Poin Kunci

1. Hubungan antara ADHR, XLH dan ARHP

2. Penilaian klinis ekskresi fosfat dan TmPi / GFR
3. PGF-23 dan CKD
4. Manajemen akut hipofosfatemia
5. Bagaimana kebutuhan fosfat terpenuhi pada anak yang sedang
tumbuh.
Kata Kunci: FGF-23; hypophosphatemia: hyperphosphatemia; rakhitis:
25-hidroksi vitamin D: 1,25-dihidroksivitamin D

1. KESEIMBANGAN FOSFAT
Fosfat sangat penting untuk metabolisme sel dan mineralisasi tulang
rawan. Ini sangat penting untuk pertumbuhan sebagai konstituen mineral
tulang. Kandungan fosfor dalam tubuh meningkat dari 0,6% berat badan
pada bayi baru lahir menjadi 1% atau 600-700 g pada orang dewasa yang
mencerminkan peningkatan proporsi mineralisasi tulang dan jaringan
lunak per unit massa tubuh. Dalam pertumbuhan individu keseimbangan
fosfor harus positif untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan. Studi
keseimbangan menunjukkan bahwa bayi berusia 1 hingga 3 bulan yang
diberi formula standar mempertahankan 32±25 (SD) mg/kg berat badan
fosfat, sementara orang dewasa mempertahankan nol.
Istilah konsentrasi fosfat dan konsentrasi fosfor sering digunakan
secara bergantian. Konsentrasi fosfat plasma biasanya diukur dalam
satuan mg/dL atau mmol/L. Perhitungan berikut dapat digunakan untuk
mengkonversi antara unit-unit ini:
- 1mmol fosfat = 31 mg unsur fosfor
- 1 mmol/L fosfat = 3,1mg/dL (atau 31 mg/L) fosfor
- 1 mg fosfor = 0,032 mmol fosfat
- 1 mg/dL fosfor = 0,32 mmol/L fosfat
Kandungan fosfat dalam plasma, urin, jaringan, atau bahan makanan
diukur dan dinyatakan dalam jumlah fosfor yang terkandung dalam

1
spesimen atau konsentrasi fosfor. Fosfor dalam bentuk ion fosfat
bersirkulasi dalam darah sebagai bentuk organik yang terutama terdiri dari
fosfolipid dan ester fosfat dan bentuk anorganik (Pi). Dari sudut pandang
klinis hanya bentuk anorganik dari fosfat yang diukur. Sembilan puluh
persen plasma Pi disaring di glomerulus sebagai ion fosfat, rasio HPO4 2-

menjadi H2PO4 tergantung pada pH, atau sebagai fosfat yang

dikomplekskan dengan natrium, kalsium, atau magnesium. 10% lainnya
dari fosfat plasma yang tersisa adalah terikat dengan protein dan tidak
dapat disaring. Pada pengukuran in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa
rasio ultrafiltrasi Pi terhadap total Pi plasma mendekati 1.
Konsentrasi fosfor serum menunjukkan ritme sirkadian yang ditandai
oleh penurunan cepat di pagi hari ke nadir sesaat sebelum sore hari,
peningkatan berikutnya ke fase stabil pada sore hari dan peningkatan
kecil ke puncak setelah tengah malam. Membatasi atau memberikan
suplementasi fosfor menginduksi penurunan atau peningkatan
substansial, masing-masing dalam konsentrasi serum fosfor selama siang,
sore, dan malam, tetapi kurang menginduksi atau tidak ada perubahan
dalam konsentrasi fosfor pagi. Oleh karena itu, darah puasa pagi paling
tidak dipengaruhi oleh perubahan pola makan pada konsentrasi fosfor
serum.
Ada perbedaan substansial dalam konsentrasi fosfor serum
tergantung pada usia. Kadar fosfor paling tinggi pada bayi, berkisar 4,8-
7,4 mg/dL dalam 3 bulan pertama kehidupan dan menurun menjadi 4,5-
5,8 mg/dL selama 1-2 tahun. Pada pertengahan masa kanak – kanak
berkisar 3,5-5,5 mg/dL dan menurun pada usia remaja akhir. Pada pria
dewasa, kadar fosfor serum menurun sekitar 3,5 mg/dL pada usia 20
tahun dan hingga 3,0 mg/dL pada usia 70 tahun. Pada wanita, nilainya
sama dengan laki-laki sampai setelah menopause, dan meningkat sedikit
dari sekitar 3,4 mg/dL pada usia 50 tahun hingga 3,7 mg/dL pada usia 70
tahun.

2
1.1. Transport fosfat ginjal

1.1.1. Aspek Seluler

Ginjal adalah pengatur utama homeostasis Pi dan dapat

meningkatkan atau menurunkan kapasitas Pi reabsorptif dalam
menanggapi kebutuhan. Di bawah kondisi fisiologis normal, 80-97% dari
fosfat terfiltrasi diserap kembali oleh tubulus ginjal. Tingkat yang
membatasi reabsorpsi Pi ginjal melibatkan pengangkutan Pi dari tubular
lumen melintasi BBM apikal. Pi kemudian bergerak melintasi sel dan
bergerak maju pada membran basolateral. Transportasi Pi melintasi BBM
melalui Na-dependent dan didorong oleh Na gradient (luar > dalam) yang
dipelihara oleh Na, K-ATPase membran basolateral. Ko-transportasi Na/Pi
melintasi BBM bersifat elektrogenik, peka terhadap pH, dengan
peningkatan 10 hingga 20 kali lipat ketika pH ditingkatkan dari 6 hingga
8,5, dan target untuk regulasi fisiologis atau patofisiologi. Mekanisme
efluks fosfat pada membran basolateral belum dijelaskan. Data saat ini
menunjukkan bahwa fosfat dapat keluar dari sel di bawah gradien
elektrokimia melalui sistem Na/Pi ko-transport kapasitas rendah yang
menghubungkan aliran dari satu natrium dengan satu ion fosfat divalen
atau mekanisme pertukaran anion fosfat berkapasitas tinggi.
Sekitar 70% dari fosfat terfilter direabsorpsi oleh tubulus proksimal,
dengan tiga kali lebih banyak terjadi di tubulus proksimal yang lurus
daripada tubulus proksimal yang berkelok-kelok. Karena heterogenitas
aksial sebagian besar reabsorpsi fosfat oleh tubulus proksimal terjadi
dalam 25% pertama dari panjang tubulus proksimal. Sedikit atau tidak ada
transportasi fosfat yang terjadi di Loop henle. Reabsorpsi fosfat di nefron
distal masih kontroversial. Hasil dari studi micropuncture menunjukkan
bahwa hingga 10% dari fosfat yang difilter direabsorpsi oleh tubulus distal
yang berkelok. Penelitian lain gagal mengungkap bukti transport Pi distal.
Segmen nefron terminal dapat menyerap kembali 3-7% dari fosfat terfilter
berdasarkan fakta bahwa fraksi yang lebih tinggi dari fosfat terfilter tetap

3
berada di tubulus distal akhir daripada yang tampak di urin. Meskipun
beberapa penelitian telah gagal untuk menunjukkan reabsorpsi fosfat
dalam tabung pengumpul kortikal yang terisolasi, yang lain menunjukkan
sedikit peningkatan signifikan dari segmen nefron ini.

