Non Mendelian inheritance

Eva Diah Setijowati

Eva Diah
 Kelainan genetik
g
Kelainan materi
genetik

Mendelian inheritance Non-Mendelian inheritance

Autosomal dominan
A
Autosomal resesif
l  if
X‐linked dominan
X‐linked resesif
Penetrance
Anticipation
Genomic imprinting
Mitochondrial inheritance
M ltifactorial and pol genic inheritance
Multifactorial and polygenic inheritance
http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human
_Genome/medicine/assist.shtml
• Penetrance adalah kemungkinan seseorang dengan gene 
variant akan menunjukkan gejala/simptom yang disebabkan 
oleh gene variant tersebut. 
tersebut  

• P.u penetrance ditulis dalam bentuk persen (%), berdasarkan 
data/observasi  empiris dari banyaknya orang2 dengan gene 
variant yang menunjukkan simptom kelainan. 
 Penetrance

Full/complete  Individu dg gen varian selalu 
penetrance (100%)  menunjukkan kelainan 

Reduced/incomplete  Tidak semua individu 
penetrance (
(<100%) dg gen varian 
%) d     i  
menunjukkan kelainan

http://cpmc.coriell.org/Sections/Medical/Risk_mp.aspx7
 Autosomal Dominant Pedigree yang 
e u ju a co p e e pe e a ce
menunjukkan incomplete‐penetrance

III.1 dan III.3 menderita sakit. Gen mutan didapat dari II.1, 
sedangkan II.1 mewarisi gen mutan dari I.2
Ini merupakan contoh incomplete penetrance : II 1 memiliki gen 
Ini merupakan contoh incomplete penetrance : II.1 memiliki gen 
mutan, tetapi terlihat normal/sehat. 
 Contoh kasus 1 : Incomplete Penetrance
Polydactyly pada manusia disebabkan gen dominan 
P
P.
Orang normal dengan 5 jari memiliki genotip resesif 
(pp). 
Beberapa individu heterosigot (Pp) tidak menderita 
polidactyly.
Polydactyly memiliki penetrance < 70%. 
• Anticipation biasanya menyertai kelainan yang 
disebabkan mutasi yang disebut “trinucleotide repeat 
expansion”. 
• Exp. Huntington disease, myotonic dystrophy dan 
E  H i  di   i  d h  d  
fragile X syndrome.
• Tanda‐tanda dan gejala suatu kelainan menjadi lebih 
T d t d  d  g j l   t  k l i   j di l bih 
parah dan muncul pada usia yang lebih muda pada 
generasi selanjutnya.
generasi selanjutnya
 Tidak stabil

Trinucleotide 
T i l tid   Expansi pada generasi 
repeat expansion selanjutnya

Gen tidak berfungsi 
normal

anticipation

Muncul pada usia  Kelainan semakin 
eb uda
lebih muda parah
p
Contoh pedigree dengan trinucleotide repeat 
expansion dengan anticipation
i  d   ti i ti

Myotonic dystrophy pedigree with increasing severity 
M i  d h   di   i h i i   i  
and decreasing age of onset.
• Kecuali gen2 pada kromosom seks, terdapat 2 copy 
untuk tiap2 gen, satu dari ayah (paternal) dan dari ibu 
(maternal)
• Pada beberapa gen, hanya 1 dari sepasang gen yang 
aktif (berekspresi) 
• Gen yang berekspresi (dari sepasang gen tsb) 
( )
ditentukan dari mana gen tsb diwarisi, paternal atau 
maternal

• Proses ini disebut imprinting.
p g
Contoh...

