I. GENETIC TRANSFORMATION
(Penurunan-sifat Herediter).
1.
Gregor Mendel pertama kali meletakkan dasar-dasar penurunan sifat melalui pengamatannya thd tumbuhan sweat-pea (Pisum sativum) sekitar abad ke-XVI. Sifatsifat herediter yang diturunkan berdasarkan Hukumhukum Mendel disebut Inheritansi Mendel. Johanssen seorang ahli botani memberi nama Gene untuk faktor Mendel. Gen inilah yang berfungsi sebagai pembawa sifat herediter yang diturunkan kepada turunan. Ada 3 hal utama yang ditentukan dari 2 Hukum Mendel, yakni :
1. Inheritansi unit : sepasang sifat dapat dibawakan oleh pasangan faktor. Pasangan faktor yang sama disebut pasangan faktor homozigot, dan bila anggota pasangan faktor berbeda disebut heterozigot. 2. Segregasi : setiap individu akan membawa 2 faktor untuk setiap pasang sifat herediter. Hanya 1 faktor saja yang diturunkan pada turunan nya dalam tiap kali persilangan. 3. Free-assortment (ketergantungan-bebas) : Setiap pasangan faktor membawa sifat tertentu dan tidak dipengaruhi oleh efek herediter pasangan faktor lainnya.
2. Non-Mendelian Inheritansi.
2.6.1. Sex influenced characters. 2.6.2. Sex limited characters. 2.6.3. Sex-linked characters.
dominansi inkomplit. intermedier. gen-berganda. epistasis. alel-berganda sehub. dgn perbedaan jenis kelamin.
B. Kaidah Mendel.
MENDELIAN INHERITANCES.
A. Monohybrid. P. Black X White F2. BB bb G1. B b B b F1. Bb (Black) B BB Bb G2. B-b Black Black b Bb Bb Black Whit e F2.ratio = Black : White = 3 : 1.
B. Mendelian dihybrid
P. Black-short X White-long BBSS G1. F1. BS BbSs (Black-short) G2. BS Bs bS - bs bbss bs
F2.
BS
Bs
BS
Bs
bS
bs
BBSS
BBSs
bS
bs
BbSS
BbSs
PEDIGREE.
1ST GENERATION
4RD GENERATION
Autosomal dominant.
Defek homozigot
Sifat yang manifest pd heterozigot. Umumnya terjadi krn mutasi kode-gen utk struktur protein diturunkan dominan dan akan diturunkan ke banyak generasi dlm keluarga. Misalnya : porphyria, brachydactyly, osteo-genesis imperfecta. Terkadang dimunculkan dalam bentuk transmisi vertikal. Resiko genetik : Anak dgn penyakit autosomal dominan akan menurunkan nya pd 50% turunan nya; dan setiap anak turunan ini mempunyai kemungkinan mendapatkan penyakit ini pd 50% turunannya. Kesimpulan :
1. Penderita dapat mempunyai genotip homozigot ataupun heterozigot. 2. Penurunan sifat tidak tergantung jenis kelamin 3. Penderita heterozigot menurunkan sifat ini kpd sebagian anak nya, dan penderita homozigot menurunkan sifat ini ke semua anak-anak nya. 4. Penderita dapat ditemui disetiap generasi.
3. Variable Expressivity.
4. Reduced Penetrance.
5. Forme Fruste.
New mutation.
Gambaran fenotip yg tak diperkirakan disebab kan oleh kesalahan transmisi gen. Turunan menderita penyakit herediter tertentu, dimana penyakit yg sama tak ditemui pd kedua parental. Contoh : achondroplasia. Bila mutasi tidak menyebabkan kelainan atau gangguan kesehatan penderita disebut polymorphism. Mutasi dpt terjadi akibat perobahan urutan-basa (base sequences) di bagian fungsional gen (exon); menyebabkan pembentukan protein dgn as.amino yg berbeda disbt nissence mutation.
Ko-dominan : dua alel, yg kedua nya meng expresikan bentuk heterozigot. Misalnya : golongan darah ABO. Inheritansi intermedier : Gambaran klinik pd heterozigot berbeda dgn homozigot. Contoh : Sickle cell anemia.