1.1.2. Karakterisasi Molekular

Tiga kelas Na/Pi ko-transporter telah diidentifikasi pada ginjal

mamalia. Tipe l Na/Pi ko-transporter (Npt1) diekspresikan terutama dalam
BBM dari sel tubular proksimal dan menengahi fluks klorida dan anion
organik serta Pi. Diet fosfor atau PTH tampaknya tidak mengubah protein
tipe I Na/Pi ko-transporter atau ekspresi mRNA. Dengan demikian, tipe I
ko-transporter tidak dianggap sebagai penentu utama penanganan
proksimal tubulus fosfat.
Tipe II ko-transporter Na/Pi menunjukkan 25% homologi dengan
Npt1. tipe ll ko-transporter sebagian besar bertanggung jawab untuk
reabsorpsi fosfat ginjal sebagaimana ditunjukkan oleh percobaan
knockout. Target inaktivasi tipe II (Npt2) pada tikus menyebabkan
kehilangan fosfat berat (85% penurunan reabsorpsi fosfat), hiperkalsiuria,
dan kelainan skeletal. Ada tiga isoform yang sangat homolog yaitu tipe Ila
(Npt2a) dan tipe llc (Npt2c) diekspresikan hampir secara eksklusif dalam
BBM tubulus proksimal ginjal. Jenis llb tidak diekspresikan di ginjal. Jenis
Ilb diekspresikan dalam BBM dari usus kecil dan memainkan peran dalam
regulasi fisiologis reabsorpsi fosfat usus.

1.1.3. Peranan diet fosfor

Diet asupan fosfor adalah salah satu regulator fisiologis yang paling
penting dari ko-transportasi Na/Pi. Peningkatan diet fosfor dikaitkan
dengan peningkatan total dan fraksional ekskresi urin. Peningkatan diet
fosfor dikaitkan dengan peningkatan ekskresi fosfor total dan fraksional.
Hal ini dapat terjadi bahkan tanpa adanya perubahan yang dapat dideteksi

4
pada tingkat serum dan muatan fosfor yang tersaring. PTH memainkan
peran penting dalam respon fosfaturik terhadap beban fosfor. Respon
fosfaturik dapat diamati pada pasien hipoparatiroid. Diet pembatasan
fosfat atau hipofosfatemia, homeostasis fosfat dipertahankan oleh
adaptasi intrinsik ginjal dan usus dalam proses transportasi jangka
pendek, dan dengan mekanisme hormonal jangka panjang, yang
mengatur efisiensi transportasi fosfat di ginjal dan usus.

Tabel 1. Faktor yang mempengaruhi reabsorbsi fosfor di ginjal

Faktor Reabsorbsi tubulus proximal

Ekspansi volume Menurun
Pembebanan fosfat Menurun
Pembatasan fosfor Meningkat
Hypermloemia
Akut Meningkat
Kronis Menurun
Asidosis metabolik
Akut Tidak berubah
Kronis Menurun
Alkalosis metabolik
Akut Menurun
Kronis Meningkat
Asidosis respiratorik Menurun
Alkalosis respiratorik Meningkat
Hormon
Hormon paratiroid Menurun
Vitamin D (kronis) Menurun
Hormon pertumbuhan Meningkat
Calcitonin Menurun
Hormon tiroid Meningkat

5
 lnsulin Meningkat
FGF-23 Menurun
Dopamin Menurun
Diuretik (rnannitol, loop diuretik, tiazid, Menurun
acetazolamide)
Glukosa Menurun (osmotik dieresis)
Glukokortikoid Menurun

1.1.5. Peran vitamin D

Sumber utama vitamin D pada manusia adalah vitamin D3 endogen

(juga dikenal sebagai cholecalciferol), yang dihasilkan oleh iradiasi
ultraviolet 7-dehydrocholesterol di kulit. Cholecalciferol dimetabolisme oleh
hati menjadi 25-hydroxy cholecalciferol (25-hydroxyvitamin D3[25(OH)D3l).
Setelah sirkulasi enterohepatik 25(OH)D3 selanjutnya dimetabolisme di
ginjal menjadi 1.25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol 1,25(OH)2D3l) yang
paling dikenal metabolit vitamin D. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa
25(OH)D3 kompleks dengan protein pembawanya, protein pengikat
vitamin D, disaring melalui glomerulus dan diserap kembali dalam tubulus
proksimal oleh megalin reseptor endositik. Endositosis diperlukan untuk
mempertahankan 25(OH)D3 dan mengantarkannya ke sel sebagai
prekursor untuk pembangkitan 1,25(OH)2D3. PTH tampaknya bertindak
sebagai hormon trofik dalam merangsang produksi 1,25(OH)2D3. Dengan
demikian dengan kelenjar paratiroid, perubahan kalsium serum secara
tidak langsung mengatur produksi ginjal 1,25(OH)2D3 dengan mengubah
sekresi PTH. Selain itu ada bukti bahwa kalsium bertindak langsung untuk
mengubah sintesis calcitriol. Fosfor serum rendah menstimulasi dan fosfor
serum yang tinggi menekan pembentukan ginjal 1,25(OH)2D3 independen
PTH. Hormon pertumbuhan berdasarkan peningkatan sintesis insulin-like
growth factor 1 merangsang aktivitas 25(OH)D 1 α hidroksilase. Asidosis
metabolik kronis juga meningkatkan kadar serum calcitriol. Efek ini dapat

6
dimediasi oleh asidosis yang menginduksi kehilangan urin fosfat yang
menyebabkan berkurangnya fosfat seluler.
Efek dari vitamin D pada penanganan fosfor ginjal telah menjadi
subyek dari banyak penelitian. Salah satu kesulitan dalam menafsirkan
perubahan ekskresi fosfor urin telah dikaitkan dengan aksi kalsemik
vitamin D yang dengan menekan sekresi PTH, secara tidak langsung
mengubah penanganan fosfor ginjal. 1,25(OH)2D3 mungkin memiliki efek
hemat fosfat atau fosfat berdasarkan keadaan keseimbangan fosfat.
Ketika hipofosfatemik akibat kekurangan vitamin D atau deprivasi fosfat
atau ketika ekskresi fosfat awal tinggi (misalnya ekspansi volume,
pemberian PTH atau kalsitonin) 1,25(OH)2D3 adalah antifosfaturik. Durasi
terapi 1,25(OH)2D3 juga mempengaruhi transportasi fosfat. Pemberian
kronik 1,25(OH)2D3 dikaitkan dengan penurunan reabsorpsi fosfat ginjal.
Respon ini dianggap sebagai konsekuensi dari peningkatan fosfat usus
dan keseimbangan fosfat positif yang pada gilirannya menginduksi
penurunan adaptif dalam reabsorpsi fosfat oleh tubulus proksimal.
Pemberian akut 1,25(OH)2D3 dikaitkan dengan perubahan dalam
komposisi lipid dari membran dan meningkatkan reabsorpsi fosfat ginjal,
tetapi juga tergantung pada kondisi percobaan penelitian seperti
pemberian sebelumnya dari vitamin D, PTH, dan keseimbangan fosfor dari
organisme.
Tipe Ila co-transport protein telah dianggap sebagai target regulasi
1,25(OH)2D3. 1,25(OH)2D3 meningkatkan tipe ll-mediated co-transport
ginjal, mRNA, dan kadar protein.

1.1.6. Peran hormon pertumbuhan

Hormon pertumbuhan (GH) telah terbukti menjadi faktor yang

meningkatkan reabsorpsi ginjal fosfat. Ketika GH meningkat atau diberikan
secara kronis pada manusia dewasa atau hewan dewasa akan ada
pengurangan ekskresi Pi urin dan peningkatan kadar Pi plasma.
Pengangkatan GH pada tikus dewasa (melalui hipofisectomy)

7
menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kapasitas maksimum
reabsobsi Pi (TmP1) oleh ginjal dan menghasilkan peningkatan fosfaturia.
Namun. efek ini tidak dapat dikaitkan hanya dengan GH karena semua
hormon pituitari dihilangkan. Sebagai tambahan, Hammerman dkk.
melaporkan bahwa efek dosis farmakologis GH menghasilkan stimulasi
selektif dari sistem transport BBM Na/Pi di proksimal tubular.
Mulroney dkk. menggunakan antagonis peptidik untuk faktor
penghasil GH untuk menekan pelepasan pulsatil GH dari hipofisis anterior
selama 2-hari menunjukkan penggandaan ekskresi Pi dan atenuasi
pertumbuhan tubuh somatik. Efek ini dikaitkan dengan penurunan TmPi.
Di sisi lain, penggunaan jangka pendek dari antagonis faktor GH-releasing
tidak memiliki efek menurunkan TmPi dan meningkatkan ekskresi Pi urin.
Woda dkk. (37) telah menunjukkan bahwa menggunakan antagonis faktor
GH-releasing selama 48 jam dikaitkan dengan penurunan 30% dalam
Vmax dari Pi transport dalam tubulus proksimal BBM yang dibuat dari
tikus yang disapih, melibatkan GH pada penyerapan pi proksimal tubulus.
Selanjutnya. penulis ini telah menunjukkan bahwa mekanisme untuk
meningkatkan aktivitas ko-transportasi Na/Pi pada tikus remaja tampaknya
melalui aksi GH pada ekspresi proksimal tipe tubular BBM Ila Na / Pi
protein transporter.