• Jane mewarisi 2 copy gen. Apabila gen yang 
berasal dari paternal di‐imprint (inaktif), maka yang 
berasal dari maternal akan aktif (tidak di‐imprint)
• Tetapi bila Jane akan mewariskan gen paternal ke 
anaknya, maka harus di maternally imprinted. 
• Konversi imprint terjadi pada sel telur (atau sel 
sperma pada pria)
• Jadi, gen yang diwariskan merefleksikan gender 
individu tsb, bukan gender orang tuanya.
 Imprinted Disorders

• Pada beberapa kelainan genetik, ekspresi fenotip 
p g , p p
tergantung apakah mutasi terdapat pada gen yang berasal 
dari paternal atau maternal.
• Contoh klasik kelainan yang melibatkan genomic imprinting 
C t h kl ik k l i     lib tk   i  i i ti  
adalah Prader‐Willi syndrome (PWS) dan Angelman 
syndrome (AS).
• Baik AS atau PWS p.u disebabkan delesi atau mutasi 
lain pada regio yang sama pada kromosom 15.
kromosom 15
• Regio ini di‐imprint (di‐inaktif‐kan) pada kromosom 
maternal (PWS) dan pada kromosom paternal (AS) 
• Mekanisme Imprinting tidak terdapat pada semua 
kromosom ; hanya 9 kromosom yang memiliki 
regio dengan gen2 yang di‐imprint 
g g g y g p
• Imprinting terjadi melalui proses metilasi, artinya 
g
gen yang di‐inaktif‐kan diberi gugus metil (CH3). 
g g g
• Metilasi akan menyebabkan gen tsb tidak 
berekspresi. 
• Genomic imprinting merupakan inaktivasi gen yang 
reversibel dan bukan suatu mutasi . 
 Mekanisme PWS

DELESI Kromosom 
kromosom  MATERNAL 
15q11‐13  INAKTIF
PATERNAL

PRADER WILLI 
SYNDROME
 PWS 
Mekanisme PWS
critical 
ii l
region

70% 25% 5%
 Prader Willi syndrome 
Prader Willi s ndrome 
(
(PWS) )

• Prader–Willi syndrome adalah kelainan genetik yang jarang 
dimana terdapat delesi pada kromosom 15q11‐13  PATERNAL
• Ditemukan pada tahun 1956 oleh Andrea Prader, Heinrich Willi, 
et al
• Insidensi PWS adalah 1 : 25.000 dan
25 000 dan 1 : 10.000 kelahiran hidup. 
10 000 kelahiran hidup  
Karakteristik PWS
• hypotonia, 
• pendek, 
d k
• Hyperphagia (Makan 
>>), obesitas, 
)   b it  
• Gangguan tingkah laku
• Tangan dan kaki kecil,
d k ki k il
• Hypogonadism
• retardasi mental ringan 
 Mekanisme AS
DELESI
Kromosom 
kromosom 
PATERNAL 
15q11‐13 
INAKTIF
MATERNAL 
(UBE3A)

ANGELMAN
SYNDROME
Lanjutan.........

• 70% AS disebabkan delesi 15q11
70% AS disebabkan delesi 15q11‐13 kromosom 
13 kromosom 
maternal pada regio AS atau pada gen yang 
menyebabkan timbulnya AS.
menyebabkan timbulnya AS
• 11 % disebabkan mutasi pada gen UBE3A 
pada kromosom 15 maternal.
pada kromosom 15 maternal
 Angelman syndrome
g y
characterized by :
• retardasi mental ( intellectual disability)
( y) p
parah
• Kesulitan berbicara parah,
• kesulitan menjaga keseimbangan, 
• perilaku unik seperti sering tertawa, tersenyum dan 
hiperaktif
• microcephaly dan kejang 
• Developmental delay (keterbelakangan dalam tumbuh 
kembang), 
g) diketahui sekitar usia 6 bulan, tetapi ciri2 klinis 
p
tidak jelas sampai usia 1 tahun. 

