PROPOSAL KARYA TULIS ILMIAH

HUBUNGAN OVEREKSPRESI HUMAN EPIDERMAL

GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN
GAMBARAN HISTOPATOLOGI DAN USIA PADA PASIEN
KANKER PAYUDARA DI RSUP DR. KARIADI SEMARANG

Disusun Oleh :

AFIF ARIYANWAR 20130310063

ADE AYUNINGSIH UTAMI 20130310030
DEVI FITRI ARYANI 20130310109
HANGGORO KHARISMA A 20130310185

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA
2016

i
 HALAMAN PENGESAHAN PROPOSAL

HUBUNGAN OVEREKSPRESI HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR

RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN GAMBARAN HISTOPATOLOGI DAN
USIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
DI RSUP DR. KARIADI SEMARANG

Disusun oleh:

AFIF ARIYANWAR 20130310063

ADE AYUNINGSIH UTAMI 20130310030
DEVI FITRI ARYANI 20130310109
HANGGORO KHARISMA A 20130310185

Telah disetujui pada tanggal :

19 April 2016

Dosen pembimbing

dr. Indrayanti, Sp.PA

NIK 19700810199709173029

ii
 KATA PENGANTAR

Assalaamu’alaikum Warahmatullaahi Wabarakaatuh

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat-Nya dan
memberi kemudahan, kekuatan, serta kelancaran dalam penyusunan Proposal
Karya Tulis Ilmiah dengan judul “Hubungan Overekspresi HER-2/neu dengan
Gambaran Histopatologi dan Usia pada Pasien Kanker Payudara”.

Penyusunan karya tulis ilmiah ini sebagai salah satu syarat memperoleh
derajat sarjana kedokteran di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Yogyakarta.

Penulis menyadari bahwa Karya Tulis Ilmiah ini dapat tersusun berkat
bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis ingin
mengucapkan terima kasih kepada:

1. Allah SWT atas berkah kesehatan, keselamatan yang telah diberikan-Nya

dan mengizinkan karya tulis ilmiah ini selesai.
2. Nabi Muhammad SAW yang telah menjadi perantara terbentuknya
peradaban dunia.
3. Kedua orang tua penulis yang telah menjadi penyemangat dan motivasi
dalam hidup penulis.
4. dr. H. Ardi Pramono, Sp.An. M.Kes., selaku Dekan Fakultas Kedokteran
dan Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Yogyakarta
5. dr. Indrayanti, Sp.PA selaku dosen pembimbing karya tulis ini yang telah
memberikan banyak waktunya untuk memberikan dukungan, bimbingan,
dan saran serta perhatian dan kesabaran selama proses penyusunan KTI.
6. dr. Agus Suharto, Sp.PA, sebagai dosen penguji dalam proposal Karya Tulis
Ilmiah ini, yang telah memberikan saran yang membangun sehingga
membuat proposal ini menjadi lebih baik.

iii
 7. Bagian rekam medis dan Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi
Semarang, terimakasih atas bantuan dan bimbingannya.
8. Teman- teman dekat saya yang setia mendampingi dan menemani saya
selama ini, mohon maaf tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terimakasih
banyak teman.

Dalam penulisan Karya Tulis Ilmiah ini penulis sudah berusaha semaksimal
mungkin, walaupun masih banyak kekurangan di dalamnya. Untuk itu penulis
sangat mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun demi peningkatan
kualitias baik untuk penulis maupun penelitian yang akan dilakukan mendatang.

Wassalaamu’alaikum Warahmatullaahi Wabarakaatuh

Yogyakarta, 19 April 2016

Penulis

iv
 DAFTAR ISI

PROPOSAL KARYA TULIS ILMIAH .................................................................. i

HALAMAN PENGESAHAN PROPOSAL ........................................................... ii
DAFTAR ISI ............................................................................................................v
DAFTAR TABEL .................................................................................................. vi
BAB 1 ......................................................................................................................1
PENDAHULUAN ...................................................................................................1
A. Latar Belakang ..............................................................................................1
B. Rumusan Masalah .........................................................................................5
C. Tujuan Penelitian ..........................................................................................5
D. Manfaat Penelitian ........................................................................................5
E. Keaslian Penelitian ........................................................................................6
BAB 2 ....................................................................................................................10
TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................................10
A. Kanker Payudara ......................................... Error! Bookmark not defined.
B. Etiologi dan Faktor Resiko Kanker Payudara ........... Error! Bookmark not
defined.
C. Diagnosis Kanker Payudara ........................ Error! Bookmark not defined.
D. Klasifikasi dan Pengelompokan Stadium Kanker Payudara ............... Error!
Bookmark not defined.
E. Faktor Prognosis Kanker Payudara ............. Error! Bookmark not defined.
F. Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER-2/neu) ................. Error!
Bookmark not defined.
G. Insidensi dan Prevalensi Kanker Payudara pada Berbagai Distrbusi Usia
Error! Bookmark not defined.
H. Usia dan Human Epidermal growth factor Receptor (HER-2/neu) .... Error!
Bookmark not defined.
I. Kerangka Teori ........................................... Error! Bookmark not defined.
J. Kerangka Konsep ........................................ Error! Bookmark not defined.

v
 K. Hipotesis .....................................................................................................40
BAB 3 ....................................................................................................................41
METODE PENELITIAN.......................................................................................41
A. Desain Penelitian ........................................................................................41
B. Populasi dan Sampel ...................................................................................41
C. Lokasi dan Waktu Penelitian ......................................................................44
D. Variabel Penelitian ......................................................................................45
E. Definisi Operasional ...................................................................................46
F. Instrumen Penelitian ...................................................................................46
G. Cara Pengumpulan Data .............................................................................46
H. Analisa Data ................................................................................................47
I. Etika Penelitian ...........................................................................................48
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................49

vi
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Keaslian Penelitian ....................................................................................6

Tabel 2. Stadium Kanker Payudara ....................... Error! Bookmark not defined.

Tabel 3. Insidensi Usia Kanker Payudara ............. Error! Bookmark not defined.

Tabel 4. Waktu Penelitian .....................................................................................44

Tabel 5. Definisi Operasional ...............................................................................46

vi
 BAB 1

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Kanker payudara merupakan tumor ganas yang paling banyak

ditemukan dengan angka kematian yang cukup tinggi pada wanita. Berdasarkan

data Global (IARC) 2012, Kanker Payudara merupakan kanker tersering kedua

di dunia dengan estimasi jumlah 1,67 juta kasus baru dalam tahun 2012(25%

dari semua kasus kanker). Angka ini mampu menyumbang bahwa kanker

payudara menempati urutan ke 5 penyebab kematian dari semua kasus kanker

didunia (522.000 jiwa). Hasil statistik menurut Riskesdas tahun 2013,

didapatkan prevalensi penderita kanker pada penduduk semua umur di

Indonesia sebesar 1,4%, dengan prevalensi kanker tertinggi berada pada

Provinsi DI Yogyakarta, yaitu sebesar 4,1% (Mugi Wahidin, et al., 2015).

Daerah Istimewa Yogyakarta merupakan daerah dengan prevalensi kanker

tertinggi di Indonesia yaitu mencapai 4,1 per 1.000 orang (Riskesdas,2013).

Sedangkan, Jawa Tengah sendiri menempati urutan ke-2 setelah DIY dengan

angka 68.638 kasus ditemukan pada tahun 2013.

Penyebab terjadinya kanker payudara belum diketahui secara jelas.

Namun diduga faktor usia merupakan salah satu dari sekian faktor yang

berkaitan erat pada kanker payudara. Dalam penelitiannya, Swartz

menunjukkan bahwa usia memilik risiko relatif >4 kali dalam menyebabkan

kanker payudara dan risiko kanker payudara meningkat seiring meningkatnya

usia. Di Asia wanita yang paling banyak menderita Kanker Payudara adalah ia

1
 2

yang berusia 40-50 tahun. Sedangkan, di Negara barat wanita yang paling

banyak menderita kanker payudara adalah ia yang berusia 60-70 tahun (Bo

Wang, Xiaoling Wang, 2015). Hasil penelitian Taha (2010) di Rumah Sakit

Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, menunjukkan tingginya presentase

penderita kanker payudara stadium lanjut yang datang pertama kali untuk

memeriksakan diri ke pelayanan kesehatan yaitu stadium IV sebesar 39,7% dan

stadium IIIB sebesar 34,2% dengan kelompok umur terbanyak < 50 tahun

sebesar 61,6%. Begitu pula pada hasil penelitian Made Hartarningsih dan

Sudarsa (2012) di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, menunjukkan

presentase penderita kanker payudara stadium lanjut pada wanita usia muda (<

40 tahun) tahun 2002-2012 sebesar 79,5% (158 orang) dan bila dilihat dari

keseluruhan kelompok umur terbanyak yaitu 40-50 tahun sebesar 45,2% (396

orang). Jika dibandingkan dengan hasil-hasil penelitian di atas terlihat bahwa

mayoritas kasus kanker terjadi pada kelompok umur > 40 tahun, maka hasil

Riskesdas sesuai dengan hasil-hasil penelitian kanker baik yang di Indonesia

maupun diluar negeri, dan faktor usia memang berpengaruh pada kejadian

penyakit kanker.

Kanker payudara memiliki perilaku biologik yang sangat heterogen,

sehingga diperlukan banyak parameter untuk penentuan prognosis dan terapi

yang akurat. Sebelumnya, parameter yang dipakai dalam penentuan prognosis

dan terapi adalah gambaran histopatologi tumor, ukuran tumor, angka mitosis,

usia penderita, adanya metastase ke kelenjar getah bening dan status hormonal.

Namun dengan berkembangnya penelitian semakin banyak gen yang dilaporkan

 3

terlibat dalam karsinogenesis kanker payudara seperti p53, Ki67, cathepsin D

dan HER-2/neu yang dikategorikan sebagai faktor prognostik.