1.1.7. Faktor lain

Sejumlah hormon lainnya juga menargetkan tipe II ko-transporter

dalam regulasi Pi ginjal. Di antaranya adalah hormon tiroid,
deksametason, faktor pertumbuhan epidermal, insulin, dll. (Lihat tabel 1)

8
1.1.8. Peran fosfonin dalam homeostasis fosfat

Dalam beberapa tahun terakhir kelas baru regulator telah muncul

disebut phosphatonins yang mengontrol homeostasis fosfat sistemik yang
menghubungkan metabolisme tulang dan terutama penanganan ginjal
fosfat. Sejumlah molekul berbeda telah diidentifikasi seperti FGF23
(fibroblast growth factor 23) terutama diekspresikan di daerah
pembentukan tulang dan remodeling (terutama pada sel osteosit dan
linning sel), FGF-7 (fib blast growth factor 7), MEPE (matrix extracellular
phosphoglycoprotein) yang diekspresikan dalam odontoblas dan osteosit
yang tertanam dalam matriks mineralisasi, dan lebih spesifik lagi MEPE/
acidic serine-aspartate-rich MEPE associated motif (ASARM peptida), dan
sFRP4 (secreted frizzled related protein-4). Phosphatonins ini dan
terutama FGF-23, menurunkan serum fosfat melalui dua tindakan simultan
dalam tubulus proksimal yang berkelok, yaitu menurunkan ekspresi ko-
transporter Na/Pi, sehingga meningkatkan ekskresi fosfat dan mengurangi
produksi 1,25(OH)2D3 sehingga menurunkan kemampuan usus untuk
menyerap fosfat (Gambar 1).
Phosphatonins pertama kali diidentifikasi pada pasien dengan tumor-
induced osteomalacia (TIO). Pasien dengan TIO biasanya menunjukkan
konsentrasi Pi serum rendah, konsentrasi kalsium serum normal atau
sedikit rendah, konsentrasi PTH normal, konsentrasi rendah 1,25(OH)2D3,
renal Pi wasting, rakhitis dan osteomalasia. Hal ini menunjukkan bahwa
tumor yang terkait dengan TIO menghasilkan faktor yang menghambat
Na+-Pi-dependent transport pada sel OK yang dikultur. Beberapa
laboratorium kemudian menunjukkan bahwa FGF-23, sFRP-4, FGF-7, dan
MEPE tampak pada tumor ini dan berkontribusi pada fosfaturia yang
terkait dengan sindrom ini.
FGF23 telah dipelajari paling ekstensif dan jelas telah ditetapkan
sebagai regulator kuat dan keseimbangan transport fosfat sistemik pada
tulang, usus, dan ginjal (Gambar 2 dan 3). FGF-23 menghambat serapan
Na+-Pi pada sel epitel ginjal yang dikultur dan juga menghambat

9
reabsorpsi Pi ketika diinfuskan ke tikus secara in vivo. Temuan serupa
juga dilaporkan terhadap SFRP-4, MEPE, dan FGF-7.

Gambar 1. Pengaturan hormonal serum fosfat oleh hormon

paratiroid, vitamin D3, dan FGF-23. Kadar fosfat serum dipengaruhi oleh
asupan makanan dan penyerapan usus, tingkat reasbsorbsi ekskresi
ginjal, dan deposisi skeletal dan pelepasan dari tulang. Perubahan
konsentrasi serum fosfat mengubah produk kalsium x fosfat dan
penurunan kalsium bebas memicu pelepasan hormon paratiroid (PTH).
PTH menghambat reabsorpsi fosfat ginjal dan pada saat yang sama
menstimulasi ekspresi 1α-hidroksilase dan aktivasi 1,25(OH)2D3 dari
prokursor tidak aktifnya 25[OH]D3. Vitamin D3 aktif merangsang pada
penyerapan fosfat ginjal dan usus serta deposisi fosfat dalam tulang.
Peningkatan konsentrasi fosfat serum juga secara langsung meningkatkan
sintesis FGF-23 dan melepaskan dari tulang dari sumbu PTH. FGF-23
menurunkan konsentrasi fosfat dengan menghambat transportasi fosfat
ginjal dan usus serta mencegah aktivasi 1,25(OH)2D3 yang pada
gilirannya mengontrol tingkat sintesis FGF-23 di tulang.

10
 Selain menghambat reabsorpsi Pi di ginjal, FGF23 mengubah
metabolisme vitamin D sehingga konsentrasi serum 1,25(OH)2D3
berkurang atau gagal meningkat meskipun terdapat hipofosfatemia.
Pengurangan konsentrasi serum 1,25(OH)2D3 mengurangi penyerapan Pi
di usus dan mungkin juga di ginjal, menunjukkan efek penghambatan dari
protein ini pada aktivitas 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase. Seperti
yang diharapkan, pada tikus FGF-23 knockout ekspresi 25-hydroxyvitamin
D 1α-hydroxylase meningkat dan peningkatan kadar serum 1,25(OH)2D3
menyebabkan hiperkalsemia dan hipofosfatemia yang signifikan. MEPE, di
sisi lain meningkatkan sirkulasi konsentrasi 1,25(OH)2D3.
Diet asupan fosfor dan konsentrasi serum Pi mungkin diharapkan
untuk memainkan peran dalam pengaturan konsentrasi phosphatonin.
Pada manusia, perubahan jangka pendek dalam asupan makanan
tampaknya tidak mempengaruhi konsentrasi FGF-23. Pada hewan
mengikuti perubahan dalam diet Pi, data menunjukkan bahwa FGF-23,
PTH, dan 1,25(OH)2D3 semuanya terlibat dalam adaptasi dengan diet Pi.

Gambar 2. Struktur dan fungsi FGF-23. FGF-23 adalah protein dengan

251 asam amino. Ada peptida sinyal dengan 24 asam amino di bagian N-
terminal dari protein FGF-23. Bagian FGF-23 dibelah antara Arg179 dan

11
Ser180 oleh furin mengenali motif Arg176-X-X-Arg179. FGF-23 memiliki area
homogen FGF di bagian N-terminal dari tempat pemrosesan ini. FGF-23
mengurangi serum fosfat dengan menekan reabsorpsi tubular fosfat
proksimal dan penyerapan fosfat usus (Fukumoto)

1,25(OH)2D3 telah terbukti mengatur FGF-23 pada tikus. Saito dkk.