Kesimpulan :
Turunan akan menjadi penderita hanya bila homozigot. Penurunan sifat tak dipengaruhi perbedaan jenis kelamin. Hanya muncul pd tingkatan saudara kandung; tidak pd orang-tua, turunan mereka ataupun keluarga lain nya. Ratio : penderita : carrier : normal = 1 : 2 : 1. Resiko muncul nya dlm keluarga 1 dlm 4 kelahiran. Parental dari penderita, kemungkinan menikah sepupu.
Defek homozigot.
Normal heterozigot.
Normal.
PROBABILITAS
Probabilitas turunan : pria (a) : wanita (b) = 1 : 1 a = b = Pasangan suami-isteri dengan 5 anak :
(a + b)5 = a5 +5 a4b +10 a3b2 +10 a2b3 + 5ab4 + b5
2. NON-MENDELIAN INHERITANSI. Bila penurunan sifat tidak menuruti salah-satu atau lebih kriteria Mendel, maka sifat tsb diturunkan Non-Mendel, a.l.: a. Tidak ada faktor dominan atau pun recesif. b. Sepasang sifat dibawakan oleh lebih dari sepasang faktor. c. Pasangan-pasangan sifat di turunkan saling mempengaruhi.
2. Non-Mendelian Inheritansi.
2.1. Inheritansi dominansi inkomplit. 2.2. Inheritansi intermedier. 2.3. Inheritansi gen-berganda. 2.4. Inheritansi epistasis. 2.5. Inheritansi alel-berganda 2.6. Inheritansi sehubungan dengan perbedaan jenis kelamin. 2.6.1. Sex influenced characters. 2.6.2. Sex limited characters. 2.6.3. Sex-linked characters.
R R RR W RW
RW WW
dM
Dd MM
dm
Dd Mm
F2.
D m
DD Mm
MM Mm
DD Dd mm Mm
Dd Mm dd MM
Dd mm
dd Mm
dm Dd
Dd dd mm Mm
dd mm
G1.
F1.
IA IO
IB IO
IA
IO
IB IO
Rhesus-factor.
X
Rh.pos.het. Rr R-r
r
Rr rr
SEX-DETERMINATION.
22 ps A + XY 22 ps A + XX
22 A +X
22 A +Y
22 A +X
22 A +X
22 ps A + XY
22 ps A + XX
bb
Normal Normal
Non-homoloog portion
Y
X
SEX-LINKED INHERITANCE.
ditunjukkan oleh gen-gen yg berada di kedua kromosomsex (X dan Y krom-sex). Gen yg berada di krom-X diturunkan X-linked; dan gen-gen di krom-Y disbt Y-linked inheritance (holandric).
Diturunkan oleh wanita sehat heterozigot carrier pd anak laki-laki. Dan laki-laki penderita menurunkan pd anak wanita heterozigot carrier. Ini disebut juga sbg bentuk diagonal transmissi. Contoh : hemophilia, partial color blindness, DMP, G-6-P.D. Def., Adontia, dll. Keadaan ini jarang. Wanita heterozigot akan defek seperti juga pd pria. Mis. : Vitamin-D resistant rickets. Hanya turunan pria yg defek. Contoh : Hairy ears, webbed toes.
Jarang ditemui, biasanya heterozigot baik pd pria ataupun wanita. Turunan wanita dg X-linked dominan 50% akan menderita penyakit yg sama. Pd X-linked dominan pria, semua anaknya akan menderita penyakit yg sama. Contoh : penyakit vitamin-D resistant rickets.
Homozygotic father
Heterozigotic mother
X-linked recessive.
Diturunkan oleh wanita sehat heterozigot carrier pd anak laki-laki. Dan laki-laki penderita menurunkan pd anak wanita heterozigot carrier. Ini disebut juga sbg bentuk diagonal transmissi. Contoh : hemophilia, partial color blindness, DMP, G6-P.D. Def., Adontia, dll.
N het
defek
defek
XY
XX
XY
XX
XY
XX
N het
N het
defek
N het
defek
N het
N het
defek
XY
XX
XY
XX
XY
XX
XY
XX
XY
XX
XY
XX
Mitochondrial Inheritance.
Hanya diderita pria. Diturunkan pd semua anak laki-laki, tidak pd anak perempuan. Contoh : Hairy ears, Webbed toes.
