EFEK VITAMIN B1; B6 dan

B12 PADA TERAPI NYERI.

MEKANISME.

dr. Hj. Supraptiningsih, Sp.S.

 TOPIK.
1. PENDAHULUAN.
2. DEFINISI NYERI.
3. KLASIFIKASI NYERI.
4. PATOFISIOLOGI NYERI.
5. PATOFISIOLOGI EFEK VITAMIN B1; B6 dan B12 pada TERAPI NYERI.
6. KESIMPULAN.

2
PENDAHULUAN.
NYERI merupakan pengalaman yang kompleks yang menyangkut
multidemensional.

NYERI ADAPTIF : berperan dalam proses bertahan hidup dengan

melindungi dari cedera berkepanjangan dan membantu proses
pemulihan.

NYERI MALADAPTIF : karena adanya proses patologis pada sistem

saraf atau akibat abnormalitas respon sistem saraf (pain as A DISEASE).

3
Cont’
Pada percobaan binatang telah dibuktikan adanya efek ANALGETIK
dan POTENSIASI ANALGETIK, dari vitamin B1; B6 dan B12 dalam
dosis tinggi.

Pada pengamatan klinis nampak dosis tinggi vitamin B1; B6 dan B12
mengurangi RASA SAKIT AKUT dan MEMPOTENSIASI
ANALGETIK non opioid (NSAID dan METAMIZOL ).

4
DEFINISI.
NYERI ADALAH PENGALAMAN sensorik dan emosional YANG
TIDAK MENYENANGKAN akibat KERUSAKAN JARINGAN
BAIK aktual ataupun potensial ATAU digambarkan seolah-olah ada
jaringan yang rusak.

5
KLASIFIKASI NYERI.

1.NYERI NOSISEPTIF.
NYERI ADAPTIF.
2.NYERI INFLAMATORIK.

3.NYERI NEUROPATIK.
NYERI MALADAPTIF.
4.NYERI FUNGSIONAL.

6
Cont’
1. NYERI NOSISEPTIF.
• stimulasi singkat dan cukup kuat.
• tidak menimbulkan kerusakan jaringan.
• berlangsung singkat
• menimbulkan kesadaran akan adanya stimulus berbahaya.
• merupakan sensasi fisiologis vital.
• intensitas stimulus sebanding dengan intensitas nyeri.
• contoh: nyeri pada operasi, akibat tusukan jarum, dll.

7
Cont’
2. NYERI INFLAMATORIK.
• stimulasi kuat atau berkepanjangan.
• menyebabkan kerusakan atau lesi jaringan.
• dapat akut dan kronik.
• paling banyak datang ke fasilitas kesehatan.
• contoh: nyeri pada rheumatoid artritis.

8
Cont’
3. NYERI NEUROPATIK.
• akibat adanya lesi di sistem saraf perifer (neuropati diabetika, post herpetik
neuralgia, radikulopati, dll) atau sentral (pasca cedera medula spinalis,
pasca stroke atau pada multiple schlerosis).

4. NYERI FUNGSIONAL.
• tidak ditemukan abnormalitas saraf perifer atau defisit neurologik fokal
• disebabkan respon abnormal sistem saraf
• Contoh: fibromyalgia, iritable bowel Syndrome, nyeri dada non-kardiak dan
nyeri kepala tegang otot.

9
Cont’

Berbagai Tipe Nyeri 10

Cont’

Basic Types of Pain 11

PATOFISIOLOGI.
• Mekanisme dasar adalah proses nosisepsi.
• Nosisepsi adalah proses penyampaian informasi dengan adanya stimulus noksius
di perifer ke sistem saraf pusat.
• Rangsang noksius/nyeri adalah rangsangan dari yang berpotensi atau akibat
cedera jaringan,dapat berupa: rangsangan mekanik, suhu dan kimia.
• Bagaimana informasi diterjemahkan sebagai nyeri sangat kompleks dan masih
banyak yang belum dapat dijelaskan.
• Untuk memudahkan memahami fisiologi nyeri secara klasik dijelaskan dengan 4
proses, yaitu:

TRANDUKSI.
TRANSMISI.
MODULASI.
PERSEPSI. 12
Cont’
TRANDUKSI.
Stimulus noksius ditransformasikan menjadi impuls berupa aktifitas
listrik pada ujung bebas saraf sensorik.