menunjukkan bahwa kadar serum FGF-23 meningkat setelah pemberian
1,25(OH)2D3 ke tikus dengan cara yang bergantung pada dosis. Di
samping itu, ada korelasi langsung antara konsentrasi fosfor serum dan
konsentrasi serum FGF-23. Pada tikus yang di thyroparathyroidektomi,
1,25(OH)2D3 juga meningkatkan konsentrasi serum FGF-23. Pada tikus
thyroparathyroidecktomi, kadar serum FGF-23 berada dibawah normal
meskipun konsentrasi fosfor serum tinggi. Sebaliknya pada manusia
hipoparatiroid, tingkat serum FGF-23 meningkat.
FGF-23 berinteraksi dengan reseptor FGF yang termasuk reseptor
tipe 1 transmembran phosphotyrosine kinase untuk memperoleh respon
biologisnya. Studi terbaru menunjukkan bahwa FGF-23 membutuhkan
Klotho sebagai ko-faktor untuk aktivasi reseptor. Gen Klotho menyandikan
protein membran single-pass, yang memiliki homolog ke β-glucosidases.
Dua transkrip Dibentuk melalui splicing RNA alogenik yang
ditranskripsikan dari gen dan menyandikan membran atau protein klotho
yang disekresikan. Klotho diekspresikan dalam beberapa jaringan
termasuk ginjal, jaringan reproduksi, dan otak. Peran Klotho sebagai
reseptor FGF-23 didukung oleh fakta bahwa tikus defisien Klotho memiliki
fenotipe yang mirip dengan tikus percobaan FGF-23.
Singkatnya, FGF-23, sFRP-4, MEPE, dan FGF-7 telah terbukti
menghambat reabsorpsi Pi. FGF-23 dan sFRP-4 juga memodulasi sintesis
1,25(OH)2D3. FGF-23 sintesis, pada gilirannya, diatur oleh 1,25(OH)2D3
sebagai tindakan 1,25(OH)2D3 diperlukan untuk mempertahankan produksi
FGF-23 normal dalam osteoblas. Tampaknya juga FGF-23 bekerja pada
kelenjar paratiroid untuk menghambat biosintesis dan sekresi PTH.

12
Dengan menghambat tingkat sirkulasi PTH, FGF-23 sehingga muncul
untuk melawan penghambatan reabsorpsi tubular fosfat dan
meningkatkan penekanan biosintesis 1,25(OH)2D3. Data pada hewan
menunjukkan bahwa konsentrasi FGF-23 dan sFRP-4 dapat diatur oleh
asupan Pi diet. Data subyek manusia kurang jelas sehubungan dengan
efek dari diet Pi pada konsentrasi peptida ini. Demikian, FGF-23 berada
dalam posisi untuk menjaga kadar serum fosfat tetap rendah dan
bertindak sebagai sensor fosfat tulang yang mengontrol penanganan
fosfor usus dan ginjal.

Gambar 3. Pengaturan dan fungsi FGF-23. FGF-23 dilepaskan dari

tulang setelah peningkatan kadar serum fosfat. Untuk menjadi aktif secara
biologis, FGF-23 membutuhkan O-glikosilasi oleh GALNT3 (UDP-N-asetil-
D-galactosamine polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3). FGF-
23 menurunkan kadar serum fosfat dengan menurunkan ekspresi
transporter fosfat ginjal (Na/Pi-Ila dan Na/Pi-llc) dan usus (Na/Pi-lIb)
sehingga mengurangi ambilan fosfat dari diet dan meningkatkan ekskresi

13
fosfat pada ginjal. Selanjutnya, FGF-23 menghambat ekspresi 1α-
hidroksilase di ginjal mengurangi langkah akhir dalam aktivasi vitamin D3
dan dengan demikian mencegah peningkatan kompensasi dalam
transport fosfat usus dan ginjal. Kadar vitamin D3 yang tinggi itu sendiri
juga dapat secara langsung menstimulasi sintesis FGF-23 yang
menyediakan rangkaian regulasi dan mekanisme umpan balik. FGF-23
dibelah dan diinaktivasi oleh pengaturan proprotein yang mirip subtilisin
yang membutuhkan motif pengenalan yang terdiri dari Arg176-XX-Arg179
pada posisi 176. PHEX tidak terlibat langsung dalam degradasi FGF-23
tetapi mungkin secara tidak langsung berkontribusi pada pembelahan
(Wagner. CA)

1.2. Transport fosfat di ginjal - perubahan fungsi terkait umur

Ginjal bayi dan anak mereabsorbsi fraksi tinggi dari Pi yang difilter
sesuai dengan kebutuhan anak yang sedang tumbuh. Spitzer dan Barac-
Nieto baru-baru ini meninjau literatur yang berkaitan dengan peran ginjal
pada bayi baru lahir dalam keseimbangan Pi. Percobaan awal pada anjing
dan tikus menunjukkan bahwa kapasitas reabsorptif yang tinggi ini bersifat
intrinsik pada ginjal. Kasus ini ditunjukkan oleh Johnson dan Spitzer
bahwa di ginjal yang terisolasi mengandung konsentrasi fosfat bervariasi
antara 3 dan 15 mg/dL. Kemiringan garis regresi menggambarkan
hubungan antara beban terfilter Pi dan jumlah yang direabsorbsi per unit
berat ginjal (Gambar 4) menggambarkan bahwa pada setiap beban Pi
ginjal bayi yang baru lahir direabsorbsi hampir empat kali lebih banyak
dibanding orang dewasa. Studi yang membandingkan lokasi di sepanjang
tubulus proksimal menunjukkan bahwa Fraksi Pi yang direabsorbsi secara
signifikan lebih tinggi pada marmot imatur daripada yang matur (Gambar
5). Delapan puluh lima persen perbedaan terkait usia pada reabsorpsi
renal Pi dapat dijelaskan oleh tingkat reabsorpsi Pi yang lebih tinggi pada
segmen proksimal nefron dan sisanya 15% oleh perbedaan reabsorpsi di
situs nefron yang lebih distal. Woda dkk juga memeriksa situs tubular

14
ginjal peningkatan transport fosfat serta ekspresi Na/Pi pada tikus remaja.
Percobaan micropuncture ginjal dilakukan pada tikus dewasa dengan
thyroparathyroidektomi (> 14 minggu) dan tikus jantan muda (usia 4
minggu) yang diberi diet fosfat normal atau fosfat rendah. Reabsorpsi
fosfat lebih besar pada tubulus proksimal pada usia muda dibandingkan
dengan dewasa yang diberi diet fosfat normal.

Gambar 4. Garis regresi dan taraf kepercayaan 95% dari hubungan

antara reabsorpsi fosfat (Pi) dan beban terfilter Pi oleh ginjal perfusi yang
terisolasi dari marmot baru lahir (y = I.25 x + 0,09) dan yang matur (y =
0,34 x + 3.1) (Johnson dan Spitzer)

15
Gambar 5. Skema representasi dari perubahan reabsorpsi fraksional Pi
sepanjang tubulus ginjal selama maturasi (data dari Kaskel et al.) (Spitzer
dan Barac-Nieto)

Neiberger dan Batac-Nieto lebih lanjut mempelajari mekanisme yang

mendasari reabsorpsi ginjal yang tinggi dari Pi selama pertumbuhan
dengan melihat pada sistem ko-transport Na+-Pi di luminal brush-border
membrane vesicles (BBMV) yang diperoleh dari ginjal hewan yang baru
lahir dan dewasa (Gambar 6). Pada kedua usia, sebagian besar transport
Pi ke dalam vesikula ditemukan sebagai Na+ gradient dependent.
Konsentrasi Pi intravesikal melebihi konsentrasi kesetimbangan selama
Na+ gradient yang diarahkan ke dalam hati melewati brush-border
membrane. Saat gradien menghilang, isi Pi vesikuler berkurang untuk
mencapai kesetimbangan. Tingkat awal pengikatan Pi yang Na+-
dependen adalah linier dengan waktu dan jauh lebih tinggi dari vesikula
yang diperoleh dari hewan baru lahir daripada hewan dewasa. Analisis
kinetik dari tingkat transpor awal mengungkapkan bahwa Vmax dari Na+-
Pi secara substansial lebih tinggi dalam BBMV dari hewan baru lahir (650
pmol / s per mg protein) dibandingkan dengan dewasa (144 pmol / s per
mg protein). Km, ukuran afinitas yang jelas dari ko-transporter untuk Pi
tidak berbeda dengan usia. Kapasitas untuk Na+-Pi co-transporter
melintasi brush-border membran luminal dari sel tubular proksimal ginjal