HER2 ( HER-2/neu, erbB2) merupakan anggota family erbB/HER dari

reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER2. Gen HER2

merupakan protoonkogen yang ditemukan pada kromosom 17 dan berfungsi

sebagai reseptor membran sel. Gen HER2 mengkode glikoprotein

transmembran 185-kDa yang memiliki aktifitas intrinsik protein kinase. HER

family berperan penting untuk mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup,

dan diferensiasi sel. Gen HER2 berperan dalam regulasi pertumbuhan,

proliferasi, dan pembelahan sel normal, namun mengekspresikan reseptor di

permukaan sel dalam jumlah sedikit. Reseptor HER2 terdiri atas domain

ekstraseluler, domain transmembran, dan domain intraseluler (Gray MJ, Gallick

GE, 2010; Grushko TA, Olopade OI, 2008). Pada pertumbuhan kanker

payudara terjadi amplifikasi gen, pada keadaan normal terjadi dua penggandaan

gen HER2, sedangkan pada kanker payudara terjadi penggandaan berlipat

ganda, sehingga terjadi overekspresi protein HER-2 pada permukaan sel. Hal

ini berkaitan dengan peningkatan aktifitas sel kanker, tumor tumbuh lebih cepat,

lebih agresif, kurang sensitif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi dan

berhubungan dengan prognosis jelek dan angka kekambuhan yang tinggi.

Berdasar dari teori di atas diduga overekspresi HER-2 berkorelasi

dengan gambaran histopatologi pada pasien kanker payudara, yang meliputi

besarnya ukuran grading, ukuran tumor dan adanya invasi limfonodi.

 4

ًَ َ‫َل أَ ْنز‬
َ ً‫ل لَه‬
ً‫شفَاء‬ ًَ ًَ‫َما أَ ْنز‬
ً ّ ِ‫ل للاً دَاءً إ‬
“Tidaklah Allah turunkan penyakit kecuali Allah turunkan pula

obatnya”

"Para ibu hendaklah menyusukan anak-anaknya selama dua tahun

penuh,…”.

Dari firman Allah tersebut kita ketahui bahwa peran payudara sangat

penting bagi seorang ibu untuk anaknya. Sebagai tenaga medis harus meyakini

bahwa setiap penyakit pasti ada obatnya, sehingga harus berjuang sebaik

mungkin demi kepentingan pasien. Maka berbekal ayat tersebut penulis ingin

meneliti lebih lanjut tetang protein HER-2/neu pada pasien kanker payudara.
 5

Dengan mengetahui status HER-2/neu kita dapat memperkirakan

prognosis dan gambara penderita, dan terapi yang tepat untuk penderita kanker

payudara. Selain itu, saat ini hubungan ekspresi HER-2/neu pada berbagai

distribusi usia dan gambaran histolopatologi masih menimbulkan pro dan

kontra, sehingga diperlukan penelitian selanjutnya mengenai hal tersebut.

B. Rumusan Masalah
Apakah ada hubungan overekspresi HER-2/neu terhadap usia dan gambaran

histopatologi pasien kanker payudara?

C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum :

a. Untuk mengetahui berbagai distribusi usia pasien kanker payudara

b. Untuk mengetahui gambaran histopatologi pasien kanker payudara

c. Untuk mengetahui presentase pasien kanker payudara dengan HER-

2/neu positif

2. Tujuan Khusus : Untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-

2/neu positif pada distribusi usia dan gambaran histopatologi pasien

kanker payudara

D. Manfaat Penelitian
Manfaat dari penelitian ini adalah dapat memberikan tambahan ilmu

tentang ekpresi HER-2/neu terhadap usia dan gambaran histopatologi pasien

kanker payudara sebagai unsur prognosis pasien kanker payudara.

 6

E. Keaslian Penelitian
Penelitian tentang hubungan HER-2/neu dengan usia dan gambaran

histopatologi pasien pada kanker payudara sudah pernah diteliti di DIY dan

Jawa Tengah. Berikut adalah penelitian serupa yang diteliti pada tahun 2007

dan penelitian yang terkait penelitian ini antara lain :

Tabel 1. Keaslian Penelitian 1

No Peneliti Judul Hasil Perbedaan

1. Zineb Association Pada penelitian ini Penelitian ini
Bouchbi between usia pasien yang dilakukan tahun
ka., et overexpressi diambil sebagai 2012 di University
al., 2012 on of HER- sampel memiliki rata- Hospital Ibn Rochd
2 and Other rata usia pasien 48,4 of Casablanca,
Clinicopath +/- 10,6 tahun tahun. sedangkan penulis
ologic Hasil dari penelitian melakukan
Prognostic ini adalah usia tidak penelitian di RSUP
Factor in tampak sebagai faktor Dr. Kariadi.
Breast yang berhubungan
Cancer in dengan status HER-
Morocco 2/neu positif (p=0,33)
dalam analisa
univariat. Sedangkan
pada semua
gambaran
histopatologi
menunjukkan bahwa
HER-2/neu positif
memiliki hubungan
erat dengan nilai
p < 0,05
2. Moham Frequency Pada penelitian ini Pada penelitian ini
mad et of HER- menggunakan 24 berbeda tempat dan
al., 2008 2/neu sampel wanita kanker berbeda jumlah
Receptor payudara yang telah sampel yang
Positivity dilakukan radikal digunakan.
and Its masektomi.
Association Pengambilan data
with Other dilakukan dari
Features of Januari 2007-
 7

Breast Desember 2007.

Cancer Rata-rata umur
sampel dari 32-75
tahun. Dari hasil
penelitian didapatkan
hasil yang signifikan
antara HER-2/neu
dengan ukuran tumor
payudara (p<0,05).
Sedangkan pada
grading dan invasi
limfonodi tidak
tampak sebagia faktor
yang berhubungan
dengan HER-2/neu
positif.
No Peneliti Judul Hasil Perbedaan
3. Ma’ruf, Parameter Penelitian ini Perbedaan dengan
Anang., Klinikopatol menggunakan metode penelitian ini
2007 ogis dan penelitian cohort terdapat pada
Imunohistok dengan fokusnya metode yang
imia (HER- yaitu mengetahui digunakan. Pada
2/neu, faktor prognosis penelitian tersebut
Hormonal dominan diantara 6 digunakan metode
Reseptor) variabel ketahanan restrospektif cohort,
sebagai hidup sedangkan penulis
faktor (usia,stadium,ukuran menggunakan
Prognosis tumor,kelenjar limfe metode cross-
Kategori I aksila,hormonal sectional. Dan
Pasien resptor, dan ekspresi fokus penelitian
Kanker HER-2)pada kanker yang penulis
Payudara di payudara yaitu usia, lakukan untuk
RSUP Dr. stadium klinis, dan mengetahui
Sardjito ekspresi HER-2/neu. distribusi usia
Yogyakarta Ekspresi HER-2/neu berdasarkan
tidak berhubungan pemeriksaan
signifikan dengan histopatologi pada
usia, dan grading pasien dengan
histologi (p < 0,05) overekspresi HER-
namun berhubungan 2/neu dan tanpa
signifikan dengan overekspresi HER-
ukuran tumor, dan 2/neu
invasi limfonodi p >
0,05)
 8

4. B.K Correlation Penelitian ini Fokus penelitian

Seo., et of HER- dilakukan dengan sama yang penulis
al., 2006 2/neu metode cross lakukan sama
Overexpress sectional yaitu dengan penelitian
ion with dengan mengambil Danwo, namun
mammograp database system pada menggunakan
hy and age rumah sakit North pemeriksaan
distribution Carolina pada tahun histopatologi bukan
in primary 2001-2003. Fokus mammografi.
breast penelitian ini adalah Perbedaan dengan
cancer peneliti ingin penelitian yang
mengetahui distribusi penulis lakukan
usia berdasar temuan adalah pada tempat
mammografi pada pengambilan
pasien dengan sampel
overekspresi HER-
2/neu dan tanpa
overekspresi HER-
2/neu.Wanita <40
tahun mempunyai
frekuensi lebih besar
terhadap overekspresi
HER-2/neu dibanding
wanita pada usia >70
tahun dan wanita usia
50-59 tahun tahun
pada pasien kanker
payudara (p<0,05)

Dari ketempat penelitian di atas, pada penelitian Ma’ruf, Anang(2007)

dan Bouchbika, Zineb., et al(2012) dari hasil penelitian tidak didapatkan

hubungan bermakna pada ekspresi HER-2/neu terhadap berbagai distribusi

usia pasien kanker payudara. Sedangkan, pada penelitian B.K. Seo., et al

(2006) didapatkan hasil bermakna pada hubungan ekspresi HER-2/neu

terhadap berbagai distribusi usia pasien kanker payudara(p<0,05). Pada

penelitian Bouchbika, Zineb., et al(2012) didapatkan hasil bermakna pada

hubungan ekspresi HER-2/neu dengan semua gambaran histopatologi. Hasil

berbeda ditunjukkan pada penelitian Mohammad et al., 2008, pada

 9

penelitiannya hanya ukuran tumor yang menghasilkan hubungan bermakna

pada ekspresi HER-2/neu. Sedangkan pada penelitian Ma’ruf, Anang., 2007

hubungan bermakna ditunjukkan pada ukuran tumor dan invasi limfonodi.

Berdasarkan kontraversi tersebut maka perlu dilakukan penelitian lebih

lanjut terkait hubungan ekspresi HER-2/neu terhadap gambaran histopatologi

dan usia pasien kanker payudara.

 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

A. Kanker
Kanker adalah pertumbuhan sel yang tidak terkendali, yang dapat

menyerang dan menyebar ke tempat yang jauh dari tubuh. Kanker dapat memiliki

konsekuensi kesehatan yang parah, dan merupakan salah satu penyebab utama

kematian. Paru-paru, prostat, kolorektal, lambung, dan kanker hati adalah jenis

yang paling umum dari kanker pada pria, sementara payudara, kolorektal, paru-

paru, leher rahim rahim, dan kanker perut adalah yang paling umum di kalangan

wanita. Lebih dari 30% kematian akibat kanker dapat dicegah dengan memodifikasi

atau menghindari faktor risiko utama, terutama penggunaan tembakau. deteksi dini,

diagnosis yang akurat, dan pengobatan yang efektif, termasuk terapi untuk

meredakan nyeri dan perawatan paliatif, membantu meningkatkan tingkat

ketahanan hidup pasien kanker dan mengurangi penderitaan. Pilihan pengobatan

termasuk operasi, kemoterapi, dan radioterapi, disesuaikan dengan stadium tumor,

jenis dan sumber daya yang tersedia. Rencana pengendalian kanker yang

komprehensif diperlukan untuk meningkatkan pencegahan dan perawatan kanker,

terutama di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. (WHO, 2016)

Pada tahun 2012 terhitung adanya 14,1 juta kasus baru kanker, 8,3 juta

kematian karena kanker dan 32,6 juta orang mengidap kanker di seluruh dunia. 57%

(8 juta) dari kasus baru, 65% (5,3 juta) dari jumlah kematian dan 48% (15,6 juta)

dari kasus kanker yang menonjol dalam lima tahun belakangan (terhitung dari

2012) terjadi di negara-negara berkembang (GLOBOCAN, 2012).