TRANSMISI.
Propagasi atau perambatan dari impuls tersebut pada sistem saraf
sensorik.

13
Cont’
MODULASI.
Proses interaksi antara sistem analgetik ENDOGEN dengan input yang
masuk di kornu dorsalis medula spinalis.

PERSEPSI.
Adanya interaksi antara TRANSDUKSI,TRANMISI dan MODULASI
yang kemudian menghasilkan suatu pengalaman yang subyektif yang
disebut nyeri.

14
Cont’

15
 Cont’
SERABUT NOCISEPTOR.
• Serabut A-delta:
• tebal 1-3 mm.
• myelin (+)
• kecepatan transmisi 20m/sec.
• badan neuron di dorsal root ganglion (DRG).
• mentransmisikan nyeri TAJAM dan TUSUKAN.

16
Cont’
• Serabut C:
• tebal 1 mm.
• myelin (-).
• kecepatan transmisi 1m/sec.
• menstransmisikan sensasi sentuhan, getaran, suhu dan
tekanan halus.

17
 Cont’
NEUROREGULATOR:
• Substansi yang memberikan efek pada transmisi impuls saraf.
• Terdapat di akhiran serabut nociceptor di kornu dorsalis medulla
spinalis dan pada tempat reseptor pada jaras spinotalamikus.
• Ada 2 macam: NEUROTRANSMITTER dan NEUROMODULATOR.
neurotransmitter mengirimkan impuls saraf melewat celah sinaptik.
neuromodulator tidak mentransfer secara langsung, tapi memodifikasi
aktivitas saraf dalam mengatur transmisi.

18
GATE CONTROL THEORY.
• Pertama kali dikemukakan oleh Melzack & Wall (th. 1965).
• Teori tentang pengontrolan pintu gerbang di kornu dorsalis medulla
spinalis yaitu substansia gelatinosa (SG).
• Rangsangan pada serabut besar meningkatkan aktifitas SG, akibatnya
pintu tertutup, hantaran saraf terhambat.
• Rangsangan pada serabut saraf kecil, menghambat aktifitas SG
• Serabut A-delta dan serabut C adalah serabut saraf kecil melepas
substansi P, dan serabut saraf A-beta (mekanoreseptor) adalah serabut
saraf besar mengeluarkan neurotransmitter penghambat.

19
Cont’
• Alur saraf desenden melepaskan opiat endogen (endorfin, dinorfin),
pembunuh nyeri alami, menutup gerbang dengan jalan menghambat
pelepasan substansi P.
• Hantaran saraf ke sel TRANMISI medulla spinalis diatur oleh
mekanisme GATE CONTROL di kornu dorsalis medulla spinalis.
• TWO GATE CONTROL THEORY (Man & Chen,1972): ada lagi pintu
gerbang UTAMA, di thalamus.

20
Cont’

TIGA JENIS SERABUT SARAF AFEREN PRIMER

21
Cont’

22
PATOFISIOLOGI .
NYERI NOSISEPTIF & NYERI INFLAMATORIK .
TRANSDUKSI.
Nyeri nosiseptif.
• Tidak melibatkan produksi prostanoid (prostaglandin), sehingga proses ini
tidak dipengaruhi oleh penhambat enzima Cox-2.
• Neuron nosiseptif mengekspresikan protein transducer spesifik,
mengkonversi stimulus noksius ( pH rendah, suhu > 42oC atau kekuatan
mekanis )
• Aliran yang menembus membran-depolarisasi membran & mengaktifkan
terminal perifer.
• Dirasakan langsung setelah stimulus.