16
dilaporkan empat kali lipat lebih tinggi pada hewan baru lahir daripada
dewasa. Modifikasi diet di mana diet ditambah dengan Pi selama 3 hari
menurun sekitar 50% Vmax untuk Na+-Pi co-transport dalam BBMV renal
dari hewan dewasa tetapi hanya sekitar 25% pada yang baru lahir. Di sisi
lain, diet rendah Pi menghasilkan penggandaan kapasitas transport
bersama Na+-Pi dalam BBMV renal dewasa (dari 144 hingga 318 pmol/mg
per detik), tetapi tidak ada perubahan signifikan dalam Vmax dari Na+-Pi
sistem co-transport dari hewan baru lahir. Berdasarkan penelitian ini
Spitzer dan Barac-Nieto menyimpulkan bahwa sistem transportasi
bersama Na+-Pi yang baru ditandai dengan kapasitas transportasi yang
tinggi dan kemampuan beradaptasi yang rendah terhadap perubahan
dalam diet Pi. Woda dkk juga menunjukkan serapan Pi yang lebih besar
dalam BBMV dari korteks juxtamedullary superfisial dan tikus dewasa
muda. Analisis Western blot menunjukkan jumlah protein Na/Pi-2 2 dan
1,8 kali lebih tinggi pada korteks juxtamedullaiy superfisial dan luar,
masing-masing dalam tikus muda, mikroskopi mikrofluoresensi juga
menunjukkan bahwa ekspresi Na/Pi-2 hadir dalam tubulus proksimal BBM
untuk tingkat yang lebih besar pada tikus muda.Fitur-fitur ini dari sistem
co-transport dapat menjelaskan hiperfosfatemia diamati pada yang baru
lahir mengkonsumsi susu sapi yang kaya Pi.
Kapasitas tinggi ginjal berkembang untuk reabsorpsi Pi tampaknya
bertahan independen dari faktor ekstraseluler yang dikenal untuk
memodulasi transportasi Pi ginjal in vivo. Seperti Bojour dan Fleish
menyajikan bukti bahwa reabsorpsi fosfat ginjal mungkin dipengaruhi oleh
total penyimpanan tubuh Pi. Barac-Nieto dkk menentukan apakah Pi yang
tinggi terkait dengan pertumbuhan, mirip dengan pengurangan pasokan
Pi, menghasilkan tingkat Pi intraseluler yang rendah, dan bahwa tingkat
rendah ini bertanggung jawab untuk memulai dan mempertahankan
kapasitas ko-transport Pi ginjal tinggi. Spektroskopi Nuklear Magnetic
Resonance (NMR) dan metode kimia digunakan untuk menentukan efek
usia dan asupan Pi pada Pi intraseluler pada ginjal yang perfusi. Temuan

17
dari penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan pada Pi intraseluler
terkait usia atau diet bukan merupakan konsekuensi dari perubahan
mobilitas maksimum pengangkut ko-Na+-Pi dan konsisten dengan
pengamatan sebelumnya. Pada hewan yang diberi diet fosfat normal
intraseluler Pi dua kali lebih tinggi (1,85 ± 0,23 vs 0,90± 0,02 mM)
sedangkan reabsorpsi fraksional Pi lebih rendah (0,70 vs 0,90) pada
hewan dalam usia > 4 minggu daripada <1minggu. Perubahan diet yang
diinduksi pada Pi intraseluler dikaitkan dengan perubahan Vmax dengan
magnitudo yang sama pada hewan dewasa dan yang belum dewasa,
tetapi dalam arah yang berlawanan. Namun, seperti yang terlihat pada
Gambar. 7, pada setiap konsentrasi Pi intraseluler, Vmax secara
substansial lebih tinggi pada mikrovili yang dipersiapkan dari ginjal hewan
baru lahir daripada hewan yang lebih tua.
Woda dkk juga menunjukkan bahwa pembatasan fosfat diet pada
tikus dewasa muda menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam
ekspresi Na/Pi dalam tubulus proksimal BBM serta ekspresi protein Na/Pi-
2 intraseluler. Diet pembatasan fosfat pada tikus dewasa muda meregulasi
ekspresi BBM Na/Pi-2, yang dikaitkan dengan peningkatan lebih lanjut
dalam reabsorpsi tubular Pi proksimal. Sebagai hasil dari penelitian ini
jenis tertentu yang berhubungan dengan Na/Pi co-transporter protein yang
dipostulasikan untuk memperhitungkan tingkat transportasi Pi yang tinggi
pada hewan yang disapih. Bukti ini diperoleh dengan eksperimen
antisense dan ekspresi transportasi di ekspresi transpor di oosit Xenopus.
Ketika mRNA diisolasi dari korteks ginjal tikus yang tumbuh cepat
dilakukan dengan oligonukleotida tipe IIa transporter antisense atau
deplesi mRNA tipe IIa spesifik dengan prosedur hibridisasi pengurangan,
Na+-Pi independen masih terdeteksi pada oosit yang disuntikkan. Type lla
transporter-depleted mRNA mengandung spesies mRNA yang
menunjukkan beberapa homologi ke tipe IIa transporter pengkode pesan.
Hal ini kompatibel dengan fakta bahwa tikus tipe Ila muda yang
kekurangan tipe IIa mRNA dan protein mempertahankan kapasitas untuk

18
menyerap kembali fosfat pada tingkat yang tidak dapat dijelaskan oleh
adanya tipe I dan III Na/Pi transporter. Segawa dkk mengisolasi cDNA dari
ginjal manusia dan tikus yang mengkodekan Ko-transporter Na+-
dependent yang terkait dengan pertumbuhan, tipe IIc. Aktivitas
transportasi tergantung pada pH ekstraseluler. Dalam studi elektrofisiologi,
tipe IIc Na/Pi adalah electroneutral sementara tipe IIa sangat elektrogenik.
Dalam analisis, protein tipe llc menunjukan lokalisasi pada membran
apikal sel tubulus proksimal di nefron superfisial dan kortikomedulla dari
ginjal tikus yang disapih. Eksperimen menunjukkan bahwa tipe llc dapat
berfungsi sebagai ko-transporter Na/Pi pada hewan sapih, dan perannya
berkurang pada usia dewasa. Penelitian Segawa menunjukkan bahwa
jenis IIc adalah ko-transporter ginjal Na/Pi yang sedang berkembang,
yang memiliki afinitas tinggi untuk Pi dan electroneutral.
Hormon paratiroid pada dewasa mengurangi ekskresi Pi dengan
menghambat ko-transport BBM Na/Pi. Respon terhadap PTH berbeda
selama awal kehidupan pasca natal. Linarelli menunjukkan bahwa infus
PTH ke marmot baru lahir mengakibatkan depresi minimal reabsorpsi
tubular Pi. Dalam ginjal yang terisolasi dari marmot baru lahir
penambahan PTH ke cairan perfusi menyebabkan peningkatan yang
ditandai dalam reabsorpsi tubular kalsium (Ca2+) dan ekskresi urin c-AMP,
tetapi memiliki sedikit efek pada eksklusi Pi.
Hormon pertumbuhan memainkan peran penting dalam reabsorpsi
ginjal Pi selama perkembangan. Woda dkk mempelajari regulasi ekspresi
Na/Pi-2 ginjal dan reabsorpsi tubular fosfat pada tikus dewasa muda dan
telah menunjukkan bahwa GH bertanggung jawab secara independen dari
PTH, untuk peningkatan penyerapan Pi di tubulus proksimal yang
berkelok dan lurus pada tikus dewasa muda dengan diet Pi normal.
Sebagai tambahan, penulis menemukan bahwa GH memberikan
kontribusi yang signifikan terhadap respon fosfat terhadap PTH pada tikus
muda. Mekanisme yang diusulkan untuk aktivitas ko-transport Na/Pi yang
ditingkatkan nampaknya melalui aksi GH pada ekspresi proksimal tubular

19
tipe BBM Ila Na/Pi transporter protein. Secara keseluruhan penanganan
fosfat oleh ginjal yang belum matang diatur sehingga retensi fosfat
memenuhi kebutuhan fosfor dari organisme yang sedang tumbuh.