10
 11

Penyakit kanker serviks dan payudara merupakan penyakit kanker dengan

prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013, yaitu kanker serviks sebesar

0,8% dan kanker payudara sebesar 0,5%. Provinsi Kepulauan Riau, Provinsi

Maluku Utara, dan Provinsi D.I. Yogyakarta memiliki prevalensi kanker serviks

tertinggi yaitu sebesar 1,5%, sedangkan prevalensi kanker payudara tertinggi

terdapat pada Provinsi D.I. Yogyakarta, yaitu sebesar 2,4%. Berdasarkan estimasi

jumlah penderita kanker serviks dan kanker payudara terbanyak terdapat pada

Provinsi Jawa Timur dan Provinsi Jawa Tengah. (Pusat Data Dan Informasi

Kementerian Kesehatan RI, 2015).

B. Payudara
Glandula mamaria mencapai potensi penuh pada perempuan saat menarke,

pada bayi, anak-anak, dan laki-laki glandula ini hanya berbentuk rudimenter.

Payudara terdiri dari jaringan kelenjar, fibrosa, dan lemak. Jaringan ikat

memisahkan payudara dari otot-otot dinding dada, otot pektoralis, dan seratus

anterior. Sedikit di bawah pusat payudara dewasa terdapat putting (papilla

mamaria), tonjolan yang berpigmen dikelilingi oleh areola. Putting mempunyai

perforasi pada ujungnyadengan beberapa lubang kecil, yaitu aperture duktus

laktiferosa. Tuberkel-tuberkel Montgomery adalah kelenjar sebacea pada

permukaan areola. (Price & Wilson, 2006)

Jaringan kelenjar membenuk 15 hingga 25 lobus yang tersusun radier di

sekitar putting dan dipisahkanoleh jaringan lemak yang bervariasi jumlahnya, yang

mengelilingi jaringan ikat (stroma) diantara lobus-lobus. Setiap lobus berbeda,

sehingga penyakit yang menyerang satu lobus tidak menyerang lobus lainnya.

Drainase dari lobus menuju sinus laktiferosa, yang kemudian berkumpul di duktus
 12

pengumpul dan kemudian bermuara ke putting. Jaringan ikat di banyak tempat akan

memadat membentuk pita fibrosa yang tegak lurus terhadap substansi lemak,

mengikat lapisan dalam dari facia subkutan payudara pada kulit. Pita ini, yaitu

ligamentum cooper, merupakan ligamentum suspensorium payudara. (Price &

Wilson, 2006).

C. Kanker Payudara
Kanker payudara adalah tumor ganas yang dimulai di sel-sel payudara.

Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh menjadi

jaringan, menyerang jaringan, atau menyebar (metastasis) ke daerah yang jauh dari

daerah sel tersebut berasal. (ACS (American Cancer Society), 2016). Jika

penyebaran tumor ini tidak dikendalikan, hal ini bisa mengakibatkan kematian.

Tidak semua tumor invasif, beberapa tumor jinak dan tidak mengancam jiwa, ada

juga yang disebut lesi ”in situ” karena tumor ini ada di duktus payudara dan tidak

menyerang jaringan di sekitarnya. (Australia Institute of Health and Welfare, 2012).

Pertumbuhan sel yang tidak normal yang dimulai dan tetap dalam duktus

atau lobus asal disebut sebagai “karsinoma duktal in situ” (DCIS) dan “karsinoma

lobular in situ” (LCIS. Bentuk-bentuk pertumbuhan sel yang tidak normal yang

disebutkan di atas bukan jenis kanker payudara invasif dan hampir semua

karsinoma pada tahap ini dapat disembuhkan. Namun, kanker payudara invasif

sering dimulai sebagai DCIS. Kemunculan DCIS atau LCIS dikaitkan dengan

peningkatan risiko berkembangnya kanker payudara invasif. (Australia Institute of

Health and Welfare, 2012).

D. Etiologi Kanker Payudara

1. Defek Genetik
 13

a. BRCA-1, terdapat pada lengan panjang kromosom 17, normal BRCA-1

berfungsi menekan estrogen reseptor pada sel epitel payudara, terdapat

kurang lebih 20% pada kanker payudara familial.

b. BRCA-2, terdapat pada kromosom 13, merupakan gen supresor tumor,

terdapat kurang lebih 29% pada kanker payudara familial.

c. Gen P 53, terdapat pada lengan pendek kromosom 17, berhubungan

dengan sindrom li-fraumesi.

d. PTEN, merupakan gen supresor tumor, berhubungan dengan sindrom

Cowden.

e. CHEK-2, merupakan suatu gen kinase yang berfungsi sebagai perbaikan

sel digambarkan sebagai germ cell, dan somatic mution.

2. Hormonal

a. Penggunaan estrogen dalam jangka waktu 5 tahun meningkatkan 35%

resiko kanker payudara.

b. Penelitian woman health initiative, mengatakan bahwa resiko kanker

payudara meningkat 1,24 kali pada wanita yang mendapat kombinasi

estrogen-progesteron selama rata-rata 5,2 tahun. (Pike, 1993).

E. Diagnostik Kanker Payudara

Berikut ini adalah cara mendiagnosis pasien kanker payudara:

1. Anamnesis

a. Keluhan Utama:

1) Benjolan di payudara,

2) Kecepatan tumbuh dengan atau tanpa rasa sakit,

3) Nipple discharge, retraksi puting susu, dan krusta,

 14

4) Kelainan kulit, dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi,

5) Benjolan ketiak dan edema lengan.

b. Keluhan Tambahan:

1) Nyeri tulang (vertebra, femur),

2) Sesak dan lain sebagainya.

2. Pemeriksaan Fisik

a. Status generalis (Karnofsky Performance Score)

b. Status lokalis:

1) Payudara kanan atau kiri atau bilateral

2) Massa tumor:

a) Lokasi

b) Ukuran

c) Konsistensi

d) Bentuk dan batas tumor

e) Terfiksasi atau tidak ke kulit, otot pectoral atau dinding dada

3) Perubahan kulit

a) Kemerahan, dimpling, edema atau nodul satelit

b) Peau de orange, ulserasi

4) Perubahan puting susu

a) Tertarik

b) Erosi

c) Krusta

d) Discharge
 15

5) Status kelenjar getah bening

a) Kelenjar getah bening aksila : Jumlah, ukuran, konsistensi,

terfiksir terhadap sesama atau jaringan sekitar

b) Kelenjar getah bening infraklavikula : Jumlah, ukuran,

konsistensi, terfiksir terhadap sesama atau jaringan sekitar

c) Kelenjar getah bening supraklavikula: Jumlah, ukuran,

konsistensi, terfiksir terhadap sesama atau jaringan sekitar

6) Pemeriksaan pada daerah metastasis

a) Lokasi : tulang, hati, paru, otak

b) Bentuk

c) Keluhan

3. Laboratorium

a. Pemeriksaan darah rutin dan pemeriksaan kimia darah sesuai dengan

perkiraan metastasis

b. Tumor marker : apabila hasil tinggi, perlu diulang untuk follow up

4. Pemeriksaan Radiologik

a. Pemeriksaan wajib untuk mengetahui metastasis:

1) Ultrasonografi (USG) payudara kontra lateral dan mammografi

2) Foto toraks

3) USG Abdomen

b. Atas indikasi

1) Bone scanning (bilamana sitologi dan atau klinis sangat dicurigai

ganas, pada lesi > 5 cm)

 16

2) Computed Tommography (CT) scan

a) CT torak jika ada kecurigaan infiltrasi tumor ke dinding dada

atau metastasis paru,

b) CT abdomen jika klinis ada kecurigaan metastasis ke organ

intraabdomen namun tidak terdeteksi dengan USG abdomen.

3) Scintimamography jika ada kecurigaan residif atau residu

4) Pemeriksaan MRI untuk kasus dengan kecurigaan ca mammae

intraduktal

5) PET CT Scan

5. Pemeriksaan Patologi

a. Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/Fine Needle Aspiration Biopsy

(FNAB), pemeriksaan sitologi dilakukan pada lesi yang secara klinis

dan radiologik dicurigai ganas.

b. Histopatologi (Baku Emas atau Gold Standard)

1) Potong beku (PB) , yang bertujuan:

a) Menentukan diagnosis lesi, pada lesi berukuran > 1 cm - < 5 cm.

Lesi kurang dari 1 cm tidak dianjurkan

b) Menentukan tepi sayatan pada BCT atau lumpektomi

c) Menentukan status “sentinel-node”

2) Sediaan parafin rutin dengan pulasan HE (hematoxilin-eosin)

3) Jaringan berasal dari biopsi ”core”/ insisi/eksisi/mastektomi.

c. Pemeriksaan IHK (Imunohistokimia) diagnostik, jika pemeriksaan rutin

HE kesimpulannya non definitif.

 17

d. Pemeriksaan IHK panel payudara : Reseptor estrogen, Reseptor

progesteron, HER-2 (Humen Epidermal growth faktor receptor 2),

Ki67, dan lain2 (topoisomerase 2 alfa) untuk pemilihan jenis terapi.

e. Pemeriksaaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH) HER-2 jika hasil pulasan

IHK untuk HER-2 positif 2 ( meragukan). (Panduan Nasional

Penanganan Kanker Payudara, 2015)

F. Faktor Prognosis dan Prediktif Kanker Payudara

Faktor prognostik adalah pengukuran apapun yang tersedia pada saat

dilakukan operasi yang berkorelasi dengan kemungkinan bebas penyakit atau

kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan tidak adanya terapi ajuvan sistemik

dan, sebagai hasilnya, mampu berkorelasi dengan sejarah alami penyakit.

