasil kami menunjukkan bahwa NRTI mengatur sitokin di SSP, dan bahwa pensinyalan Wnt5a memainkan peran
penting dalam regulasi upoksi sitokin NRTI.
 Hasil

NRTI mengatur ekspresi sitokin inflamasi di SSP. Neuroin yang persisten-Flamasi dianggap berkontribusi pada pengembangan
HAND32-34. Seperti HAART yang saat ini umum Pengobatan untuk menekan replikasi HIV pada pasien, kami ingin menentukan
efek potensial NRTI, komponen penting dalam ART, pada syok saraf pada SSP. Tikus (C57Bl / 6, laki-laki, 6-8 minggu) diinjeksikan
secara subkutan dengan AZT (100 mg / kg / hari), 3TC (50 mg / kg / hari) atau D4T (10 mg / kg / hari) untuk 2, 5 , 10, atau 14 hari
dan jaringan SSP termasuk korteks, hippocampi dan tali tulang belakang, dikumpulkan pada akhir pengobatan NRTI. Analisis blotting
Barat dilakukan untuk menentukan tingkat ekspresi IL-1β, TNF-α dan IL-6. Eksperimen awal menunjukkan peningkatan sitokin sudah
terlihat pada hari ke 5 setelah pemberian NRTI. Jadi, kami memfokuskan analisis kami pada titik waktu ini untuk menyelamatkan
hewan.

Seperti ditunjukkan pada Gambar 1, IL-6, TNF-α dan IL-1β pada korteks serebral, hippocampi dan tali tulang belakang meningkat
secara signifikan setelah pengobatan NRTI (Gambar 1). Di antara NRTI, 3TC (50 mg / kg / hari) menunjukkan efek yang paling nyata
pada sitokin serebral (IL-1β: 2,18 lipatan, p <0,01; TNF-α: 3,22 lipatan, p <0,01; IL-6: 2,56 lipatan , p <0,01) (Gambar 1a). AZT (100
mg / kg / hari), 3TC (50 mg / kg / hari) dan D4T (10 mg / kg / hari) juga menyebabkan perbedaan yang berbeda dari regulasi up
sitokin pada hippocampi dan tali tulang belakang (Gambar 1b, c) . Hasil ini menunjukkan bahwa NRTI menginduksi sitokin pro-
inflamasi up-regulasi di berbagai wilayah SSP.
Gambar 2. NRTI mengatur-up Wnt5a di SSP. Tingkat protein Wnt5a dalam korteks (a), hippocampus (b) dan tali tulang belakang (c)
diobati dengan NRTI selama 5 hari. Datas yang disajikan dalam grafik adalah mean ± SEM dari 5 tikus per kelompok * p <0,05, ** p
<0,01, *** p <0,001 vs kendaraan. (d) pewarnaan imunohistokimia Wnt5a pada tali tulang belakang dari tikus yang diobati dengan
NRTI.

Korteks, hippocampus dan sumsum tulang belakang dikumpulkan untuk penyedotan Barat setelah 5 hari pemberian obat-
obatan terlarang. Kami mengamati bahwa pemberian BOX5 secara signifikan menipiskan regulasi sitokin inflamasi NRTI yang
diinduksi NRTI di daerah SSP (Gambar 3). Hasil ini menunjukkan bahwa Wnt5a setidaknya sebagian memediasi regulasi up sitokin
yang disebabkan oleh NRTI. Menariknya, perlakuan BOX5 juga secara signifikan mengurangi ekspresinya Wnt5a di SSP (Gambar 4).
Pengamatan ini menunjukkan bahwa pensinyalan Wnt5a memainkan peran kunci dalam regulasi up-Wnt5a yang disebabkan oleh
NRTI.
Gambar 3. Antagonis Wnt5a mengurangi regulasi sitokin NRTI yang diinduksi pada SSP. Tingkat protein sitokin dalam korteks (a),
hippocampus (b) dan sumsum tulang belakang (c) diobati dengan NRTI dan BOX5 selama 5 hari. Datas yang disajikan dalam grafik
adalah mean ± SEM dari 5 tikus per kelompok * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0.001vs kendaraan.
selanjutnya menyarankan mekanisme yang dimediasi Wnt5a dimana NRTI mengatur sitokin di SSP. Secara khusus, kami
menunjukkan bahwa Wnt5a juga diregulasi oleh NRTI (Gambar 2a, b, c), dan antagonis spesifik Wnt5a, BOX5, menipiskan regulasi-
sitokin yang diturunkan oleh NRTI (Gambar 3).
Gambar 4. BOX5 menghambat ekspresi wnt5a di SSP. Tingkat protein Wnt5a dalam korteks (a), hippocampus (b) dan sumsum tulang
belakang (c) diobati dengan NRTI dan BOX5 selama 5 hari. Datas yang disajikan dalam grafik adalah mean ± SEM dari 5 tikus per
kelompok * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0.001vs kendaraan.