23
Cont’
Nyeri inflamatorik.
• Dibentuk beberapa jam setelah permulaan inflamasi.
• Komponen utama inflamasi adalah prostanoid (prostaglandin E2).
• Prostanoid terbentuk dari asam arakhidonat yang berasal dari
membran fosfolipid dengan bantuan fosfolipase A2.
• Asam arakhidonat dengan bantuan cyclooxygenase-2(Cox-2)
menjadi prostaglandin H–prostanoid spesifik (prostaglandin E2).
• Cyclooxygenase dipicu oleh interleukin 1-beta dan tumor nekrosis
alpha, yang keduanya keluar setelah beberapa jam dari awal
inflamasi.

24
Cont’

25
Cont’
 Prostaglandin-E2, bersama dengan yang lain (nerve growth factor dan
bradikinin):
• mereduksi ambang Aktivasi nosiceptor.
• Meningkatkan kepekaan ujung saraf dengan mengikat reseptor
spesifik di nosiceptor.
 Prostaglandin–E2 meningkatkan kadar cAMP dan mengaktifkan
Proteinkinase A.
 Proteinkinase A bersama proteinkinase C memfosforilasi asam amino
serine dan threonin  Perubahan aktivasi reseptor dan ion channel
yang dramatik.

26
Cont’
 Pada percobaan binatang: vitamin B1 dosis tinggi mempengaruhi
cGMP, dimana cGMP akan mengaktivasi protein kinase G.
 Dalam cGMP terbentuk juga GTP, pada waktu GDP menjadi GTP
akan mengaktivasi G –alpha.
 G-alpha akan mengaktivasi Adenyl siklase.
 Adenyl siklase akan memproduksi cAMP mengaktivasi Proteinkinase
A dst.

27
Cont’

28
Cont’

29
Cont’
TRANSMISI.
Terjadi transfer informasi dari NEURON nosiseptif ke NEURON
di kornu dorsalis, selanjutnya ke NEURON proyeksi (interneuron-
sel T/sel-P) yang akan MENERUSKAN ke OTAK melalui traktus
SPINOTALAMIKUS.
Nyeri cepat-spontan melalui traktus NEOSPINOTHALAMICUS
dan Nyeri lambat melalui traktus PALEOTHALAMICUS.
Nyeri cepat-spontan melalui serabut A-delta, ke lamina I kornu
dorsalis bersinaps dengan NEOSPINOTHALAMICUM dengan
bantuan neurotransmitter naik keatas ke otak dan dirasakan dalam
waktu 1/10 sec dari stimulus.
30
Cont’
Nyeri lambat dihantarkan oleh serabut C ke lamina II dan III kornu
dorsalis medulla spinalis (Substansia Gelatinosa /SG), lalu dibawa
oleh interneuron dan berakhir di lamina V kornu dorsalis bersinaps
dengan traktus paleospinothalamicus, naik ke otak bersama - sama
dengan traktus neospinothalamicus.
Tractus neospinothalamicus berakhir di ventrobasal thalamus
kemudian bersinaps pada dendrite somatosensorik korteks serebri.
Traktus paleospinothalamicus berakhir di batang otak, dengan 1/10 di
talamus, sisanya di medulla, pons dan mesencephalon.

31
Cont’
Transmisi melibatkan pelepasan asam amino d carboxylase glutamat
dan substansia P yang bekerja di neuron post sinaptic.

32
Cont’

33
Cont’

34
Cont’

MODULASI.
Terjadi interaksi antara system inhibisi (analgetik endogen) dengan transmisi nosisepsi
Analgetik endogen:
• opiat endogen.
• Serotonergik
• Notadrenergik (norepinephric).
Analgetik endogen menekan input nyeri di kornu posterior medulla spinalis
(pintu gerbang).
Proses modulasi dipengaruhi oleh: kepribadian, motivasi, pendidikan, emosional dan
kultur.