2. PENILAIAN KLINIS EKSKRESI FOSFOR GINJAL

Dalam kondisi fisiologis normal, 80-97% dari muatan fosfat yang

disaring direabsorpsi oleh tubulus ginjal. Untuk zat terlarut yang tidak
menjalani sekresi tubular, perbedaannya, 100 - FEpi, di mana FEpi
mewakili ekskresi fraksional fosfat, adalah persentase fosfat yang
direabsorbsi atau ion reabsorpsi tubular flaksional dari Pi (TRPi). Jika
fungsi ginjal normal dan rata-rata asupan makanan, perhitungan TRPi
memberikan panduan kasar apakah reabsorpsi Pi tubular normal atau
tidak. TRPi dapat dihitung pada sampel urin acak tanpa membutuhkan
waktu untuk mengumpulkan urin. Perhitungan TRPi membutuhkan
pengambilan sampel darah pada saat pengumpulan urin. TRPi dihitung
sebagai berikut: TRPi (%) = (1 - Upi x Pcr / Ucr x Ppi) x I00, di mana Upi
dan Ppi mewakili konsentrasi plasma dan urin dari Pi dan Pcr dan Ucr
mewakili konsentrasi kreatinin dari plasma dan kemih.
TRPi sangat dipengaruhi oleh perubahan GFR serta asupan fosfat, dan
cara yang lebih dapat diandalkan untuk menilai reabsorpsi fosfat adalah
dengan mengukur TmPi/GFR. Penelitian pada manusia dan hewan
percobaan menunjukkan bahwa ketika fosfat yang terfilter meningkat
secara progresif, reabsorpsi fosfat naik sampai tingkat reabsorptif tubular
maksimum untuk fosfat (Pi), atau TMPL tercapai, setelah ekskresi fosfat
meningkat sebanding dengan muatan yang difilter. The TmPi / GFR atau
reabsorpsi tubular maksimal fosfat per unit volume GFR karena itu
dianggap sebagai ukuran yang paling dapat diandalkan dari kapasitas
reabsorptif tubular keseluruhan. Idealnya, TmPi harus dihitung dengan
menyempurnakan studi titrasi fosfat. Namun, TmPi dapat dihitung
menggunakan metode yang lebih praktis. Walton dan Bijvoet telah
menunjukkan bahwa TmPi/GFR dapat diturunkan dari TRPi dan plasma Pi

20
dan telah menghasilkan nomogram untuk menyederhanakan perhitungan.
Validitas nomogram Walton-Bijvoet dipertanyakan pada anak-anak yang
diketahui memiliki konsentrasi Pi yang lebih tinggi dan GFR lebih rendah.
Brodehl dkk telah menunjukkan bahwa nomogram Walton-Bijvoet.
sementara berasal dari studi di normal adulls, memberikan persetujuan
yang baik dengan langsung diukur TmPi / GFR pada bayi dan anak-anak
pada tingkat tinggi muatan PI yang disaring. Brodehl dkk telah
menunjukkan bahwa nomogram Walton-Bijvoet, sementara berasal dari
penelitian pada orang dewasa normal, memberikan persetujuan yang baik
dengan TmPi / GFR yang diukur langsung pada bayi dan anak-anak pada
tingkat tinggi muatan PI yang disaring. Brodehl dkk. juga menunjukkan
bahwa TmPi/GFR dapat dihitung dari rumus TmPi/GFR = Ppi - (Upi x Pcr /
Ucr). Untuk evaluasi klinis, persamaan ini dapat digunakan tanpa
memperhatikan muatan fosfat. Stark dkk menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan antara nilai serum puasa dan yang tidak puasa serum fosfat.
Selanjutnya, pengumpulan urin berjangka waktu tidak diperlukan.

3. GANGGUAN HIPOFOSFATEMIK

Penyebab hipofosfatemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga

kelompok: peningkatan ekskresi fosfat urin, penurunan penyerapan GI
fosfat, dan pergeseran fosfor dari kompartemen ekstraseluler (Tabel 2).
Hipofosfatemia ringan biasanya tidak menyebabkan gejala. Kadar fosfat
serum umumnya harus di bawah 1 mg/dL agar pasien menjadi simtomatik.
Sejumlah manifestasi klinis hipofosfatemia berat dapat dilihat pada Tabel
3. Fokus bab ini adalah pada sejumlah kelainan yang menghasilkan
peningkatan ekskresi fosfat urin dan pengobatan kondisi ini. Pengobatan
untuk penyebab lain yang tercantum dalam Tabel 2, apakah defisiensi
fosfat yang mendasarinya berat, karena kadar serum tidak selalu
merupakan pantulan yang baik dari simpanan tubuh. Pada beberapa
pasien hipofosfatemia, penggunaan antasid atau diuretik dari penyebab
yang mendasari mungkin diperlukan. Pada hipofosfatemia ringan hingga

21
sedang (~ 2 mg/dL), jumlah yang sama dengan susu skim (0,9 mg fosfor
per ml.) atau Neutra-phos, Neutra-phos K, atau soda fosfor Fleet mungkin
diperlukan. Dosis fosfor intravena dicadangkan untuk hipofosfatemia berat
(~ l mg/dL). Rejimen yang paling sering direkomendasikan adalah untuk
memberikan 2,5 mg/kg berat badan (0,08 mmol/kg berat badan) fosfor
selama 6 jam untuk hipofosfatemia asimptomatik berat dan 5 mg/kg berat
badan (0,16 mmol/kg berat badan) fosfor selama 6 jam untuk
hipofosfatemia simptomatik berat. Pemberian parenteral harus dihentikan
ketika konsentrasi serum fosfor lebih dari 2 mg/dL.

Tabel 2. Penyebab Hipofosfatemia

 Peningkatan ekskresi fosfat urin

Ekspansi volume
Sindrom Fanconi
Hiperparatiroidisme
Acetazolamide dan diuretik lainnya yang bekerja pada tubulus
proksimal
Gagal ginjal akut dan pemulihan dari nekrosis tubular akut
Kortikosteroid
Osteomalasia yang diinduksi tumor
Cacat diwariskan
Defisiensi vitamin D (atau resistensi)
Transplantasi pasca-ginjal
 Penurunan penyerapan fosfat GI
Asupan fosfat yang tidak memadai
Diare kronis
Antasida pengikat fosfat
Alkoholisme kronis
 Perubahan distribusi fosfat
Alkalosis pernafasan akut

22
 Pasca-paratiroidektomi "sindrom tulang lapar"
Ketoasidosis diabetic
Refeeding pada individu yang kekurangan gizi kronis dan
alkoholisme kronis
Leukemia selama fase akut dan fase leukemia limfoma

Tabel 3 Manifestasi Klinis Hipofosfatemia

Hematologik
 Predisposisi hemolisis
 Penurunan kadar 2,3-difosfogliserat eritrosit, yang meningkatkan
afinitas hemoglobin-oksigen
 Fagositosis sel darah putih berkurang
Muskuloskeletal
 Gangguan fungsi otot dengan gagal jantung dan pernafasan
 Miopati proksimal
 Rhabdomyolysis
 Peningkatan resorbsi tulang dengan perkembangan rakhitis dan
osteomalasia
Ginjal
 Menurunnya fungsi reabsorptif tubulus proksimal
 Konsentrasi kalsium ginjal menurun dengan hiperkalsiuria

3.1. Rakhitis Hipofosfatemik Herediter dengan Hiperkalsiuria

Rakhitis Hipofosfatemik Herediter dengan Hiperkalsiuria (HHRH)

adalah gangguan resesif autosomal yang ditandai dengan hipofosfatemia
sekunder akibat kekurangan Pi, peningkatan konsentrasi serum
1,25(OH)2D3 dengan hiperabsorbsi kalsium usus dan hiperkalsiuria,
rakhitis dan osteomalasia (Tabel 4). Mekanisme yang paling mungkin