Sebaliknya, faktor prediktif adalah setiap pengukuran terkait dengan respon

terhadap terapi yang diberikan. Beberapa contoh dari faktor prognostic adalah:

status limfonodi axillaris, ukuran tumor, grade histologi, tipe histologi, invasi

pembuluh darah, invasi limfonodi, petanda proliferasi, etnis, dan usia. Sedangkan

yang merupakan faktor prognosis sekaligus faktor prediktif adalah: status reseptor

estrogen (ER), status reseptor progesterone (PR), HER-2, Urokinase-Type

Plasminogen Activator (uPA), Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 (PAI), dan

profil genetik. (Cianfrocca & Goldstein, 2004).

Berdasarkan konsensus bersama yang dilakukan oleh sekelompok ahli yang

terdiri dari ahli patologi klinik dan ahli statistic, faktor prognostik kanker payudara

dibagi menjadi 3 kategori. Kategori I merupakan faktor yang terbukti berperan

penting sebagai indikator prognosis dan berguna untuk pengelolaan pasien. Faktor-

faktor tersebut meliputi: stadium TMN, derajat diferensiasi histologi (grade

 18

histologi), tipe histologi, indeks mitosis, dan status reseptor hormonal. Kategori II

adalah faktor-faktor yang telah banyak diteliti secara biologis dan klinik tapi masih

harus dibuktikan signifikansinya sebagi indikator prognosis. Faktor-faktor tersebut

meliputi: Cerb B2, petanda proliferasi, infasi pembuluh darah, invasi pembuluh

limfe, dan P53. Kategori III adalah faktor-faktor lain yang kurang menunjukkan

prognosis meliputi: analisis DNA ploidy, densitas microvessel, reseptor epidermal

growth faktor, transforming growth faktor-α, bcl2, pS2, dan cathepsin D.

(Fitzgibbons, et al., 2000).

Berikut ini akan diuraikan beberapa faktor prognostik, dan prediktif pada

kanker payudara.

1. Usia

Insidensi kanker payudara pada wanita sangat erat kaitannya

dengan usia. Insidensi tertinggi terjadi pada wanita usia menopause. Di UK

pada tahun 2011-2013, hampir separuh (46%) kasus kanker payudara

terjadi pada wanita usia 65 tahun atau lebih (Anonim, Cancer Research

UK, 2013). Insiden kanker payudara meningkat sesuai dengan

bertambahnya usia namun angka tersebut akan menurun pada usia pasca

menopause. Usia perempuan yang lebih sering terkena kanker payudara

adalah diatas 40 tahun, yang disebut dengan “cancer age group”. Usia

muda juga bukan jaminan aman dari kanker payudara. Menurut Sutjipto,

saat ini telah banyak ditemukan penderita kanker payudara pada usia muda,

bahkan tidak sedikit remaja putri usia empat belas tahun menderita tumor

di payudaranya. Dimana tumor yang terjadi bisa menjadi kanker, bila tidak
 19

terdeteksi lebih awal. Meskipun tidak semuanya ganas, tetapi ini

menunjukkan bahwa saat ini sudah ada tren gejala kanker payudara yang

semakin tinggi di usia remaja (Luwia, 2003).

Berikut data kasus baru setiap tahun populasi wanita di UK pada

tahun 2011-2013:

Tabel 3. Insidensi Usia Kanker Payudara 1 2

Rentang Usia (tahun) Kasus Wanita

0-4 0
5-9 0
10-14 1
15-19 4
20-24 34
25-29 206
30-34 586
35-39 1.277
40-44 2.804
45-49 5.184
50-54 5.934
55-59 5.101
60-64 6.541
65-69 6.951
70-74 4.513
75-79 4.405
80-84 3.800
85-89 2.683
90+ 1.662
Semua Umur 51.691
Sumber: Cancer Reasearch UK 2013
 20

2. Ukuran tumor

Kanker dapat berkembang dalam berbagai jenis organ, tetapi ada

beberapa gambaran umum dalam perkembangan berbagai jenis kanker yang

mengikuti pola yang sama. Pertama, kanker berasal dari satu klon, jadi

neoplasma merupakan pertumbuhan monoklonal yang termasuk keturunan

sel progenitor tunggal dimana mengalami transformasi kemudian

berproliferasi abnormal. Kedua, kanker bukan merupakan penyakit sel

secara individual, sel yang mengalami transformasi tumbuh menjadi massa

tumor yang menginvasi dan menginfiltrasi jaringan organ disekitarnya dan

mengganggu fungsinya. Ketiga, kanker mengalami proses karsiogenesis

yang berlangsung bertahap (multistep process/multistep carcinogenesis)

dimana diawali proses inisiasi, promosi dan progresi. Keempat, kanker

terjadi akibat akumulasi/mutasi berurutan gen-gen yang mengatur

proliferasi dan diferensiasi sel dengan akibat meningkatnya atau

menghilangnya aktivitas yang berlangsung dalam jalur proses pertumbuhan

sel normal. Pada kanker tidak ada integrasi dan koordinasi sinyal

pertumbuhan ekstraseluler dengan mesin pengatur siklus sel akibatnya sel

tumbuh tidak tekendali (Kresna, 2014).

 21

Jika diperhatikan, pertumbuhan sel tumor sekali membelah

dihasilkan 2 sel yang seterusnya masing-masing akan membelah. Dengan

asumsi tidak ada sel yang hilang, tumor akan tumbuh melipatgandakan

jumlah selnya setiap beberapa hari (siklus sel pada sel mamalia sekitar 24

jam). Walaupun demikian, diketahui bahwa sel ada yang hilang, seringkali

mengalami apoptosis, dan ketika besar tumor mencapai 1 mm3 , ia

memerlukan pembuluh darah baru (angiogenesis) untuk pertumbuhan

selanjutnya. Pada umumnya tumor tidak terdeteksi sebelum ia mencapai

diameter sekitar 1 cm. Pada pertumbuhan tumor dinyatakan dalam kurva

pertumbuhan yang dikenal dengan istilah kurva Gompertzian karena makin

besar pertumbuhan tumor makin banyak sel yang akan hilang karena

apopotosis akibat kekurangan suplai darah sehingga pertumbuhan besarnya

tumor menjadi lambat. Ambang batas deteksi dini tumor secara klinis, yaitu

ketika tumor berdiameter 1 cm. Dalam proses multistep ini membutuhkan

waktu yang lama, dimana pada proses tersebut juga terjadi invasi,

metastasis, dan heterogenitas dalam tumor dimana akan terjadi perubahan

genetik pada tumor (Kresna, 2014).

Untuk itu, ukuran tumor merupakan suatu prediktor yang kuat

terhadap prognosis kanker payudara. Ukuran tumor sendiri bisa dilihat, salah

satunya berdasarkan pemeriksaan histopatologis bersama dengan HER-2/neu.

3. Limfonodi axillaris

Keterlibatan dari 4 atau lebih limfonodi axillaris mengindikasikan

prognosis yang buruk pada kanker payudara, tapi pasien dengan keterlibatan
 22

1 sampai 3 limfonodi axillaris baru bisa dikatakan memiliki prognosis yang

buruk bila didapatkan ekspresi yang berlebihan dari HER-2. (Goldhirsch, et

al., 2005).

Limfonodi adalah kumpulan sel imun yang bersifat sebagai filter.

Sel imun pada limfonodi mengikat dan merusak bakteri yang terbawa pada

cairan limfe. Vasa limfatik mirip seperti vena yang membawa darah dari

seluruh tubuh, vasa limfatik membawa cairan jernih yang disebut limfe.

Terdapat banyak limfonodi didalam tubuh. Limfonodi di axilla adalah

tempat pertama kanker payudara metastasis. Terdapat 2 cara sel kanker

mencapai limfonodi , sel karsinoma berasal dari organ lain atau sel

karsinoma dapat berasal dari limfonodi itu sendiri. Karsinoma berasal dari

limfonodi disebut limfoma. Namun karsinoma lebih banyak berasal dari

organ lain atau tempat lain kemudian menyebar ke limfonodi (Hoda et al.,

2014).

Pembesaran limfonodi dapat diperiksa dengan cara palpasi saat

pemeriksaan fisik dan saat pengambilan karsinoma primer, dokter akan

mengambil 1 atau 2 limfonodi regional di dekat tumor. Saat sel karsinoma

menyebar ke limfonodi maka prognosis menjadi buruk atau terdapat

kemungkinan karsinoma dapat kambuh atau kembali. Limfonodi negatif

berarti limfonodi tidak mengandung sel karsinoma. Limfonodi positif

berarti limfonodi mengandung sel karsinoma. Karsinoma yang hanya

ditemukan pada kanker payudara (limfonodi negatif) memiliki prognosis

yang baik. Prognosis buruk ditemukan pada karsinoma yang teah menyebar
 23

ke limfonodi (limfonodi positif). Semakin banyak sel limfonodi yang

mengandung karsinoma, maka semakin buruk pula prognosisnya (Hoda et

al.,2014).

4. Grade histologi

Grade histologi atau derajat diferensiasi sel merupakan prediktor

kuat dalam perjalanan penyakit kanker payudara. Sistem grade histologi

yang paling banyak dipakai untuk saat ini adalah klasifikasi Scarff-Blomm-

Richardson (SBR) yang sudah dimodifikasi yang biasa disebut sistem

grading Nottingham (juga disebut modifikasi Elston-Ellis). (Clark, 2000).

Klasifikasi ini memiliki 3 komponen yaitu pembentukan formasi tubuler,

pleumorfisme, dan indeks mitosis. Masing-masing dengan skala 1 sampai

3, kemudian skor dari ketiga parameter itu dijumlahkan untuk mendapatka

grade histologisnya. Apabila skor penjumlahan ketiga parameter itu 3

sampai 5 maka dikategorikan sebagai low grade (grade I), 6 sampai 7 adalah

intermediate grade (grade II), dan 8 sampai 9 adalah high grade (grade III).

(Elston, et al., 1991). Sistem SBR dapat pula digunakan untuk menentukan

sensitifitas kemoterapi. Pasien dengan grade tinggi ternyata lebih sensitive

terhadap kemoterapi dibandingkan dengan grade rendah. (Schnitt & Guidi,

2000). Di Yogyakarta pada tahun 2006 dari 245 pasien kanker payudara

didapatkan grade I sebesar 4,1 %, grade II 43,9 %, dan grade III sebesar 52

%. (Aryandono, 2006).