Sel-sel yg membutuhkan energi banyak (brain & muscle) memerlukan lbh banyak mitochondrial DNA (mt-DNA). Mitochondria diturunkan dari ibu melalui Oosit. mt-DNA ber mutasi spontan sangat tinggi dibandingkan dg nuclear DNA. Akumulasi mutasi mt-DNA menyebabkan berbagai efek somatik yg tampak pd orang tua. Cytoplasmic atau mitochondrial inheritances dpt terobservasi dlm beberapa penyakit yg jarang baik pd pria maupun wanita, tapi hanya diturunkan melalui ibu disbt maternal atau matrilineal inheritances. Gambaran mutasi mt-DNA dpt dikenali pd penderita kelainan pd syaraf dan otot, misalnya penderita diabetes mellitus dan tuli. Mitochondria penting utk metabolisme selular, dg demikian organ sangat sensitif thd mutasi mt-DNA mis. pd sel syaraf, otot dan jantung. Beberapa penyakit mis.: Leigh disease, mitochondrial encephalophaty, lactic acidosis, dan stroke-like syndrome (MELAS).
KROMOSOM MANUSIA.
Jumlah Kromosom Manusia = 46 Kromosom, terdiri atas : 44 Autosom + 2 Kromosom-sex ;
p-arm
44 Autosom + XX (Krom-sex)
44 Autosom + XY (Krom-sex)
Wanita ()
Pria ().
centromere
Setiap kromosom terdiri atas dua kromatid yang bertemu di satu penyempitan disbt centromere. Centromere membagi kromosom atas 2 buah lenganp (petit-arm) dan lengan-q/g (granded-arm). Secara morfologi, kromosom terdiri dari : 1. Kromosom metacentric (p-arm = q-arm), 2. Kromosom submetacentric (p-arm < q-arm), 3. Kromosom acrocentric (p-arm <<<). Kromosom acrocentric ada yang bercabang dilengan-p nya disebut satellite, yg merupakan nucleolus sewaktu interphase.
q-arm
SEX-CHROMATIN. A. Barr-body.
Sex-chromatin.
B. Drumb-stick.
FLUORESCENT-BODY.
LYON-HYPOTHESIS.
krom-X, 1. Bila dlm sbh sel terdpt 2 buah/lbh Krom-X piknotik. 2. Krom. Piknotik inaktif secara genetik. 3. Krom. Inaktif mencegah dosis berganda 4. Jumlah Sex-chromatin P = (jlh krom-X) -1. 5. Krom-X yg piknotik terjadi random. 6. Antara induk dan anak sel, krom-X piknotik klon.
2. Natal :
3. Post-natal :
C. Sesewaktu :
Infertilitas, Hypogonad. Atlit wanita.
Chromosome-analysis.
A. Cell-samples.
1. 2. 3. 4. 5. Lymphocytes. Bone-marrow cells. Fibroblast. Amniotic fibroblast. Throphoblast.
Chromosome-analysis.
B. Lymphocyte culture.
1. 2. 3. 4. 5. 6. Sampel : darah perifer. Media : HAM F-10, TC-199, dll. Stimulasi Mitosis : PHA, Concovalin-A. Anti-kontaminasi bakteri dan jamur. Kultur di inkubator suhu = 370C,96%CO2 Lama kultur 67 jam. - Washing - Bulging - Fixation. Buffer, KCl 1%,
HUMAN KARYOTYPE
Karyotype :
Konstitusi kromosom seseorang disebut karyotype.
Pria mempunyai kromosom 44 autosom + XY krom-sex, dan wanita mempunyai kromosom 44 autosom + XX krom-sex. Karyotype didapat dari kultur : a. limfosit darah perifer, b. sel fibroblast kulit, c. sel bone-marrow, d. sel fibroblast amnion, e. sel trofoblast plasenta.
Chromosom banding :
Analisa karyotip dimulai dengan menghitung jumlah kromosom (44 autosom + 2 krom-sex), kemudian memperhatikan secara teliti setiap band kromosom secara individual. Umumnya jumlah total kromosom yang diamati 10-15 sel; dan 30 atau lebih sel bila disangkakan adanya mosaic.