menunjukkan bahwa ART dapat berkontribusi pada patogenesis neuroAIDS dengan menginduksi neuroinflamasi pada sinyal
CNS.Wnt5a mungkin memainkan peran kritis dalam proses patogenik ini dengan mengatur sitokin yang diinduksi NRTI, yang dapat
secara langsung berkontribusi pada neurodenegerasi terkait neuroAIDS (Gbr. 5). Pemahaman mekanistik ini menyarankan untuk
mengendalikan neuroinflamasi akibat NRTI sebagai strategi potensial untuk mengurangi risiko neuroAIDS.

Gambar 5. Mekanisme patogenetik untuk neuroAIDS yang diinduksi NRTI di SSP.

 Bahan dan metode
Hewan dan diseksi jaringan. Semua hewan (C57BL / 6 tikus, jantan, 6-8 minggu) dibeli dari Shanghai Ling Chang Biological
Technology Co., Ltd. Semua prosedur yang digunakan dalam penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Hewan Eksim Universitas
Sains Sci-tech Zhejiang, dan semua prosedur eksperimental dilakukan sesuai dengan pedoman dan peraturan yang relevan.

Tikus diberi eutanasia dengan anestesi inhalasi, dan kepala segera diangkat dan dimasukkan ke dalam buffer buffer fosfat (PBS) yang
didahului dengan es. Tengkorak kepala yang benar-benar basah dibuka dan otaknya dilepas untuk membersihkan piring. Korteks
serebral dan hippocampi dibedah dengan hati-hati dan segera dibekukan dengan nitrogen yang tidak cair. Jaringan beku disimpan di
kulkas seharga 80 ° C. Sarafinal: Seluruh duri tikus yang dihaluskan diekspos dengan memotong kulit punggung di bagian belakang.
Setelah terpapar, tulang belakang dipotong dekat rongga ekor. Saraf tulang belakang dilepaskan dengan PBS terdahulu. Tali tulang
belakang yang dikumpulkan dibekukan dalam nitrogen cair dan disimpan pada freezer -80 ° C.

Obat NRTI. Obat NRTI: AZT), lamivudine (3TC) dan stavudine (D4T) dibeli dari Sigma-Aldrich). NRTI dilarutkan dalam PBS
sampai konsentrasi akhir AZT (8 mg / ml), 3TC (4 mg / ml) dan D4T (0,8 mg / ml) dan disimpan pada suhu -20 ° C.

Injeksi subkutan (SC). NRTI diberikan injeksi SC. Pertama, tempat suntikan didesinfeksi dengan alkohol 75%. Kulit bagian belakang
mouse diangkat dengan lembut untuk menyuntikkan obat dengan perlahan (0,25 ml / 20 g) ke dalam ruang subkutan. Setelah injeksi,
tempat suntikan ditekan dengan lembut dengan tisu alkohol sejenak untuk mencegah kebocoran obat. Volume injeksi: 0,25 ml / 20 g /
hari.
Larutan obat tetes dioleskan ke lubang hidung secara perlahan, biasanya dengan satu tetes setiap beberapa detik, dan tetes berikutnya
dioleskan setelah yang sebelumnya benar-benar diserap. Setelah menyelesaikan aplikasi obat ke satu lubang hidung, prosedur yang
sama dilakukan ke lubang hidung sebelah atas. Interval waktu sekitar 1 menit. Hewan itu dilepaskan dari alat fiksasi setelah selesainya
seluruh prosedur. Volume injeksi: 10 μL setiap lubang hidung per hari.
Imunohistokimia Imunohistokimia dilakukan seperti yang dijelaskan65. Secara singkat, jumlah parafin dikumpulkan dan di
depaluffinisasi. Peroksidase endogen diblokir dengan 0,3% hidrogen peroksida dalam metanol. Bagian diinkubasi pada buffer EDTA
(pH 8.0) pada suhu 95-100 ° C selama 20 menit untuk perbaikan antigen. Bagian yang telah diobati diinkubasi dengan antibodi primer
pada suhu kamar (25 ° C) selama 0,5-1 jam, diikuti dengan inkubasi dengan antibodi sekunder selama 30 menit dan pewarnaan dengan
DAB (Teknologi Gen). Luncuran ringan dihitung dengan hematoxylin, dibilas dengan air suling, didehidrasi dalam etanol dan
dipasang.
Jurnal 2
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) Associated Macrocytosis