Klasifikasi grade histologi untuk kanker payudara, menggunakan

kriteria WHO yaitu sistem grading Nottingham (juga disebut modifikasi

 24

Elston-Ellis dari sistem grading Scarff-Bloom-Richardson). Berikut ini

adalah pedoman penilaiannya:

Tabel 2. Skor Grade Histologi 1

Formasi tubuler tumor Skor
>75 % sel tumor membentuk struktur 1
tubular
10 – 75 % sel tumor membentuk struktur 2
tubular
<10 % sel tumor membentuk struktur 3
tubular
Jumlah mitosis Skor
<8 mitosis dalam 10 lapang pandang 1
8-14 mitosis dalam 10 lapang pandang 2
>14 mitosis dalam 10 lapang pandang 3
Pleumophisme inti Skor
inti sel yang seragam dalam ukuran dan 1
bentuk, relatif kecil, telah tersebar pola
kromatin, dan tanpa nukleolus menonjol
inti sel agak pleomorfik, memiliki 2
nukleolus, dan ukuran menengah
inti sel yang relatif besar, memiliki 3
nukleolus menonjol atau beberapa
nukleolus, pola kromatin kasar, dan
bervariasi dalam ukuran dan bentuk
(Elston, et al., 1991).

Dari skor untuk masing-masing kriteria di atas kemudian

dijumlahkan dan hasilnya akan di interpretasikan sebagai berikut: skor 3-5

artinya grade I, skor 6-7 artinya grade II, dan skor 8-9 artinya grade III.

(Elston, et al., 1991).

5. Tipe histologi

Beberapa tipe histologi dari kanker payudara memiliki prognosis

yang lebih buruk jika dibandingkan dengan tipe lainnya, sebagai contoh

adalah tipe tubular, mucinous, dan medullar. (Cianfrocca & Goldstein,

 25

2004).

6. Invasi limfovaskular

Invasi kanker ke pembuluh limfe dan pembuluh vascular (LVI) telah

dibuktikan merupakan faktor prognostik yang bisa digunakan untuk

memperkirakan kekambuhan kanker pada lokasi yang sama dengan

sebelumnya atau kambuh pada lokasi lain yang jauh dari lokasi sebelumnya.

(Cianfrocca & Goldstein, 2004). Rosen, et al., (1989) dalam penelitian yang

dilakukannya menyatakan bahwa terdapat hubungan antara LVI dengan

resiko kekambuhan, dan kematian. Angka kekambuhan pada wanita dengan

LVI positif stadium I adalah 38 % dibandingkan dengan LVI negative yang

angka kekambuhannya 22 %.

7. Etnis

Wanita dari etnis Africa-America dan hispanik memiliki angka

ketahanan hidup yang lebih rendah daripada wanita kulit putih. (Elledge, et

al., 1994). Penyebab perbedaan inti disebabkan oleh berbagai macam

faktor, antara lain sulitnya akses pelayanan kesehatan yang menyebabkan

penyakitnya sudah dalam stadium tinggi ketika terdiagnosis. (Pierce, et al.,

1992).

8. Genetik

Beberapa gen yang dapat memicu munculnya kanker payudara

antara lain: gen BRCA-1, BRCA-2, P 53, PTEN, dan CHEK-2. (Pike,

1993).

9. Estrogen Reseptor (ER)

 26

ER mungkin merupakan faktor prediktif yang paling utama yang

diperiksa pada karsinoma payudara. Sekitar dua pertiga wanita penderita

karsinoma payudara berumur <50 tahun mempunyai ekspresi ER positif,

sementara sekitar 80% tumor pada wanita berusia >50 tahun adalah ER

positif. Hal ini mempunyai implikasi terapeutik yang signifikan (Payne, et

al., 2008). Secara umum konsentrasi ER lebih rendah pada wanita

premenopause daripada post menopause. ER berhubungan secara signifikan

dengan derajat inti yang tinggi dan derajat histopatologi yang rendah, tidak

adanya nekrosis, dan usia pasien yang lebih tua (Rosai, 2004). ER

mengalami over-ekspresi pada sekitar 70% kanker payudara yang kemudian

disebut ER positif. Mekanisme proses karsinogenesis pada kanker payudara

dapat terjadi melalui ikatan estrogen pada ER, menstimulasi proliferasi sel-

sel payudara yang menimbulkan peningkatan pembelahan sel dan replikasi

DNA yang menimbulkan mutasi, dan metabolisme estrogen memproduksi

limbah yang toksik terhadap gen dan metabolit yang menyebabkan mutasi.

Kedua proses akan menyebabkan inisiasi, promosi, dan proses

karsinogenesis (Yager & Davidson, 2006). Paparan terhadap estrogen

adalah faktor resiko untuk kanker payudara. Hormon ini menimbulkan

efeknya melalui reseptor estrogen, yang merupakan protein inti, terdiri dari

2 subtipe, ERα dan ERβ. Keduanya merupaan faktor transkripsi yang

memperantarai kerja estrogen. Keduanya mengikat estradiol pada lokasi

yang sama, namun berbeda afinitas dan respon yang dihasilkannya. ERα

ditemukan lebih dulu, dan kemudian diubah namanya dari ER menjadi ERα
 27

saat ditemukan subtipe yang kedua. ERα positif pada hampir 70% kanker

payudara, namun nilai prediktifnya tidak ideal karena sekitar sepertiga

kanker payudara yang metastase dengan ER+ tidak merespon terapi

hormonal. Erβ lebih sedikit dikenal, dan sebagian besar data klinis yang

tersedia mengacu pada ERα (Payne, et al., 2008).

10. Progesteron reseptor (PR)

Progesterone Receptors (PR) adalah gen yang diregulasi oleh

estrogen, karena itu ekspresinya mengindikasikan adanya jalur ER yang

sedang aktif. Penilaian ekspresi PR dapat membantu memprediksi respons

terhadap terapi hormonal secara lebih akurat. Sejalan dengan hal ini ada

beberapa fakta yang menyatakan bahwa tumor-tumor dengan ekspresi PR

yang positif mempunyai respons lebih bagus terhadap tamoxifen, baik pada

penderita dengan metastase dan sebagai terapi adjuvant. Sekitar 55-65%

kanker payudara adalah PR+. Tumortumor PR+ menunjukkan prognosis

lebih bagus daripada PR-. Dari penelitianpenelitian yang sudah ada telah

dinyatakan bahwa PR+ sangat sedikit didapatkan pada tumor dengan ER-,

sehingga PR yang positif kuat pada kasus dengan ER yang tampaknya

negatif bisa merupakan indikator adanya ER negatif palsu (Ellis, et al.,

2003). PR mungkin dapat terdeteksi pada kasus-kasus dengan ER negatif.

Hal ini antara lain dapat disebabkan karena pulasan ER yang negatif palsu,

level ER yang sangat rendah, atau varian ER yang terdapat dalam jaringan

tersebut tidak dikenali oleh antibodi yang digunakan. Nilai prediktif dari PR

positif pada penderita dengan ER negatif masih merupakan kontroversi,

 28

beberapa laporan mengatakan PR positif pada kasus ER negatif didapatkan

pada kelompok penderita yang lebih responsif terhadap terapi hormonal,

namun temuan ini tidak universal (Payne, et al., 2008).

11. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2)

Human epidermal growth faktor receptor-2 onkogen ERBB2 (lebih

sering disebut sebagai HER-2) mengkode epidermal growth faktor receptor

(EGFR) famili dari tyrosine kinase dan terletak pada kromosom 17q21. Gen

tersebut sangat penting untuk diferensiasi, adhesi, dan motilitas sel. HER-2

positif pada sekitar 18-20% kanker payudara. HER-2 positif sering

diasosiasikan dengan diferensiasi yang buruk, metastase ke kelenjar getah

bening, rekurensi, dan tingkat kematian yang tinggi sehingga prognosisnya

buruk (Payne, et al., 2008). HER-2 adalah suatu onko protein yang dikode

oleh gen ErbB-2. Protein ini berfungsi sebagai reseptor membran sel yang

merupakan anggota dari keluarga reseptor tirosin kinase kelas I (RTK) atau

epidermal growth factor receptor (EGFR). Anggota keluarga EGFR

seluruhnya ada 4 yaitu ErbB-1, ErbB-2, ErbB-3, dan ErbB-4, semua

anggota dalam keluarga ini mempunyai struktur yang homolog satu sama

lain. (Citri & Yarden, 2006). Diantara keempat anggota reseptor ini ternyata

ErbB-2 berfungsi sebagai pintu gerbang untuk mengontrol aktivitas dari

ketiga anggota lain. (Moasser, 2007). Struktur protein ErbB-2 terdiri dari 3

bagian yaitu: (1) Extracellular ligand binding domain, yang terdiri dari 632

asam amino, (2) Single transmembrane domain, yang terdiri dari 22 asam

amino, (3) Intracellular domain, mengandung ativitas protein tirosin kinase

 29

dan gugus terminal karboksil, yang terdiri dari 580 asam amino. Pada bagian

intracellular domain ini juga mempunyai tempat untuk pemeliharaan protein

kinase C (PKC) supaya tidak terfosforilasi, oleh karena fosforilasi PKC

akan mengakibatkan down regulation dari receptor-binding site maupun

aktivasi tirosin kinase. (Geer, et al., 1994). Pada sel epitel yang normal

mengandung 2 kopi gen ErbB-2 dan reseptor ErbvbB-2 pada permukaan sel

jumlahnya sedikit, tetapi pada kasus dimana terjadi transformasi onkogenik

maka jumlah kopi gen tiap selnya akan meningkat (amplifikasi) yang

mengakibatkan peningkatan transkripsi mRNA dan peningkatan jumlah

reseptor ErbB-2 pada permukaan sel sebanyak 10-100 kali lipat. Hal

tersebut akan mengakibatkan peningkatan aktifitas sel, pertumbuhan sel

yang cepat, dan agresif. (Incorvati, et al, 2013).

HER-2 mempunyai fungsi untuk mengaktifkan aktifitas protein

kinase dalam sel yang berhubungan dengan pertumbuhan sel, yang diawali

dengan berbagai macam sinyal pertumbuhan di luar sel. (Moasser, 2007).