23
terjadinya hiperkalsiuria dalam gangguan ini adalah peningkatan
penyerapan kalsium usus. Peningkatan pembersihan fosfat ginjal
(TmP/GFR) biasanya 2-4 standar deviasi di bawah kisaran normal yang
berkaitan dengan usia.
Studi klinis awal menunjukkan bahwa HHRH adalah gangguan Pi
pada ginjal oleh semua kelainan, dengan pengecualian reabsorpsi Pi
ginjal menurun, yang dikoreksi dengan diet suplementasi Pi. Gen Npt2a
dan sebuah fragmen dari gen promotor Npt2a, meskipun tidak ditemukan
memiliki mutasi pada individu yang terkena. Lokus penyakit pada
kromosom manusia 9q34 yang mengandung Slc34A3 gen yang
mengkodekan co-transporter tipe llc Na/Pi. Mutasi diprediksi untuk
memotong protein tipe llc di domain transmembran pertama dan
mengakibatkan hilangnya fungsi pada individu homozigot. Senyawa
heterozigot sama-sama mendukung kesimpulan bahwa penyakit ini
disebabkan oleh mutasi Slc34A3 yang mempengaruhi kedua alel. Faktor
fosfaturik FGF-23 berada pada kadar serum normal atau rendah pada
pasien dengan HHRH. lebih lanjut mendukung kelainan ginjal primer
sebagai penyebab penyakit.
Tidak sepenuhnya jelas hilangnya fungsi dari kurangnya ko-
transporter jenis Ilc Na/Pi menyebabkan rakhitis dan osteomalasia pada
manusia dimana mutasi pada ko-transporter IIa Na/Pi tidak menunjukan
cirri rakhitis dan osteomalasia pada tikus. Kemungkinan ko-transporter
jenis Ilc sangat penting untuk regulator homeostasis Pi pada manusia
daripada tikus.
Pengobatan: Pasien dengan HHRH sering disertai batu ginjal
sebagai akibat peningkatan ekskresi urin kalsium dan fosfat. Suplementasi
fosfat jangka panjang sebagai terapi tunggal dengan pengecualian
TmP/CPR yang terus menurun. Fosfor elemental (seperti Neutra-Phos
atau Neutra-Phos K) diberikan beberapa kali setiap hari. Penambahan
1,25(OH)2D3 berisiko terjadi nefrokalsinosis dan nefrolitiasis. Tujuan terapi
adalah untuk meningkatkan mineralisasi osteoid dan menurunkan tingkat

24
sirkulasi 1,25 (OH) 2D3 dengan demikian mengurangi penyerapan kalsium
usus.

3.2. Tumor-Induced Osteomalacia (TIO)

TIO adalah sindrom paraneoplastik langka dengan gejala termasuk

nyeri otot kronis dan nyeri tulang, lemah, dan kelelahan dan berisiko tinggi
terjadi fraktur akibat osteomalasia. Patogenesis TIO sebagai hasil dari
produksi dan sekresi faktor tumor phosphaturik (phosphatonins), yang
seperti disebutkan di atas secara khusus menghambat ko-transportasi
Na/Pi, FGF-23, sFRP-4, FGF-7, dan MEPE, semuanya telah diidentifikasi
dalam kaitannya dengan kondisi ini. FGF-23 pertama kali diidentifikasi di
TIO oleh Shimada dkk. biasanya diproduksi di tulang dan nyata meningkat
pada tumor dan serum pasien dengan TlO. Sebagai akibat dari
peningkatan FGF-23, ekspresi ginjal Nptla dan Npt2c menurun dan
menurunkan reabsorpsi ginjal dari Pi (dengan penurunan resultan pada
serum Pi: Tabel 4). FGF-23 menurunkan regulasi konversi 25(OH)D3
menjadi 1,25(OH)2D3 (dengan rickets dan osteomalasia). penyembuhan
penyakit dan penurunan konsentrasi serum FGF-23 setelah pengangkatan
tumor pada pasien dengan TIO mendukung peran FGF-23 dalam
patogenesis ini.
Pengobatan: Lokasi tumor di TIO sering sulit dan mungkin
memerlukan pengamatan yang luas dan berulang dengan teknik
pencitraan konvensional Magnetic resonance skeletal dapat ditingkatkan
dengan menggunakan magnetic resonance gradient recall echo imaging.
Selain itu, molecular imaging scintigraphies berbasis sst telah
dikembangkan, berdasarkan kemungkinan bahwa tumor ini adalah
somatostatin reseptor positif (sst1 sst5). Lokalisasi tumor mungkin lebih
tepat ditentukan ketika menggabungkan PET dan CT menggunakan
octopus kopel kombinasi radiofarmasi, dota chelator dan 68 gallium.
Kecuali lokasi tumor telah ditemukan dan ukurannya memungkinkan
operasi pengangkatan biasanya terdiri dari pengobatan oral kronis dengan

25
fosfat dan kalsitriol. Ada laporan awal bahwa Cinacalcet mungkin juga
bermanfaat bagi individu dengan kondisi ini.

3.3. Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickefs (ADHR), X-Linked

Hypophosphatemic Rickets (XLH), dan Autosomal Recessive
Hypophosphatemic Rickets (ARHP)

ADHR, XLH, dan ARHP ditandai dengan hipofosfatemia, penurunan

reabsorpsi Pi ginjal dan rakhitis, dan osteomalasia. Gangguan ini
diwariskan dan mudah dibedakan dari HHRH oleh tidak adanya
peningkatan konsentrasi serum 1,25(OH)2D3 pada hipofosfatemia, dan
tidak adanya reabsorpsi kalsium usus dan hiperkalsiuria (Tabel 4).
ADHR ditandai dengan hipofosfatemia karena kekurangan fosfat
ginjal. Anak dengan ADHR tampak dengan defek skeletal termasuk tulang
panjang yang membungkuk dan pelebaran daerah metafisis tulang paling
sering pada sendi costochondral.
ADHR disebabkan oleh mutasi heterozigot pada gen yang
mengkodekan FGF-23. Mutasi yang diidentifikasi dalam ADHR adalah
mutasi yang mengubah residu arginin pada posisi 176 atau 179. Mutasi
yang melibatkan pembelahan proprotein convertase (furin), mencegah
pemrosesan proteolitik FGF-23 ke peptida N-dan C-terminal yang tidak
aktif. Protein Mutan FGF-23 menunjukkan peningkatan stabilitas. Pada
pasien-pasien ini, FGF-23 bertindak dengan tidak hanya menekan
reabsorpsi fosfat dalam tubulus proksimal, tetapi juga biosintesis
1,25(OH)2D3.

26
 Tabel 4. Gambaran biokimia ARHR, XLH, ADHR, HHRH, dan TIO

XLH ADHR TIO HHRH ARHR

Mutasi gen Phosphate regulating Fibroblast - Type IIc Dentrin matrix
gene with homologies growth factor Na/Pi proten I (DMP
to endopeptidases 23 (FGF-23) transporter I)
pada kromosom X SLC34A3
(PHEX)
Serum Pi Rendah Rendah Rendah Rendah Rendah
Serum Ca Normal Normal Normal Normal/tinggi Normal
25(OH)D3 Normal Normal Normal Normal
1,25 Normal Normal/rend Normal/renda Normal/tinggi Normal
(OH)2D3 Normal/ tinggi ah h Rendah Normal
PTH Menurun Normal Normal Meningkat Menurun
Urine Ca Normal/ tinggi Menurun Menurun Rendah tinggi
FGF-23 Normal/ tinggi
tinggi