Teknik pewarnaan banding memungkinkan untuk melihat pita-pita kromosom (band). Teknik pewarnaan banding a.l : 1. G (Giemsa) banding, 2. Q (Quinacrine) banding, 3. R (Reverse) banding, 4. C (Centrometric heterochromatin) banding dan 5. High resolution banding.
Chromosome nomenklatur.
Term
p q cen del Dup Fra I inv ish r s t ter . Short-arm (p=arm) Long-arm (q-arm) Centromere (C). Deletion (del) Duplication (dup) Fragyl site (fra) Isochromosome (iso) Inversion (inv) In situ hybridation Ring Satellite Translocation / tran - (rep = reciprocal; rob = Robertsonian; tan = tandem). Terminal atau end Mosaicism From to
Explanation.
+OR
Sometimes used after a chrom-arm in text to indicate gain or loss of part of that chromosome.
Chromosomal Abnormalities.
1. Numerical abnormalities.
Terjadi sewaktu pembelahan sel : mitosis & meiosis. Dapat berupa fenomena non-disjunctions yang terjadi selama meiosis-I maupun meiosis-II. Numerical abnormalities dapat berupa : 1.1. Aneuploidy, a.l. : Monosomy, Trisomy, Tetrasomy, 1.2. Polyploidy, a.l. : Triploidy, Tetraploidy, dll. 1.3. Chromosome non-disjunction. Lengan kromosom pecah di satu tempat atau lebih, dapat menyebabkkan : Deletion, Deficient chromosome, Duplication dan Translocation. Penyebab pecah nya lengan kromosom belum diketahui banyak, kemungkinan terjadi secara spontan, ionisasi radiasi, infeksi, chemical carcinogen, parental usia lanjut, atau adanya gen khusus. Chromosomal unbalanced (chromosomal rearrangement) jumlah dan struktur gen dari pasangan kromosom tidak sama.
2. Structural abnormalities.
22 ps A + XY
22 A +Y
22 ps A + XX
22 A + XX 22 A +-
4. Turner syndrome.
22 ps A + XXY 22 ps A +XXX 22 ps A + -Y 22 ps A + X-
1.
2.
3.
4.
1. Klinefelter syndrome
1. Jenis kelamin pria. 2. Tinggi badan disproporsional. 3. Retardasi mental + / - . 4. Dapat menikah (sex sekunder normal). 5. Hypogonad-hypergonadotropin. 6. Gynecomasty +/-. 7. Sex-chromatin : (+) satu atau lebih. 8. Karyogram : 47;XXY; 48;XXYY; 49;XXYYY
4. Turner syndrome
1. Jenis kelamin umum nya wanita . 2. Tubuh pendek, khas dg webbing-neck. 3. Insuffisiency mental. 4. Disgenesis gonad. 5 primary amenorrhoe. 6. Male Turner syndrome = Noonan syndrome. 7. Sex-chromatin : negatif . 8. Karyogram : 45;XO, 46;XX/XY;45;XO.
Turner syndrome
B. Autosomal non-disjunction
1. 2. 3. 4. 5. Trisomy-21 syndrome. Trisomy-18 syndrome. Trisomy-13 syndrome. Trisomy-8. dll.
Trisomy-21.
Synonim : Down-syndrome, Mongoloididiocy, Mongolism. Frekwensi : 1 dlm 600-800 kelahiran bayi hidup. Tanda-tanda :
Tubuh pendek, wajah : kecil, bulat dan rata. Hidung pesek. Telinga : letak rendah, kecil dan hipoplastis. Mata: epicanthic-fold, Brushfield spot. Tangan dan jari : pendek, simian crease, hipoplasia tulang kelingking. Otot-otot hipotonik dll.
Trisomy-21.
Retardasi mental : IQ = 25-50 (imbecil). Berat-badan lahir rendah, sering disertai CHD (40%), atresia duodenum,annular pancreas, Hirschprung disease, anus imperforata, tracheoesophageal fistula, leukemi limfoblastik akut, dll. Karyogram : 1. Klasik : 47;XX/XY;21+. 2. Translokasi : 46,XX/XY; D/G trans. /G/G trans 5% 3. Mosaik : 46;XX/XY-47;XX/XY;21+ 1 %.
Trisomy-21.