Ketersediaan terapi kombinasi antiretroviral yang potensial (ART) telah secara signifikan meningkatkan umur individu yang
terinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV) [1].Perawatan saat ini pedoman merekomendasikan kombinasi setidaknya tiga
[2]
antiretroviral obat untuk penekanan optimal viral load dan pemulihan kekebalan tubuh fungsi .Nukleosida dan nukleotida reverse
transcriptase inhibitor (NRTI) tetap menjadi komponen umum pengobatan ini rejimen.NRTI adalah analog dari nukleosida asli yang
antiretroviral pertama untuk melihat penggunaan klinis secara luas.NRTI berfungsi sebagai terminator rantai, menghalangi
[3,4]
ketergantungan RNA virus DNA polimerase, reverse transcriptase (RT), dari sintesis DNA pelengkap dari RNA HIV . Setelah
intraselular, Langkah fosforilasi, NRTI juga dapat menghambat aktivitas DNA polimerase seluler normal, seperti DNA mitokondria
polimerase-γ (pol-γ) [3,4]
. Ini adalah penghambat NRTI yang terkait fungsi mitokondria yang bertanggung jawab atas banyak efek
[5]
merugikan spesifik obat .NRTI termasuk yang paling umum kelas obat terlarang dalam Terapi Antiretroviral yang Sangat Aktif
[2]
(HAART) . Pilihan pengobatan lini pertama yang disarankan saat ini termasuk dua agen NRTI, yang juga dikenal sebagai tulang
punggung rejimen, dikombinasikan dengan protease inhibitor (PI) atau untai integrase transfer inhibitor (INSTI) [2].

Prevalensi makrositosis belum terbentukpada populasi HIV-positif, namun virus itu sendiri diketahuimenyebabkan sejumlah
gangguan hematologis termasuk anemia,neutropenia, trombositopenia, dan parameter koagulasi yang berubah [12].Gangguan ini
disebabkan oleh efek penekan viruspada hematopoiesis melalui ekspresi dan produksi yang berubahfaktor stimulasi erythropoietin dan
[13]
granulocyte-colony .Secara mekanis, HIV lebih mungkin dikaitkan dengananemia normositik atau mikrositik penyakit kronis
dibandingkan denganmakrositosis. Satu studi pada khususnya menunjukkan sebuah invershubungan antara viral load HIV dan
peningkatan MCV pada orang terinfeksi HIVpasien, dengan semua kasus makrositosis terjadi pada pasien yang menerimaART [6].
 Sebagian besar literatur tentang macrocytosis terkait NRTIberkaitan dengan analog timidin (stavudine dan zidovudine).Tidak
jelas apakah NRTI non-timidin (abacavir, emtricitabine,lamivudine, tenofovir, dan ddI) dapat menyebabkan macrocytosis
[15]
sebagaibaik.Telah diusulkan bahwa pengobatan dengan NRTI dapat terjadisebuah makrositosis (p <0,001) .Kami melakukan
pencarian MEDLINE kemenyelidiki potensi relatif makrositosis di antara NRTIkelas obat.

1. Analog Timidin

[16]
Zidovudine (AZT) dan stavudine (d4T) adalah anggota kelas NRTI yang disebut sebagai analog timidin .Steele danrekan
[17]
mencatat kenaikan linier pada MCV selama pengobatan dengan inidua agen, plateauing pada 20-24 minggu .Mekanisme yang
dengannya.Hal ini terjadi masih belum jelas.Namun, kedua obat tersebut bersaing dengan alamdeoksinukleosida trifosfat untuk
mengikat kedua HIV RT dan, untuktingkat yang lebih rendah, DNA polimerase manusia dan mitokondria pol-γ.Penghambatan
sintesis DNA seluler dapat menyebabkan kerusakan sintesissel prekursor eritrosit dan maturasi nuklir tertunda di tulangsumsum,
[4,18]
kemudian menyebabkan macrocytosis . Khususnya, AZTdan d4T termasuk di antara NRTI yang memiliki penggabungan
tertinggirate oleh pol-γ relatif terhadap NRTI lainnya, menunjukkan peningkatan risikotoksisitas mitokondria dengan agen ini [19,20].