35
Cont’

36
Cont’

Proses Modulasi 37
Cont’
PERSEPSI.
Fase individu menyadari dan mengartikan nyeri, kemudian bereaksi.
Dimulai saat impuls nyeri memasuki formatio retikularis dan
thalamus (pusat kesadaran dan afek).
Dilanjut ke area limbic (pengatur emosi).
Berlangsung sangat cepat, sehingga suatu stimulus nyeri segera
menghasilkan emosi.

38
PATOFISIOLOGI Nyeri Neuropatik.
• Nyeri neuropatik adalah nyeri dengan impuls yang berasal dari KERUSAKAN
atau DISFUNGSI sistem SARAF baik perifer atau pusat.
• Penyebabnya adalah: trauma, radang, penyakit metabolik (DM), infeksi (herpes
zoster), tumor, toxin dan penyakit neurologi primer.
• Kondisi kronis dapat terjadi bila perubahan patologis menetap setelah penyebab
utama hilang.
• Sering disebut sebagai nyeri patologis karena tidak bertujuan.
• Mekanisme yang mendasari adalah:
• Sensitisasi perifer .
• Ectopic discharge.
• Reorganisasi structural.
• Sensitisasi sentral.
• Disinhibisi.
Cont’
SENSITISASI PERIFER.
Sel rusak melepaskan komponen intraseluler;
• Adenosin trifosfat dan ion K.
Sel inflamasi mengeluarkan: sitokin, chemokin dan growth factor.
Beberapa komponen diatas merangsang nosiceptor (nosiceptor activators)
dan komponen lainnya menyebabkan komponen lebih sensitif (nosiceptor
sensitizers).
Sensitisasi dapat dengan stimulasi berulang atau perubahan komposisi
kimia dari nosiceptor.
Cont’
Prostaglandin E2, mereduksi ambang Aktivasi nosiceptor .

SENSITISASI SENTRAL.
Sensitisasi sentral bertanggung jawab atas hipersensitif setelah cedera.
Sensitisasi sentral memfasilitasi dan memperkuat transfer sinaptik dari
nosiceptor ke neuron kornu dorsalis.
Pada awalnya proses ini dipacu oleh input nosiceptor ke kornu dorsalis
(activity dependent), kemudian terjadi perubahan molekuler neuron
(transcription dependent).
Cont’
Diawali aktivasi kinase intraselluler, memacu fosforilasi saluran ion
dan reseptor, terjadi perubahan fenotipe.
Pada keadaan aliran sensoris yang masif dalam beberapa detik
neuron di kornu dorsalis menjadi hiperresponsif, reseptor yang
berperan utama adalah reseptor NMDA, menyebabkan allodinia dan
hyperalgesia.
Pada kondisi akut yang berperan utama reseptor AMPA, pada
kondisi kronis reseptor utamanya reseptor NMDA.
Pada aktivasi berulang reseptor NMDA akan terjadi deplesi Mg2+
(magnesium) yang akan meningkatkan reseptor NMDA.
Terjadi Wind up: menaikkan eksitabilitas dan sensitifitas neuron
kornu dorsalis.
Cont’
Mediator Inflamasi
Aktivasi langsung nosiseptor menyebabkan nycri spontan dan
sensitisasi menycbabkan hiperalgesi. Selama proses inflamasi masih
belum sembuh berarti potensial aksi dari reseptor terus mengalir ke
neuron di komu dorsalis. Input yang berlanjut terus menerus ke
kornu dorsalis menyebabkan sensitisasi neuron kornu dorsalis yang
dapat berlangsung beberapa detik (wind up) sampai beberapa jam
(long-term potensiation [LTP]). Sensitikasi tersebut dapat terjadi
pada sel dimana input masuk (homosynaptic) atau menyebar ke
sinapsis di sekitarnya (heterosynaptic). Proses ini dinamakan
sensitisasi sentral. Pada proses sensitisasi sentral, ion yang berperan
yaitu Ca2+, dengan reseptornya AMPA dan NMDA yang dapat
dipergunakan sebagai target pengobatan. Hiperalgesia dibagi dua,
yaitu hiperalgesia primer dan hiperalgesia sekunder. Hiperalgesia
primer yaitu hiperalgesia yang berada di daerah lesi dan ini
disebabkan oleh sensitisasi nosiseptor dan dapat dibangunkan
dengan stimuli mekanik dan termal. Hiperalgesia sekunder yaitu
hiperalgesia di jaringan sehat di sekitar lesi dan pada umumnya
terjadi oleh karena sensitisasi sentral dan hanva dapat dibangunkan
oleh stimuli mekanik,
Cont’