2.2. Trisomy-18.
Tanda-tanda : = Kepala panjang, wajah : kecil, bulat,
micronathia, telinga letak rendah, cutis laxa, horse-shoe kidney, syndactyly, hipertelorisme,, ptosis, dll. = Retardasi mental yang hebat, =Sitogenetika : Trisomi kromosom no.18.
Sindrom trisomy-18.
2.3. Trisomi-13.
Tanda-tanda : = Microcephaly,Labiopalatoschizis, abnormal struktur CNS (arrhinencephaly), anophthalmia/ micropthalmia, coloboma-iris, CHD, cystic kidney, Meckel diverticulum, cryptorchismus, uterus bicornis, dll. = BB-lahir rendah, sering apnoe dan cyanosis, Frank-seizure (myoclonic attack) dan umumnya penderita meninggal hari-I atau sebulan. = Sitogenetika : Trisomi kromosom no.13. Dapat pula bentuk translokasi, atau mosaik.
Sindrom trisomy-13.
2.4. Trisomy-8.
Tanda-tanda : = Sulit didiagnose sebab tanda-tandanya variatif, = Tubuh pendek, kepala relatif besar, bersudut dan cenderung bagian depan menonjol, telinga lebar dan malformasi, micronathia, ptosis, strabismus, cryptorchismus, hypospadia, hydronephrosis, atrio-ventricular septal defect, = IQ rendah, kurang dari 30, speech problem, dll. =Sitogenetik : sering dlm bentuk mosaik.
Trisomy-8.
a b c d
b a c d
a b a duplication b c d
inversion
a b
heteroloog translocation
homoloog translocation
3. Mosaicism.
Bila nondisjunction terjadi setelah beberapa kali mitosis normal pada sebuah zigot, terbentuk sel dengan lebih dari dua cell-lines dengan konstitusi genetik berbeda. Beberapa diantaranya mempunyai konstitusi kromosom normal namun yang lain diantaranya mempunyai komplemen kromosom yang tak normal. 1-2% penderita Sindrom Down adalah mosaicism.
4. Chimerism.
Chimerism dlm bahasa Yunani berarti Monster yg mempunyai kepala singa, berbadan kambing dan berekor naga. Dalam hal ini maksud chimerism adalah satu individu mempunyai dua atau lebih cell-lines yang asalnya lebih dari satu zigot mempunyai asal genetik yang berbeda.
Deletion syndrome.
( 4p - ) syndrome. ( 5p - ) syndrome = Cri-du-Chat syndrome ( 13q - ) syndrome.
1. ( 4p-) syndrome.
= Mental retardasi, hypotonic. = BB-lahir rendah, bone-age, TB, BB dan pertumbuhan motoris kurang berkembang. = Hypertelorisme, mata : anti mongoloid, epicantic fold, ptosis,strabismus. = Hypospadia, cryptorchismus. = CHD, dll.
( 4p- ) syndrome.
2. ( 5p- ) syndrome.
2. Sindrom Le Cri-du-Chat (Sindrom-5p-).
= Hipoplasia larynx tangisan mirip suara anak kucing = Retardasi mental (IQ<20). = Microcephaly, hypotonic, = Wajah bulat atau moon-face, antimongoloid, mulut lebar tak proportional, telinga lebar, = CHD, = Abnormalitas metacarpalia dan ibu-jari.
3. ( 13q- ) syndrome.
3. Sindrom (13q-).
= Fenotip bervariasi sesuai gen yang hilang. = Klasik : - Hypoplasia jari jempol, retardasi mental, abnormalitas otak, telinga lebar dan malformasi, hypospadia, scrotum bifida, dll.
( 13q- ) syndrome.
GENETIKA KLINIK.
Selain dari pengetahuan tentang cara penurunan sifat herediter, gambaran sitogenetika manusia, di klinik mahasiswa ataupun dokter seharusnya menguasai beberapa pengetahuan genetika yang diadaptasikan dalam penemuan-penemuan klinik serta bagaimana mendiagnosa nya. Hal-hal sifat herediter yang seharusnya dikuasai oleh praktisi-praktisi kedokteran diklinik a.l :
Pharmacogenetics. Neonatal screening for Genetic Disorder. Inborn Error of Metabolism. Persfektif klinik Mental Retardasi. Malformasi Infant. Jenis Kelamin yang diragukan. Tubuh Pendek. Penyakit Neuromuscular. Penyakit Neurodegenerasi.