2. Zidovudine (AZT)

AZT terkait macrocytosis terdokumentasi dengan baik dan terdiri dari laporan paling awal tentang kelainan hematologis ini.
Pemanfaatan NRTI Macrocytosis terjadi pada dasarnya semua pasien diobati dengan AZT dan bahkan telah digunakan sebagai
[4,21-23]
penanda kepatuhanuntuk ART . Secara kolektif, penelitian ini telah mendokumentasikan peningkatan MCV yang dapat
diprediksi dan dapat dipertanggungjawabkan untuk kepatuhan untuk regimen yang mengandung AZT.Karena ketaatan terhadap
ART adalah ketat berperan penting dalam mencapai tujuan penindasan virologi dan kebaikan hasil, laboratorium penanda
kepatuhan yang dapat diandalkan seperti MCV memiliki kegunaan dalam memprediksi keberhasilan terapeutik.MCV bisa
digunakan untuk secara khusus memantau kepatuhan terhadap AZT dan dapat melengkapi virus pemantauan beban yang dianggap
sebagai alat pemantau standar memastikan kepatuhan dengan keseluruhan rejimen ART. Macrocytosis biasanya berkembang lebih
dari 6 minggu setelah inisiasi AZT [11,23,24], namun bisa terjadi pada awal 2-4 minggu [25-27].

Richman dkk.dilakukan double-blinded, placebo-controlled percobaan terhadap 282 pasien terinfeksi HIV, membandingkan
toksisitas AZT dengan plasebo [27]. Penulis menemukan bahwa 100 dari 145 (69%) subjek itu menerima AZT mengembangkan
makrositosis dibandingkan dengan tidak ada 137 subyek yang menerima plasebo Perubahan rata-rata keseluruhan MCV pada
minggu ke 22 adalah + 17.62 fl. Selain itu, penurunan hemoglobin pertama kali cukup besar sejak dua minggu di 5% penerima
AZT, mempengaruhi 34% pada enam minggu. Hal ini semakin diperumit oleh perkembangan anemia yang membutuhkan transfusi
darah pada 31% dari Penerima AZT dibandingkan dengan 11% pada kelompok plasebo (p <0,05). Tingkat hemoglobin rendah
drastis di bawah 7,5 g / dL diamati pada 24% penerima AZT dibandingkan dengan 4% plasebo (p <0,001). Toksisitas hematologi
karena AZT lazim terjadi karena tidak hanya merah sel darah, tapi semua jalur sel dalam percobaan ini.Ini adalah yang pertama dari
banyak studi yang mengidentifikasi hubungan antara AZT dan macrocytosis, dan menyoroti hubungan dengan anemia juga.

Petersen dkk.melakukan review chart retrospektif sebesar 590pasien untuk menyelidiki makrositosis setelah berbagai rejimen
NRTI di90 hari ART [14]. Monoterapi AZT meningkat secara signifikanMCV rata-rata 10,52 fl, dan semua pasien diobati dengan
AZTmengalami peningkatan signifikan pada MCV sebesar 10,83 fl. Demikian pula, Steele dkk. Ditemukanpeningkatan MCV rata-
[17]
rata 26,1% dari awal di 18 subjekpatuh pada AZT selama 24 minggu . Kenaikan% MCV adalahsangat berkorelasi dengan
kepatuhan terhadap AZT (Spearman R = 0,82, hal<0,05). Volberding dkk.dilakukan double blind, multisenter,percobaan terkontrol
[22]
plasebo terhadap 1.637 subyek yang diacak untuk menerima AZT(500mg atau 1500mg) atau plasebo . Hasil utamanya
adalahmenilai kemanjuran AZT, sementara hasil sekunder termasuk toksisitastitik akhir. MCV dipantau secara teratur selama
penelitian berlangsungdan meningkat kurang dari 10% subyek yang menerima placebo (n = 547), sedangkan secara konsisten
meningkat tanpa memperhatikan dosis disubyek yang menerima AZT (n = 1090). Median MCV adalah 89 fl dikelompok plasebo
 dibandingkan dengan 110 pada 20 minggu pada mereka yang menerima AZT.Penulis tidak berkomentar mengenai signifikansi
statistik meanelevasi di MCV, juga tidak mengkarakterisasi hubungan antara keduanyadosis dan derajat makrositosis.