Intensitas Nyeri

Intensitas Stimulus
Cont’
REORGANISASI SENTRAL.
Karena hilangnya serabut C (lamina I dan II), memicu sprouting
A-beta, mengisi kekosongan sinaps.

EKSITABILITAS ECTOPIC.
Beberapa jam/hari dari trauma tumbuh tunas-tunas baru
(sprouting) dari bagian proksimal lesi yang berhubungan dengan
badan sel.
Tunas-tunas baru ada yang mencapai target ada yang tidak.
Yang tidak mencapai target, membentuk pentolan yang disebut
NEUROMA.
Cont’
Pada neuroma terakumulasi ion channel, terutama Na+ channel.
Akumulasi Na + channel membuat ectopic pacemaker dan reseptor baru.
Na + channel +pacemaker dan reseptor baru menghasilkan ectopic discharge.

DIS INHIBISI.
Terjadi karena kematian interneuron GABA.
Sekitar – minggu setelah cedera, terjadi apoptosis neuron kornu dorsalis akibat
eksitasi berlebih akibat pelepasan glutamat yang berlebih atau kegagalan
pengambilan kembali dari glutamat.
Bisa juga akibat pelepasan tumor necrosis faktor alpha dari mikroglia.
sinyal butuh diri.
 PATOFISIOLOGI EFEK VITAMIN B1, B6
DAN B12, PADA TERAPI NYERI.
VITAMIN B1.
Antinociceptif dan antihyperalgesia thermal.
Memodulasi rangsangan saraf dan arus natrium di ganglion alat dorsal
(GRD).
Melalui siklik guanosin monofosfat (cGMP), melalui jalur NO (nitric
oxyde).
Mengaktifkan protein kinase G (PKG).
Hiperpolarisasi channel K nosiceptor .

47
Cont’

Mengurangi respon neuron thalamic terhadap stimulasi nociseptif.

Sintesis dan sekresi serotonin meningkat di berbagai area otak.

VITAMIN B6.
 Berinteraksi dengan reseptor intra-supraspinal dengan pengeluaran
opioid endogen dan neurotransmitter inhibitor non opioid seperti:
• sistem serotoninergik
• asam gamma aminobutyric (GABA).

48
Cont’
Piridocal 5-fosfat untuk konversi dopa ke dopamin dan konversi glutamat ke
GABA, mencegah kerusakan karena neurotoxis.

 VITAMIN B12.
Mengurangi kerusakan serabut saraf dengan remielinisasi.
Dengan menghambat jalur DAG (diacylglycerol), yang mengaktifkan
protein kinase C.
Menaikkan sintesa Epidermal growth factor.
KESIMPULAN.
1. Patofisiologi nyeri sangat kompleks, masih banyak yang belum
dapat dijelaskan.
2. Untuk mengetahui fisiologi nyeri ada proses – proses;
TRANDUKSI.
TRANSMISI.
MODULASI.
PERSEPSI.
3. Vitamin B1, B6, B12 memiliki efek sebagai analgetik dan potentiasi
analgetik dengan mengintervensi proses tersebut.
TERIMA KASIH 51