Factor pertumbuhan ini normalnya akan di intrepretasikan dengan sesuai

oleh reseptor HER-2 sehingga pertumbuhan sel dapat berlangsung dengan

baik. Beberapa contoh factor pertumbuhan tersebut antara lain Plateled

Derived Growth Factor (PDGF), dan transforming growth faktor alfa (TGF-

alfa). Apabila ekspresi dari HER-2 berlebihan akan menyebabkan rangsang

yang berlebihan yang disebabkan oleh factor pertumbuhan, sehingga

dengan rangsang yang sedikit sudah bisa menyebabkan pertumbuhan sel

yang tinggi. (Kumar, et al., 2015).

 30

HER-2 juga mempengaruhi sel tumor untuk meningkatkan sekresi

factor pertumbuhan. Kelompok factor pertumbuhan tersebut meliputi

Vaskular Endhotelial Growth factor-A (VEGF-A), Vaskular Endhotelial

Growth factor-B (VEGF-B), Vaskular Endhotelial Growth factor-C

(VEGF-C), Vaskular Endhotelial Growth factor-D (VEGF-D), Vaskular

Endhotelial Growth factor-E (VEGF-E) dan placental growth factor.

(Bjorndahl, et al., 2005). Factor pertumbuhan tersebut juga akan bekerja

pada HER-2 itu sendiri sehingga menimbulkan pertumbuhan yang

berlebihan yang disebabkan oleh factor pertumbuhan yang dihasilkan sel itu

sendiri. (Kumar, et al., 2015). Faktor pertumbuhan tersebut berkaitan

dengan limfangiogenesis peritumoral,invasi limfovaskuler, dan metastasis

ke limfonodi pada karsinoma payudara invasif. (Solinas, et al., 2009).

Ekspresi HER-2/neu yang tinggi berhubungan dengan derajat

histopatologi yang tinggi, ketahanan yang menurun, dan respons terhadap

methotrexate dan modulator reseptor hormonal yang menurun, dan respons

terhadap doxorubicine yang meningkat. Selain itu juga dikaitkan dengan

ukuran tumor yang lebih besar, metastase ke kelenjar getah bening, serta

angka ketahanan yang lebih buruk (Lee, et al., 2007). Status HER-2

merupakan faktor prediktif untuk respons terhadap kemoterapi dengan

menggunakan trastuzumab. Trastuzumab adalah antibodi monoclonal yang

pada beberapa studi terbukti memperbaiki survival baik sebagai agen

tunggal maupun kombinasi dengan kemoterapi pada penderita kanker

payudara dengan metastase. Pernah dilaporkan pula, lapatinib yang

 31

merupakan inhibitor terhadap HER-2 dan EGFR tyrosine kinase,

menunjukkan hasil yang baik dengan kombinasi capecitabine. (Payne, et al.,

2008).

Untuk mengetahui ekspresi HER-2 pada permukaan sel diperlukan

suatu pemeriksaan khusus, salah satunya adalah pemeriksaan

imunohistokimia (IHC). Pemeriksaan tersebut merupakan metode

pemeriksaan HER-2 yang paling sering digunakan, karena lebih mudah

dikerjakan, tidak membutuhkan waktu lama, tenaga ahli, dan peralatan yang

acceptable. Pemeriksaan IHC merupakan pemeriksaan semikuantitatif yang

menggunakan sistem skor, berdasarkan perbandingan intensitas pewarnaan

yang terlihat sebagai granula coklat pada membran sel dengan jumlah

reseptor pada biakan sel yang terpulas positif. Bila jumlah reseptor kurang

dari 20.000 reseptor, pulasan IHC menunjukkan hasil negatif, ditandai

dengan skor 0. Pilasan penuh pada kurang dari 10% sel menunjukkan

100.000 jumlah reseptor, ditandai dengan skor 1. Sel-sel yang kurang

mempunyai 500.000 reseptor menunjukkan pulasan penuh ringan sampai

sedang pada >10% sel, ditandai dengan skor 2. Pulasan penuh kuat pada >

10% sel ditandai dengan skor 3 dan menunjukkan 2.300.000 reseptor

Pemeriksaan IHC tidak selalu memberikanhasil yang sama antara ahli

patologi, sehingga semakin banyak tes yang dilakukan hasilnya akan

semakin akurat. Dari pemeriksaan tersebut jika didapatkan skor 0 atau 1

dianggap HER-2 negatif, sedangkan bila skornya 3 dianggap HER-2 positif.

 32

Jika skor pemeriksaan 2 maka harus diperiksa lebih lanjut untuk

menentukan HER-2 positif atau negatif. (Ross, et al.,2005).

G. Hubungan Ekspresi HER-2 dengan Gambaran Histopatologi

HER-2 merupakan suatu onkoprotein yang disandi oleh onkogen ErbB2.

Onkoprotein sendiri adalah protein yang bisa menyebabkan terjadinya

pertumbuhan sel yang tidak terkendali, sedangkan onkogen adalah gen yang

menyandi onkoprotein, sebelum terjadi mutasi dan berubah menjadi oncogen,

normalnya onnkogen berasal dari proto-onkogen. Ketika gen ErbB2 mengalami

mutasi akan menyebabkan ekspresi yang berlebihan dari HER-2.

Mutasi yang paling sering pada gen ErbB2 adalah insersi pada frame A775-

G776insYVMA didalam exon 20 (Stephens, et al., 2004). Insersi tersebut

menyebabkan terjadinya perubahan formasi pada autoinhibitoric αC-β4 loop yang

akan menyebabkan penyempitan celah pengikatan ATP dan meningkatkan aktivitas

protein kinase (Fan, et al., 2008). Mutasi gen ErbB2 ini selain ditemukan pada

kanker payudara juga ditemukan pada kanker lambung dan kolorektal (Lee, et al.,

2006).

Mutasi yang dialami oleh gen tersebut bisa disebabkan oleh beberapa hal,

antara lain: zat kimia karsinogen, radiasi, dan agen microbial. Contoh zat kimia

yang dapat menyebabkan mutasi genetic, dan memicu kanker adalah obat

kemoterapi, obat ini bisa menekan pertumbuhan sel kanker, tetapi dapat pula

menyebabkan berkembangnya kanker pada sel lain. Radiasi yang dapat

menyebabkan kanker antara lain sinar ultraviolet, dan radiasi pengion. Sedangkan

agen microbial yang bisa memicu kanker antara lain adalah virus HPV (Human

Paplloma Virus), EBV (Epstein-Barr Virus), dan Helicobacter pylori.

 33

Ekspresi yang berlebihan dari HER-2 akan menyebabkan munculnya

rangsang pertumbuhan yang kuat pada sel walaupun stimulasi pertumbuhan

tidak besar. HER-2 akan mengaktifkan 6 jalur sinyal intrasellular yang pada

akhirnya bisa memicu pertumbuhan sel. Keenam jalur tersebut adalah: (1) jalur

tirosin kinase, (2) jalur G protein-coupled receptor, (3) jalur Janus kinase /

signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), (4) jalur

wingless-telated integration (WNT), (5) tumor growth factor beta (TGFβ), dan

(6) jalur nuclear factor kappa light chain enchanger of activated B cell (NF-κB).

Dari keenam jalur tersebut jalur tirosin kinase adalah jalur yang paling

berpengaruh terhadap pertumbuhan sel. Jalur tirosin kinase bermula ketika factor

pertumbuhan terikat ke HER-2 yang kemudian akan mengaktifkan signal

transducer RAS, kemudian akan berjaln melalui 2 jalur yaitu jalur mitogen

activated protein kinase (MAPK), dan phosphoinositidyl-3-kinase (PI3K).

MAPK akan menyebabkan terjadinya transkripsi DNA, sedangkan PI3K

meningkatkan sintesis protein, keduanya secara bersama-sama akan

meningkatkan pertumbuhan sel. Peningkatan pertumbuhan sel sendiri akan

menyebabkan perubahan pada formasi tubular sel, pleomorfisme sel, dan mitosis

sel. Sehingga pada akhirnya ekspresi HER-2 dapat mempengaruhi grade

histologi pada kanker payudara. Peningkatan pertumbuhan sel sendiri akan

menyebabkan perubahan pada formasi tubular sel, pleomorfisme sel dan mitosis

sel. Sehingga ekspresi HER-2/neu dapat mempengaruhi ukuran tumor pada

kanker payudara (Kumar, 2015).

Hubungan ekspresi HER-2 dengan grade histologi telah banyak diteliti

 34

sebelumnya, namun dalam beberapa penelitian yang telah dilakukan sebelumnya

terdapat beberapa perbedaan hasil. Rashed, et al., (2006) mengemukakan bahwa

ekspresi yang berlebihan dari HER-2 berhubungan dengan factor prognosis

klinikopatologis yang buruk seperti ukuran tumor yang besar, grade histologi yang

tinggi, kecepatan mitosis tinggi, aktifitas proliferasi tinggi, kelenjar limfe positif,

dan metastasis hematogen.

Penyebab kanker payudara pada usia tua diduga karena pengaruh hormonal,

estrogen diduga berperan dalam patogenesis kanker payudara. Berbagai faktor

resiko yang telah dijelaskan sebelumnya akan dapat mengakibatkan adanya

mutasi DNA. Adanya mutasi ini akan mengakibatkan coding yang abnormal

pada beberapa gen salah satunya adalah GEN HER2 yang mengkoding HER-

2/neu reseptor.

HER-2/neu sebagai faktor prognosis kanker payudara berperan dalam

perkembangan tumor kanker payudara. Pada penelitian menunjukkan bahwa

ekspresi HER-2 lebih tinggi pada usia muda dibanding temuan pada usia tua

(Bo Kyoung Seo, MD, PhD., et al, 2006). Atas dasar hal tersebut beberapa

penelitian telah menjelaskan bahwa kedua faktor prognosis kanker payudara ini

memiliki hubungan, yaitu ekspresi HER-2/neu positif lebih banyak ditemukan

pada usia muda.

Human epidermal growth factors reseptor 2 (HER2) mempengaruhi sel

tumor untuk meningkatkan sekresi growth factor (Moasser, 2007). Kelompok

growth factor tersebut meliputi VEGF-A, VEGF-B, VEGF-V, VEGF-D, VEGF-E

dan placental growth factor (Bjorndahl et al., 2005; Pepper, 2001). Growth factor
 35

tersebut berkaitan dengan limfangiogenesis peritumoral, invasi limfovaskuler, dan

metastasis ke limfonodi pada karsinoma payudara invasif (Solinas et al., 2009;

Schoppmann et al., 2006).