Bukti yang diberikan oleh penelitian ini sangat disarankanhubungan antara penggunaan AZT dan pengembangan
makrositosis,baik dengan dan tanpa anemia.Efek ini sepertinya tidakdosis terkait.Berdasarkan data yang ada saat ini, peningkatan
MCV bias digunakan oleh dokter sebagai penanda kepatuhan dan respon terhadapAZT daripada mungkin obat terapi
terapeutikpemantauan (TDM) atau ketergantungan pada kepatuhan pasien yang dilaporkan.

3. Stavudine (d4T)

Macrocytosis yang terkait dengan d4T juga diakui dengan baikdalam literatur, namun meningkatkan MCV ke tingkat yang
lebih rendah daripada AZT[4,11,14,17,31]. Asosiasi yang diakui pertama antara d4T danmakrositosis sedang dalam tahap percobaan
trial monoterapi d4T, yangmengamati peningkatan MCV tanpa dosis yang dikaitkan dengan anemia di 41mendaftarkan pasien
setelah 18 minggu pengobatan [32]. Pengikutstudi mengkonfirmasi macrocytosis terkait-d4T dengan tidak adanyaanemia.

Eyer-Silva dkk. melakukan analisis retrospektif di Indonesiayang 81 pasien berpengalaman AZT (Grup A) dan 34 AZT-
[11]
naifpasien (kelompok B) diinisiasi d4T selama 24 minggu . Dalam kelompokA, mean MCV setelah 24 minggu adalah 109,18 ±
8,31 fl dan meanPerubahan dari baseline adalah -4,5 ± 7,7 fl (p <0,001; 95% CI: -6,21 sampai-2.29). Pada kelompok B, rata-rata
MCV setelah 24 minggu pengobatan105,31 ± 7,87 fl dan perubahan rata-rata dari garis dasar adalah +16,71 ± 8.04fl (p <0,001;
95% CI: 13.76-19.66). Studi ini lebih lanjut mendukung macrocytosis terkait d4T, namun tidak sampai pada tingkat yang dapat
ditimbulkan AZT.

Secara keseluruhan, pengobatan d4T jelas terkait dengan macrocytosis,namun berbeda dengan tingkat keparahan AZT
meskipun kedua obat diklasifikasikansebagai analog timidin NRTI. Stavudine (d4T) tidak menghasilkanmacrocytosis sampai
 tingkat yang AZT lakukan, dan tidak juga d4Tterkait dengan anemia atau penurunan kadar hemoglobin seperti yang terlihatdengan
pengobatan AZT.

4. Analog non-timidin

Sedangkan hubungan antara analog timidin danmakrositosis direferensikan dengan baik, hanya ada sedikit laporan yang
dipublikasikanmendokumentasikan sebuah asosiasi, atau kekurangannya, dengan non-timidinanalog.

5. Lamivudine (3TC)

Setelah meninjau ulang literatur yang tersedia dengan seksama, hanya ada sedikit keterbatasanpenelitian yang
mengkonfirmasikan macrocytosis terkait-3TC.Pada fase II dan IIIuji klinis, monoterapi 3TC jarang dikaitkan denganmacrocytosis
[31]
dan hanya terlihat pada dosis setidaknya dua kali lebih tinggi dari itusaat ini digunakan dalam praktek klinis . Dalam analisis
[17]
retrospektifoleh Steele dkk., 8 pasien menerima 3TC tanpa d4T atau AZT .Pasien dengan 3TC saja menunjukkan% MCV kecil
di atas garis dasar(9,5%), yang signifikan dibandingkan pasien tanpa terapi(p = 0.0007). Selanjutnya, jika pasien individu berubah
dari Kombinasi AZT / 3TC ke kombinasi AZT / ddI, jatuh di% Kenaikan MCV dihargai.

Dalam sebuah penelitian pusat tunggal retrospektif oleh Khawcharoenporn dkk.,Macrocytosis ditemukan berhubungan
[12]
dengan ART, dan secara khususdengan penggunaan 3TC . Penulis meninjau 60 pasien terinfeksi HIV tidakdiobati dengan AZT
atau D4T. Lamivudine ditemukan kuatterkait dengan makrositosis (OR = 24,6, 95% CI: 2,9-3223,0, p =0,001). Analisis regresi
logistik menunjukkan bahwa penggunaan lamivudine adalahjuga merupakan faktor independen yang terkait dengan makrositosis (p
= 0,004).Tingkat perubahan pada MCV awal tidak dilaporkan. Penulisnyamenyimpulkan bahwa 3TC sangat terkait dengan
makrositosisMeskipun ukuran sampelnya kecil, dan asosiasi ini mungkin terkaituntuk efek 3TC pada sintesis eritrosit yang juga
diamati denganPengobatan AZT atau d4T.
 Secara keseluruhan, ada data terbatas yang diasosiasikan dengan penggunaan 3TCmakrositosis Banyak penelitian termasuk
pasien yang mungkin memilikijuga telah memakai AZT atau d4T, dan dengan demikian asosiasi yang jelas tidak bias
disimpulkan.Diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengklarifikasi kehadiran danderajat hubungan ini.