Angelman syndrome affects an estimated 1 : 12.000 –

12 000  20.000 
20 000 
people.
 ANGELMAN SYNDROME

Happy expression and an unstable gait, accompanied by uplifted arms, are 
commonly observed. At times, the facial appearance can suggest the 
syndromic diagnosis, but usually there is no significant facial dysmorphism.
 Mitochondrial inheritance
• Mitochondria manusia merupakan double stranded 
DNA (circular).........DNA inti  ?
• ggenom mitochondria terdiri dari 16,569 bp
,5 9 p
• Pewarisan hanya melalui sel telur, tidak pernah 
melalui sel sperma. MENGAPA?
p
• Hanya ada sedikit kelainan genetik yang 
disebabkan mutasi pada mitochondria, tetapi ok 
transmisi melalui maternal, kelainan ini memiliki 
pola pewarisan yang jelas.
Mitochondrial inheritance pedigree
 Disebabkan  oleh banyak gen dengan 
kombinasi faktor lingkungan dan gaya hidup 
(life style)

Tidak memiliki pola pewarisan yg jelas Æ
sulit menentukan resiko  seseorang 
mewarisi suatu kelainan

http://www.news‐medical.net/health/Multifactorial‐And‐Polygenic‐
 Termasuk di dalamnya:

• Diabetes
Di b mellitus
lli
• Cleft lip and palate
• Autisme
• Alzheimer
• Demensia
• K k
Kanker
• Obesitas
 Faktor‐2 resiko timbulnya kanker

1. karsinogen rokok (tobacco smoke) Æ Ca paru

Makin tua usia seseorang, makin 
2. Usia y g
banyak kemungkinan sel‐sel 
mengalami perubahan (mutasi)

3. Kondisi genetis (genetic predisposition)
Seseorang yg mewarisi gen mutan 
makin besar resiko utk menderita 
kanker dibanding orang lain. 

BRCA1 and BRCA2 Æ <5% breast 
Ca 
 Mewarisi  cancer susceptibility gene berarti  seseorang 
memiliki resiko lebih tinggi d/p orang lain untuk 
menderita kanker tertentu .
Tet i d l  b
Tetapi dalam banyak kasus, mewarisi gen semacam itu 
k k   e i i ge   e  it  
tidak berarti orang tsb akan menderita  kanker.
Jadi, seseorang tidak merwarisi kanker dari keluarga, 
tetapi yang diwarisi adalah resiko untuk menderita 
suatu kanker. 
Peningkatan resiko ini disebut predisposisi atau 
g p p
susceptibility.

Faktor resiko akan meningkatkan kemungkinan untuk 
munculnya penyakit. Faktor resiko terkena kanker artinya 
kem ngkinan  nt k terkena kanker lebih besar  tetapi 
kemungkinan untuk terkena kanker lebih besar, tetapi 
tidak berarti pasti terkena kanker. 
Lanjutan..............
j
HIV/AIDS; obat2an yang
menekan sistem imun setelah
4. Sistem imun 
transplantasi organ; lahir dg
penyakit yg mempengaruhi
sistem imun.
Banyak makan daging merah dan
5. Bodyweight, diet 
kurang buah/sayur Æ ↑ resiko
and physical activity
p y y
lk h l Æ ↑
k k kkonsumsii alkohol
kanker;
resiko beberapa tipe kanker.

6. Day to day  Asap rokok, sinar matahari,

environment radiasi alami/buatan, asbes, dll.
Lanjutan.......
Virus dapat menyebabkan perubahan
genetik pada sel-sel sehingga memebuat
77. Virus
sel2
l2 tsbb bbersifat
if cancerous.

banyak orang yang terinfeksi virus penyebab

k k ttp tidak
kanker id k menderita
d i kkanker.
k Vi Virus
hanya menyebabkan kanker pada situasi
tertentu. Di Sub-Saharan Africa, infeksi
EBV dan serangan malaria berulang
bersama2 dapat menyebabkan kanker
(Burkitt's lymphoma) pada anak2

Individu2 yang terinfeksi helicobacter

8. Bakteri pylori pada lambung menyebabkan
inflamasi pada dinding lambung Æ
meningkatkan resiko ca lambung.
A typical pedigree from a family with a mutation in the BRCA1 
gene. Fathers can be carriers and pass the mutation onto 
offspring. Not all people who inherit the mutation develop the 
p g p p p
disease, thus patterns of transmission are not always obvious.