VEGF-A dapat menarik makrofag ke area cedera melalui aktivasi reseptor

VEGFR-1, kemudian makrofag yang teraktivasi tersebut memproduksi VEGF-C

dan VEGF-D (Cursiefen et al., 2004). Pada karsinoma payudara, ekspresi VEGF-

C berkorelasi dengan jumlah limfonodi positif yang mengandung sel tumor

(Saharinen et al., 2004).

VEGF-C merangsang dilatasi pembuluh limfatik untuk meningkatkan laju

aliran menuju limfonodi dan jumlah permukaan limfatik yang tersedia untuk kontak

dengan sel tumor (Kluger et Colegio, 2011). VEGF-C dan VEGF-D adalah

glikoprotein yang menginduksi proliferasi, migrasi, dan kelangsungan hidup sel

endothel limfatik secara in vitro dan in vivo melalui aktivasi reseptor tyrosine kinase

VEGFR-2 dan VEGFR-3. Reseptor tersebut diekspresikan di sel endothelium

limfatik (Scoppmann et al., 2006; Bjorndahl et al., 2005; Ran et al., 2009). Terapi

inhibisi aktivitas VEGFR-3 secara selektif mengganggu pembentukan pembuluh

limfe peritumoral baru sedangkan endothel limfatik normal tidak berpengaruh

(Kluger et Colegio, 2011).

Limfatik peritumoral terdeteksi dengan pertanda proliferasi, menandakan

limfangiogenesis yang sedang berlangsung dan bukan berasal dari vasa limfatik

yang sudah ada sebelum implantasi tumor (Ran et al., 2009). Metastasis limfonodi

hanya dapat terjadi melalui pembuluh limfe peritumoral karena pembuluh limfe

intratumoral tidak berfungsi akibat peningkatan tekanan interstisial yang dipicu

 36

proliferasi sel tumor (Da et al., 2008). Aktivasi endothelium limfatik mendorong

interaksi sel tumor dengan endothelium limfatik dan meningkatkan ukuran vasa

limfatik, sehingga memfasilitasi masuknya sel tumor ke aliran limfe. VEGF-C dan

VEGF-D juga dapat meningkatkan permeabilitas vaskuler, bersama dengan

peningkatan tekanan interstisal tumor meningkatkan masuknya sel tumor ke

limfatik (Saharinen et al., 2004).

Limfangiogenesis yang digerakkan oleh growth factor limfangiogenik yang

diekspresikan tumor yaitu kelompok VEGF, fibroblast growth factor (FGF-2),

angiopoietin-1 (Ang-1), angiopoietin-2 (Ang-2), insuline-like growth factors

(IGFs), dan platelet-derived growth factor (PDGF) berkorelasi dengan metastasis

ke limfonodi regional (Da et al., 2008).

Terdapat tiga resptor tyrosine kinase untuk VEGF yaitu VEGFR-1,

VEGFR-2, VEGFR-3. VEGFR-1 mengikat VEGF-A dan VEGF-B; VEGF-2

mengikat VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E; VEGFR-3 mengikat VEGF-C

dan VEGF-D. VEGFR-3 diekspresikan pada vasa embrionik awal namun menjadi

terbatas hanya pada endhotel limfatik di tahap akhir perkembanagan intrauterin dan

kehidupan postnatal (Pepper, 2001). Ekspresi VEGFR-3 yang rendah berkorelasi

dengan lebih sedikitnya limfonodi yang positif mengandung sel tumor dan

ketahanan hidup pasien yang lebih lama (Ran et al.,2009). VEGF mengatur

peningkatan molekul adhesi di endhotelium vaskuler sehingga meningkatkan

migrsi leukosit transendothelial (Saharinen et al., 2004).

Karsinoma payudara juga mengekspresikan CXCR4 dan/atau CCR7

sebagai reseptor untuk SDF-1 (disebut juga CXCL12) dan CCL21. Up-regulation
 37

ekspresi CXCR4 atau CCR7 berkorelasi kuat dengan metastasis ke limfonodi.

CXCL12 banyak diekspresikan di jaringan yang sering menjadi tujuan metastasis

karsinoma payudara yaitu limfonodi, pulmo, hepar, dan sumsum tulang (Ran et al.,

2009).
 38

H. Kerangka Teori

Peningkatan
Usia

Radiasi Agen
mikroba
Sel normal

BRCA-1 Mutasi gen BRCA

-2

ErbB-2

Sel kanker

Overekspresi
HER2

Meningkatkan Meningkatkan sekresi

transkipsi DNA growth factors

Meningkatkan
sintesis protein
VEGF-D VEGF-C

Pertumbuhan sel Ukuran tumor

Limfangiogenesis

Mitosis sel Status limfonodi

Pleomorfisme sel
Grade histologi

Formasi tubuler sel

 39

Faktor Prognosis

Genetik

Etnis

Invasi
limfovaskuler

Usia
Kanker Payudara
Limfonodi axillaris

Tipe histologi

Grade histologi

Ukuran tumor

PR

ER

HER-2

Keterangan:
: yang diteliti
 40

F. Hipotesis
H0 : Tidak didapatkan hubungan bermakna antara ekspresi HER-2/neu

positif dengan gambaran histopatologi dan distribusi usia pasien

kanker payudara

H1 : Terdapat hubungan Ekspresi HER-2/neu positif dengan gambaran

histopatologi dan berbagai distribusi usia pada pasien kanker

payudara.
 BAB 3

METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian
Pada penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain

cross sectional untuk menilai hubungan ekspresi HER-2/neu dengan ukuran

tumor pada pasien kanker payudara. Cross sectional merupakan salah satu

dari penelitian yang bersifat analitik observasional dimana pada penelitian

cross sectional peneliti melakukan observasi atau pengumpulan data

sekaligus pada suatu sat tertentu (point time approach). Artinya, tiap subyek

hanya diobservasi satu kali saja dan pengukuran variable subyek dilakukan

pada saat pemeriksaan tersebut (Notoatmodjo, 2010). Pada penelitian kali

ini, peneliti ingin mengetahui hubungan HER-2/neu dengan ukuran tumor

kanker payudara.

B. Populasi dan Sampel

1. Populasi

Populasi pada penelitian ini adalam semua pasien kanker payudara yang

dilakukan pemeriksaan dengan imunohistokimia di laboratorium

Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.

2. Sampel

Sampel pada penelitian ini adalah pasien kanker payudara yang

dilakukan pemeriksaan dengan imunohistokimia di laboratorium

Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang yang memenuhi kriteria

inklusi dan eksklusi.

41
 42

a. Pengambilan Sampel

Pada penelitian ini pengambilan sampel dilakukan dengan teknik

purposive sampling yaitu teknik penetapan sampel dengan cara

memilih sampel di antara populasi sesuai dengan yang dikehendaki

peneliti, sehingga sampel tersebut dapat mewakili karakteristik

populasi yang telah dikenal sebelumnya (Hidayat, 2009).

b. Besar Sampel

Sesuai dengan jenis penelitian analisis kategorik berpasangan dan

metode penelitian ini (cross sectional), besar sampel dihitung

dengan rumus:

(𝑍 ∝ +𝑍𝛽)2 𝜋
𝑁1 = 𝑁2 =
(𝑃1 − 𝑃2)2

Di mana kesalahan tipe I ditetapkan 5% sehingga nilai tingkat

kemaknaan (Zα) adalah 1,96, kesalahan tipe II ditetapkkan 20%

maka nilai power penelitian (Zβ) adalah 0,84

π = proporsi diskordan = 0,3

P1 –P2 merupakan selisih proporsi minimal yang dianggap

bermakna. Pada penelitian ini proporsi dianggap bermakna menurut

penulis jika nilainya 20%.

 43

Maka, perhitungan jumlah sampel adalah sebagai berikut :

(𝑍 ∝ +𝑍𝛽)2 𝜋
𝑁1 = 𝑁2 =
(𝑃1 − 𝑃2)2

(1,96 + 0,84)2 0,3

𝑁1 = 𝑁2 =
(0,2)2

(2,8)2 0,3
𝑁1 = 𝑁2 =
(0,2)2

7,84𝑋 0,3
𝑁1 = 𝑁2 =
0,04

𝑁1 = 𝑁2 = 58,8 (𝑑𝑖𝑏𝑢𝑙𝑎𝑡𝑘𝑎𝑛 59)

Berdasarkan perhitungan besar sampel di atas maka besar sampel

untuk penelitian ini adalah 59 orang.

c. Kriteria Inklusi

1) Pasien yang didiagnosis kanker payudara dan telah

dikonfirmasi melalui hasil pemeriksaan histopatologis dan

histokimia.

2) Pasien yang didiagnosis kanker payudara dan berjenis

kelamin perempuan

d. Kriteria Eksklusi

1) Pasien dengan diagnosis kanker payudara yang hanya

dilakukan pemeriksaan histopatologi tanpa pemeriksaan

IHK atau kelengkapan data yang diperlukan tidak lengkap.

2) Pasien dengan diagnosis kanker payudara berjenis kelamin

laki-laki.
 44

C. Lokasi dan Waktu Penelitian

1. Lokasi

Penelitian ini dilakukan di unit Laboratorium Patologi Anatomi

RSUP Dr. Kariadi Semarang.

2. Waktu Penelitian

Waktu Penelitian ini dilakukan selama bulan Februari-November

2016.