6. Emtricitabine (FTC)

[34]
Meskipun FTC secara struktural mirip dengan 3TC , kami tidak dapat melakukannyatemukan penelitian yang
mengkonfirmasikan hubungan dengan makrositosis.

7. Didanosine (ddI)

Sepanjang literatur yang tersedia, ddI tampaknya tidakterkait dengan makrositosis.Kahn dan rekannya melakukan
[35]
multicenter, penelitian double blind yang melibatkan 913 pasien yang memilikiditoleransi AZT setidaknya 16 minggu .MCV
rata-rata di semuasubjek pada awal adalah 110 fl. Dari 298 subjek yang ada.Secara acak ditugaskan ke ddI, median MCV menurun
menjadi 89 fl, tingkat MCV normal Mereka yang bertahan di AZT mengalami peningkatanMCV seperti yang diharapkan. Temuan
ini didukung oleh Vella dankolega [36].Mereka melakukan open, randomized, multicenterbelajar untuk mengevaluasi manfaat klinis
dari beralih dari AZT ke ddIpada pasien terinfeksi HIV setelah 6-18 bulan pengobatan AZT. Setelah12 bulan pengobatan, subjek
yang menerima ddI mengalami penurunandi MCV sebesar 15 fl dibandingkan dengan stabil, MCV tinggi pada mereka itulanjut
AZT. Penulis tidak mengomentari MCV baselinesebelum inisiasi ddI.

Dalam studi oleh Steele et al., Empat pasien yang patuh telah mengkonsumsi ddIsendiri selama lebih dari 24 minggu dan
rata-rata kenaikan persenMCV tidak berbeda secara statistik dari nol [17]. Studi lainmengidentifikasi penurunan MCV rata-rata yang
tidak signifikan dari90.77 fl ke 85.85fl (perubahan rata-rata: -4.91fl) setelah 90 hari pengobatandengan monoterapi ddI pada 11
[14]
pasien . Dua penelitian lainnyajuga menegaskan bahwa ddI tidak meningkatkan MCV ke level yang adasignifikan secara
statistik [6,15]. Berdasarkan literatur di atas, bisa jadimenegaskan bahwa ddI tidak terkait dengan makrositosis.
8. Tenofovir (TDF)

Beberapa artikel telah membahas TDF dan macrocytosis.Khawcharoenporn dan rekannya gagal menemukan sebuah asosiasi
(p =0.133), meskipun TDF biasanya diresepkan dengan 3TC, satu-satunyaagen yang mereka temukan terkait dengan makrositosis
[12]
. Bhagatdan rekan melaporkan nilai MCV sebagai analisis sekunder dari merekastudi menilai efek ART terhadap nilai
hemoglobin A2.MCV itudalam batas normal untuk semua 12 pasien dengan rejimen berbasis tenofovir[30].Diop dkk. Demikian juga
[15]
tidak ditemukan hubungan yang signifikan antaramacrocytosis dan pengobatan dengan TDF (p = 0,47) . Berdasarkanliteratur
yang tersedia, tidak terlihat bahwa TDF berhubungan denganpeningkatan MCV atau makrositosis.Hal ini mungkin karena
afinitasnya rendahuntuk polimerase DNA selular [20].

9. Abacavir (ABC)

Hanya ada dua studi untuk pengetahuan kita yang menguji ahubungan antara nilai ABC dan macrocytosis atau MCV [12,15].
Keduanya gagal menemukan hubungan antara ABC dan Indonesiamacrocytosis bila dinilai secara individual dari NRTI
lainnya.Inidata menunjukkan bahwa ABC tidak terkait dengan macrocytosis.
 TABEL OBAT HIV NRTI
Produk yang
Nama Mekanisme Kontraindik Terapi Populasi Penanggulang
Indikasi Dosis Interaksi Obat Toksisitas Resistensi Beredar di
Obat Kerja asi Khusus an Toksisitas
Indonesia
Abacavi Pengobatan abacavir diubah  3 bulan Hipersensiti  Emtricitabin :  Penurunan Hepatitis 1. Bila Jika ART tidak
r infeksi HIV oleh enzim sampai 16 vitas efek hepatic : 200 akut mungkin, dilaksanakan
(baik sendiri seluler ke tahun: 8 terhadap antiretrovial mg 2 kali monitor dengan baik,
atau metabolit aktif mg / kg abacavir, sinergis sehari transaminas HIV dapat
kombinasi carbovir (sampai lamivudine,  Lopinavir :  Gangguan e serum, mengalami
dengan agen triphosphate. 300 mg) zidovudine, menurunkan ginjal : tidak bilirubin, mutasi gen atau
antiretrovira selanjutnya dua kali gangguan konsentrasi perlu adanya 2. Stop ARV mengubah
l lain) berkompetisi sehari. hati. abacavir dalam pengaturan sampaigejal struktur kimia
dengan natural  Orang plasma dosis a hilang. serta struktur
nukleotida dewasa : genetiknya
menghambat Pankreatit 1. Monitor sehingga
Oral: 300
RT sehingga is akut amylase resisten atau
mg dua
perubahan RNA kali sehari pankreatik tidak lagi
menjadi DNA 2. Stop ARV, mempan oleh
atau 600
terhambat tukar obat ARV.
mg sekali
dengan obat Secara umum
sehari
baru resistensi obat
Laktat 1. Stop ARV ARV meningkat
Asidosis 2. Berikan bila ARV
terapi diberikan
penunjang sebagai obat
3. Tukar obat tunggal. Namun
baru hal ini tidak
berarti bahwa
Didanos Pengobatan Didanosin (ddI)  Orang Kontraindik  Alllupurinol :  Gangguan Hepatitis 1. Bila
ODHA tidak
ine infeksi HIV- dimetabolisme dewasa asi dengan peningkatan hati : tidak akut mungkin,
dapat minum
1 bersamaan secara dengan allupurinol konsentrasi perlu adanya monitor
obat ARV itu
dengan intraselular oleh BB <60 dan serum penyesuain transaminas
lagi. Resistensi
antiretrovira serangkaian kg Kapsul ribavirin allupurinol dosis e serum,
akan timbul
l lain. enzim seluler ke pelepasan  Bifonazole :  Renal bilirubin,
lebih lambat
bagian aktifnya, lambat : didanosine impairment 2. Stop ARV
bila viral load
dideoxyadenosi 250 mg menurunkan dengan Clcr sampai
rendah dan CD4
ne triphosphate sekali absorbs 10-29 dengan gejala
masih
(ddATP), yang sehari. bifonazole BB: hilang.
tinggi.
menghambat
 enzim reverse  Orang 1. <60 kg : Pankreatit 1. Monitor Sebaliknya,
transcriptase dewasa 125 mg is akut amylase HIV akan lebih
HIV secara dengan 1x1 pankreatik cepat resisten
kompetitif BB >60 2. ≥60 kg : 2. Stop ARV, bila viral load
sehingga kg Kapsul 125 mg tukar tinggi.
perubahan RNA pelepasan 1x1 dengan obat
menjadi DNA lambat : baru
terhambat 400 mg
sekali Laktat 1. Stop ARV
sehari. Asidosis 2. Berikan
terapi
penunjang
3. Tukar obat
baru
Emtricit Pengobatan Emtricitabine  Orang Hipersensiti  Zidovudine :  Gangguan Laktat 1. Stop ARV
abine infeksi HIV bekerja dengan dewasa : vitas memberikan ginjal Asidosis 2. Berikan
dalam menghambat 200 mg terhadap efek dengan Clcr terapi
kombinasi reverse sekali emtricitabin synergisms <15 ml : 200 penunjang
dengan transcriptase, sehari e antiretrovial mg kapsul 3. Tukar obat
setidaknya enzim yang  Pediatric efek setiap 96 baru
dua agen menyalin RNA dengan jam sekali k
antiretrovira HIV ke dalam BB >33kg
l lain DNA virus : 200 mg
baru. sekali
sehari