Tabel 4. Waktu Penelitian

No. Kegiatan Waktu Tempat Keterangan
1. Persiapan Februari - Ruang Konsultasi dengan
Penelitian Maret Dosen FKIK pembimbing
2016 UMY membahas pilihan
topik penelitian.
2. Penyusunan Maret – FKIK UMY Konsultasi dengan
Proposal Mei 2016 pembimbing
Penelitian membahas penyusanan
proposal.
3. Melakukan Mei – AMC Survei lokasi, dan
survey Juni 2016 Yogyakarta, kasus penelitian.
penelitian RSUD
Panembahan
Senopati
Bantul,
RSUD dr.
Sardjito,
RSUD
Muntilan,
dan RSUD
Tidar.
4. Melakukan Agustus RSUP Dr. Survei lokasi, dan
survey 2016 Kariadi kasus penelitian
penelitian Semarang
5. Membuat Agustus FKIK UMY Studi Pendahuluan
surat izin 2016 RSUP Dr. Kariadi
pendahuluan
5. Pengambilan Agustus- RSUP Dr.
data September Kariadi
penelitian 2016 Semarang
 45

No. Kegiatan Waktu Tempat Keterangan

6. Pengolahan September- FKIK UMY Melakukan pemilahan
data Oktober data penelitian
penelitian 2016 menggunakan Ms.
Excel
7. Analisis data Oktober- FKIK UMY Melakukan analisis
November datapenelitian
2016 menggunakan SPSS di
komputer.
8, Penulisan November FKIK UMY Menulis hasil
hasi 2016 penelitian
penelitian menggunakan program
komputer.

D. Variabel Penelitian
Variabel pada penelitian ini adalah :

Variabel Bebas : Usia dan Gambaran Histopatologi pasien kanker

payudara

Variabel Terikat : Overekspresi HER-2/neu pada pemeriksaan

histokimia kanker payudara

 46

E. Definisi Operasional

Tabel 5. Definisi Operasional 1

No Variabel Definisi Operasional
1 Usia pasien Usia merupakan salah satu faktor yang diduga
kanker berperan dalam angka kejadian kanker
payudara payudara. Semakin bertambahnya usia
meningkatkan risiko kanker payudara. Usia
pasien akan dikelompokkan dalam 5 kelompok
yaitu < 40 tahun, 40-49 tahun, 50-59 tahun,60-
69 tahun, ≥70 tahun.
2 Gambaran Gambaran histopatologi merupakan salah satu
Histopatologi faktor prognostik dalam kejadian kanker
payudara. Beberapa contoh dari faktor
prognostik adalah status limfonodi axillaris,
ukuran tumor, grade histologi, dan invasi
3 Ekspresi limfonodi.
HER-2/neu Ekspresi HER-2/neu dapat diketahui melalui
pada kanker pemeriksaan histokimia. Skor untuk menilai
payudara ekspresi HER-2 terdiri dari positif dan negatif
Ekspresi HER2-neu sendiri merupakan faktor
yang berperan dalam menentukan prognosis
pasien dengan kanker payudara.

F. Instrumen Penelitian
Instrumen yang digunakan pada penelitian ini adalah berupa data

deskriptif dari rekam medis hasil laboratorium patologi anatomi mengenai

gambaran histopatologi dan histokimia pasien kanker payudara. Data ini

selanjutnya akan dianalisa dengan SPSS versi 15.

G. Cara Pengumpulan Data

1. Tahap Persiapan Penelitian

Tahap persiapan penelitian mencakup perumusan masalah,

penyusunan proposal, penyusunan instrumen penelitian, dan pencarian data

 47

jumlah pasien kanker payudara yang dilakukan pemeriksaan di

laboratorium patologi anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.

2. Tahap Pelaksanaan

Pada tahap ini peneliti melakukan pemilahan data hasil laboratorium

pasien kanker payudara di laboratorium patologi anatomi RSUP Dr. Kariadi

Semarang yang melakukan pemeriksaan histopatologi dan histokimia sesuai

dengan kriteria sampel inklusi.

3. Tahap Penyelesaian

Data yang telah diperoleh kemudian dianalisis menggunakan

bantuan perangkat lunak komputer SPSS versi 15, dilanjutkan penyusunan

karya tulis ilmiah.

H. Analisa Data
Analisis data yang digunakan pada penelitian analitik kategorik ini

adalah menggunakan analisa kategorik korelasi Koefisien Kontingensi Lambda,

di mana peneliti mengharapkan memperoleh apakah variabel bebas(usia dan

gambaran histopatologi pasien kanker payudara) berhubungan dengan variabel

tergantung(overekspresi HER-2). Variabel yang berhubungan dapat diketahui

dengan melihat nilai p, dan ukuran kekuatan dapat dinilai dengan r. Analisis

data dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat, dan bivariat. Analisis

univariat untuk melihat distribusi frekuensi variabel bebas dan variabel

tergantung, dan dilanjutkan dengan analisis bivariat untuk melihat hubungan

antara variabel tergantung dengan variabel bebas. Data yang telah diperoleh
 48

kemudian dianalisis menggunakan bantuan perangkat lunak komputer SPSS

versi 15.

I. Etika Penelitian
Penelitian ini berpedoman pada prinsip-prinsip etika penelitian, salah

satunya adalah menghormati privasi dan kerahasiaan subyek penelitian. Peneliti

tidak menampilkan nama pasien dalam data dan hasil penelitian

 DAFTAR PUSTAKA

Aguas F, M. A. (2005). Portuguese Menopause Society and Portuguese Gynaeco-

logy Society : Prophylaxis approach to a-symptomatic postmenopausal women:
breast cancer.

American Joint Committee on Cancer 7th. (2010). Breast Cancer Staging 7th ed.
diakses 2 April 2016, dari https://cancerstaging.org/references-
tools/quickreferences/Documents/BreastMedium.pdf

Anonim. (2013). Diakses pada April 4, 2016, from Cancer Research UK:
http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-
statistics/statistics-by-cancer-type/breast-cancer/incidence-invasive#heading-
One

Anonim. (2015, October 13). Diakses dari www.breastcancer.org.

Aryandono, T. (2006). Faktor Prognosis Kanker Payudara Operabel di

Yogyakarta.

Bo Kyoung Seo, MD, PhD., et al. (2006). Correlation of HER-2/neu

Overexpression With Mammography and Age Distribution in Primary Breast
Carcinomas.

Bo Wang, Xiaoling Wang. (2015, July 15). Association Between Hormone

Receptors and HER-2/ne is Age Related. IJCEP .

Brennan, P. (2000). HER2/Neu : Mechanisms of Dimerization/Oligomerization.

Oncogene , 19, 6093-6101.

Clark GM, Molina R, Tandon AK, Schnitt SJ, Gilchrist KW, et al. (1992).
Overexpression of HER-2/neu and its relationship with other prognostic
factors change during the progression of in situ to invasive breast cancer. 23,
974-979.

Connors, S.L., Balusu, R., et al. (2009). C/EBPβ-Mediated Transcriptional

Regulation of bcl-xl Gene Expressionin Human Breast Epithelial Cells in
Response to Cigarette Smoke Condensate. Oncogene , 28, 921-932.

GLOBOCAN. (2012). Diakses pada 6 April 2016, dari Cancer Fact Sheets:
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

Gray MJ, Gallick GE. (2010). The Role of Oncogene Activation in Tumo
Progression. USA: Springer, 19-22.

49
 50

Grushko TA, Olopade OI. (2008). Genetic markers in breast tumors with
hereditary. New Jersey: Humanas Press.

Hidayat, A. (2009). Metode Penelitian Kebidanan dan Teknik Analisa Data. Jakarta
: Salemba Medika.

Jay R. Harris and Monica Morrow. (1996). Treatment of Early Stage Breast
Cancer. In Jay RH, et al. Diseases of The Breast. Lippincot-Raven. 487- 537

Komite Nasional Penangulangan Kanker. (2015). Panduan Nasional Penanganan

Kanker Payudara. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Kumar., et al. (2000). Guyton and Hall.

Lorincz AM1, Sukumar S. (2006, June 1). Molecular links between obesity and
breast cancer. Endocrine-Related Cancer , 279-292.

Lubis, A. (2010). Hubungan Tingkat Pengetahuan Kanker Payudara dan SADARI

dengan Perilaku SADARI pada Mahasiswi Fakultas Psikologi Universitas
Sumatera Utara.

Luwia, M. (2003). Problematik dan Perawatan Payudara.

Made Dian Hartaningsih, I Wayan Sudarsa. (2014). Kanker Payudara pada Wanita
Usia Muda di Bagian Bedah Onkologi Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah
Denpasar Tahun 2002 – 2012. e-jurnal Medika Udayana .

Maaruf, Anang. (2007). Parameter Klinikopatologis dan Imunohistokimia (HER-

2/neu, Hormonal Reseptor) sebagai faktor Prognosis Kategori I Pasien
Kanker Payudara di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Yogyakarta : Universitas
Gadjah Mada.

Maureen Chung., et al. (31 Agustus 1995). Younger Women with Breast Carcinoma
Have a Poorer Prognosis than Older Woman. 97-103.

Mugi Wahidin, et al. (2015). Situasi Penyakit Kanker. Jakarta, Indonesia:

Kementrian Kesehatan RI.

Oemiati, R., Rahajeng, E., dan Yudi Kristanto, A. (2011). Prevalensi Tumor dan
Beberapa Faktor yang Mempengaruhinya di Indonesia. e-journal litbang
depkes .

Payne S.J.L., Bowen R.L., Jones J.L., & Wells C.A. (2008). Predictive markers in
breast cancer. The Present Histopathology; 52: pp. 82-90
 51

Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS). (2013).

Rosen PP, Groshen S, Saigo PE et al. (1989). Pathological prognostic factors in

stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma: a study of 644
patients with median follow-up of 18 years. J Clin Oncol , 1239-1251.

Russell RC, Bulstrode CJ, Williams NS. (2000). Bailey and Love's short practice
of surgery (23 ed.). (B. C. Williams N, Ed.) London: Arnold.

Taha, M. N. (2010). Prevalensi dan Karakteristik Penderita Kanker Payudara di

Departemen Bedah Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan Tahun
2010. USU Institutional Repository .

Van de Graff, Kent M. Stuart Ira Fox. (1995). Concept of Human Anatomy
Physiology. Dubuque: Wm.C. Brown Publishers.

Wahyuni, A. (2006). Hubungan Jenis Histologi dan Ketahanan Hidup Lima Tahun
Penderita Kanker Payudara. 39, 1-5.

Yushamien. (2009). Buku Saku Pencegahan Kanker Leher Rahim dan Kanker
Payudara. Jakarta: Depkes RI.

Zineb Bouchbika, Nadia Benchakroun, Amina Taleb, Hassan Jouhadi, Nezha

Tawfiq. (2012, October). Association between Overexpression of Her-2 and
Other Clinicopathologic Prognostic Factors in Breast Cancer in Morocco.
Journal of Cancer Therapy , 787-792.