Lamivu Pengobatan Lamivudine  Orang Hipersensiti  Ribavirinm :  Penurunan Laktat 1. Stop ARV 1. 3TC
dine infeksi HIV dimetabolisme dewasa : vitas meningkatan fungsi hati : Asidosis 2. Berikan 2. 3TC-HBV
menjadi 150 mg terhadap resiko tidak perlu terapi 3. Heplav
lamivudine dua kali lamivudine gangguan penyesuain penunjang
triphosphate (L- sehari hati dosis 3. Tukar obat
TP). Analog  Pediatric  Gangguan baru
nukleosida ini usia 3 ginjal
dimasukkan ke bulan dengan Clcr
dalam DNA hingga 16 15-29 : dosis
virus melalui tahun : awal 150
reverse larutan mg,
transcriptase oral 4 kemudian
dan HBV mg/kg, 50 mg 1x1
polimerase HIV, maksimu
yang m 150 mg
mengakibatkan 2x1
penghentian
rantai DNA
Stavudi Pengobatan Stavudine • Pasien hipersensiti  Rivabutin :  Gangguan Laktat 1. Stop ARV
ne infeksi HIV terfosforilasi pediatrik : vitas mengurangi ginjal Asidosis 2. Berikan
dengan 1. Usia terhadap konsentrasi dengan Clcr terapi
metabolit aktif 13 stavudine plasma 10-25 : penunjang
yang bersaing hari : puncak 1. <60 kg 3. Tukar obat
untuk 0,5 pada : 15 mg baru
dimasukkan ke mg / stavudine setiap
dalam DNA kg  Ribavirin : 24 jam
virus. Stavudine setiap meningkatk 2. ≥60 kg
menghambat 12 an efek : 20 ng
enzim reverse jam. samping setiap
transcriptase 2. Usia obat 24 jam
HIV secara ≥ 14
kompetitif dan deng
bertindak an
sebagai berat
terminator <30
rantai sintesis kg: 1
DNA, sehingga mg /
pertumbuhan kg
DNA virus setiap
terhenti 12
jam.
≥ 30
kg
samp
ai
 <60
kg:
30
mg
dua
kali
sehar
i.
≥60
kg:
40
mg
dua
kali
sehar
i.
 Orang
dewasa
1. <60
kg:
30
mg
dua
kali
sehar
i.
2. ≥60
kg:
40
mg
dua
kali
sehar
i.

Zidovud Pengobatan Metabolit aktif  Pediatrik : Hipersensiti  Cidofovir : Pasien gagal Hepatitis 1. Bila Retrovir
ine Infeksi HIV zidovudine 1. 4 vitas meningkatk ginjal stage akut mungkin,
yaitu samp Zidovudine an klirens akhir : 100 mg monitor
zidovudine ai <9 zidovudine setiap 6-8 jam transamin
triphosphate kg :  Lopinavir : ase
(ZDV-TP). Ini 12 meningkatk serum,
menghambat mg 2 an bilirubin,
aktivitas HIV-1 kali konsentrasi 2. Stop
reverse sehar zidovudine ARV
transcriptase sampai
 (RT) melalui i  Ribavirinm gejala
penghentian 2. 9 : hilang.
rantai samp meningkata
DNA setelah ai n resiko
penggabungan <30 gangguan
analog kg : 9 hati
nukleotida. Ini mg 2
bersaing dengan kali
dGTP substrat sehar
alami dan i
menggabungkan 3. ≥30 Laktat 1. Stop
dirinya ke kg : Asidosis ARV
dalam DNA 300 2. Berikan
virus. Ini juga mg 2 terapi
merupakan kali 1 penunjan
g
penghambat  Dewasa :
lemah DNA 3. Tukar
200 mg 3
polimerase α obat baru
kali sehari
dan γ

Tenofov Pengobatan Tenofovir  Pasien Not  Tipranavir :  Penurunan Laktat 1. Stop ARV
ir Infeksi HIV menghambat Pediatrik available meningkatk fungsi hati : Asidosis 2. Berikan
aktivitas reverse : an tidak perlu terapi
transcriptase 1. Ana konsentrasi adanya penunjang
HIV, sehingga k- Tenofovir penyesuaia 3. Tukar obat
menghambat anak  Didanosine n dosis baru
perubahan RNA 2-8 :  Gagal ginjal
menjadi DNA tahu meningkatk : Sesuaikan
virus n: 8 an efek dosis jika
mg / samping Cl cr <50
kg didanosine mL / menit.
sekal penyesuaia
i n Dosis
sehar tidak
i diperlukan
disel pada pasien
idiki. dengan
2. Ana Cl cr 50-80
k- mL / menit
anak
>8
tahu
n:
Medi
 an
dosis
210
mg /
m 2(
maks
imu
m
300
mg)
sekal
i
sehar
i
 Dewasa :
300 mg
sekali
sehari