XLH (Rakhitis resistensi vitamin D) adalah gangguan kekurangan

fosfat bawaan yang paling umum dengan prevalensi 1 / 20.000. Kelainan
gen ada pada kromosom X, dan pengaruh dari carrier perempuan
sehingga merupakan gangguan dominan kromosom-X. manifestasinya
mulai terlihat selama masa bayi akhir ketika anak mulai berjalan. Pasien
menunjukan kelainan bentuk tulang terutama membungkuknya tulang
panjang dan pelebaran daerah metafise. Yang terakhir ini paling sering
terjadi di costochondral junctions (rachitic rosary). Deformitas ini terkait
dengan kurangnya kecepatan pertumbuhan sehingga menghasilkan
perawakan pendek. Pada pasien hidup sering menunjukkan osteomalasia,
enthesopathy (kalsifikasi ligamen teno-osseous junction), penyakit

27
degenerative sendi, dan penyakit gigi yang berlanjut menjadi kerusakan
gigi dan abses gigi.
Parabiosis awal dan percobaan transplantasi ginjal menunjukkan
bahwa ada faktor hipofosfatemik yang beredar di dalam serum tikus Hyp
(tikus homolog dari XLH manusia). Pada Hyp mice, defek pada
reabsorpsi fosfat ginjal merupakan konsekuensi dari penurunan BBM
protein NPT2a dan Npt2c co-transporter. Selain itu, regulasi Pi dari enzim
ginjal pada mutan tikus yang terlibat dalam sintesis dan katabolisme 1,25
(OH) 2D3 adalah abnormal. Temuan ini konsisten dengan aksi fosfatonin.
Analisis hubungan genetik telah mengungkapkan menginaktivasi
mutasi di PHEX, gen yang terletak di Xp22. PHEX protein diekspresikan di
berbagai jaringan, termasuk ginjal, tetapi paling banyak pada osteoblas
matur dan odontoblas. Ada urutan signifikan homologi antara PHEX dan
M13 family dari zink metalopeptidase, yang merupakan glikoprotein
membran integral yang menunjukkan aktivitas proteolitik di luar sel.
Karena tidak beredar, menunjukan bahwa PHEX memediasi inaktivasi
oleh pembelahan proteolitik dari FGF-23. Konsentrasi serum FGF-23
meningkat pada sekitar dua pertiga pasien dengan XLH dan pada semua
tikus Hyp. Hyp fenotip bergantung pada FGF-23. Tikus Hyp yang telah
disuntik dengan antibodi yang menginaktivasi FGF-23, menormalkan
konsentrasi fosfor darah mereka dan menyembuhkan rakhitis, juga
mendukung kesimpulan bahwa PHEX secara langsung atau tidak
langsung terlibat dalam metabolisme FGF-23. Namun, belum ditunjukkan
secara in vivo dan data terbatas secara in vitro yang mendukung
kemungkinan ini.
ARHP: Studi kelainan klinis dan biokimia dari individu dengan ARHP
menunjukkan banyak kesamaan dengan ADHR dan XLH. Gambaran klinis
termasuk rakhitis, kelainan bentuk tulang, defek gigi, dan individu yang
terkena mengalami osteosklerotik dan enthesopathies di kemudian hari.
Hipofosfatemia yang dihasilkan dari kurangnya fosfat ginjal disertai
dengan kadar 1,25(OH)2D3 normal dan rendah dan tingkat alkalin

28
fosfatase tinggi. PTH dan ekskresi kalsium urin normal. Tingkat FGF-23
tampaknya meningkat atau normal dalam ARHP, tidak sesuai dengan
kadar fosfor serum yang rendah. Keluarga dari pasien-pasien ini
menunjukkan tidak adanya mutasi pada FGF-23 (menyebabkan resistansi
terhadap degradasi) atau gen PHEX yang terkait dengan jalur degradasi
FGF-23. Mutasi pada protein matriks dentin l (DMP-I)
diidentifikasikan. DMP-l diekspresikan secara luas di tulang di mana ia
disintesis oleh osteoblas. Ia terlibat dalam pengaturan transkripsi dalam
osteoblas yang tidak berdiferensiasi. DMP-1 termasuk family protein
SIBLING, yang termasuk osteopontin, matriks ekstraseluler
fosfoglikoprotein (MEPE), bone sialoprotein II, dentin sialoprotein, dan gen
di kromosom 4q2l. DMP-1 mengalami fosforilasi selama fase awal
pematangan osteoblas dan kemudian diekstraksi ke dalam matriks
ekstraseluler di mana ia mengatur nukleasi hydroxyapatit.
Dari beberapa mutasi DMP1 yang teridentifikasi, satu mutasi
mengubah kodon translasi (MHV). dua mutasi terletak di intron-ekson
yang berbeda, dan tiga mutasi frameshift dalam ekson 6. Semua mutasi
ini muncul saat diinaktifasi.
Studi menggunakan model tikus knockout DMP-1 menunjukkan
tingkat FGF-23 yang tinggi pada tulang dan serum. Selain itu, tikus
defisien DMP-1 menunjukkan maturasi abnormal osteoblas ke ostcocytes
dan perubahan struktur tulang, dentin, dan kartilago, serta hipofosfatemia
dan osteomalasia. Dengan demikian DMP-1 dapat memainkan peran
ganda dalam homeostasis fosfat. Mungkin bertindak sebagai regulator
negatif FGF-23. Selain itu, karena DMP-1 memiliki peran penting dalam
fungsi osteoblas, hilangnya fungsi DMP-1 dalam osteoblas dan matriks
ekstraseluler juga dapat berkontribusi pada kelainan tulang ARHP.
Strategi pengobatan XLH, ADHR, ARHP: Pengobatan untuk kondisi
hipofosfatemik di atas tergantung pada cacat genetik yang mendasarinya.
Gangguan-gangguan yang disebabkan oleh mutasi genetik yang terkait
dengan rendan atau normal 1,25(OH)2D3 normal yang rendah atau tidak

29
sesuai (sebagai akibat dari peningkatan FGF-23 yang menekan aktivitas
25-hidroksivitamin D 1α-hidroksilase) umumnya diobati dengan fosfat dan
1,25(OH)2D3 oral. Fosfor unsur (seperti Neutra-phos atau Neutra-phos K)
diberikan beberapa kali setiap hari. Karena fosfat oral dapat menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder, 1,25(OH)2D3 (tersedia sebagai calcitriol
dalam bentuk kapsul atau cair) juga diberikan. Terapi dengan 1,25(OH)2D3
disesuaikan untuk menghindari perkembangan hiperkalsemia dan
hiperkalsiuria, belum maksimal dalam menekan sintesis dan sekresi PTH.
Tujuan terapeutik adalah untuk menjaga kadar kalsium serum dan PTH
dalam kisaran normal, untuk meningkatkan aktivitas alkalin fosfatase, dan
untuk mencegah perkembangan peningkatan ekskresi kalsium. Terapi
fosfat dalam beberapa kasus dibatasi oleh perkembangan diare dan
abdominal discomfort. USG renal harus dilakukan sebelum pengobatan
dan setelah interval 1-2 tahun. Radiografi lutut dan siku harus dilakukan
sebelum pengobatan dan selanjutnya.

3.4. Gangguan Hipofosfatemia Genetik Lainnya

Fosfaturia, hipofosfatemia, dan rakhitis/osteomalasia telah dilaporkan

pada fibrous displasia (FD). Gangguan ini ditandai oleh lesi skeletal
fibrosa dan defek mineralisasi. FD menyebabkan rasa sakit, fraktur, dan
deformitas pada daerah yang terkena. FD adalah gambaran klasik dari
McCune Albright Syndrome (MAS: pubertas sebelum waktunya, Lesi café-
au-lait dan displasia tulang polyostotik). FD dan MAS disebabkan oleh
aktivasi mutasi GNAS1, gen yang mengkodekan alfa subunit dari
stimulator protein G. Mutasi somatik pada gen GNAS1 bertanggung jawab
atas penyakit ini, tidak jelas apakah peningkatan kadar AMP siklik
menyebabkan peningkatan ekspresi FGF-23. Studi terbaru menegaskan
bahwa FD dengan sendirinya juga dapat dikaitkan dengan peningkatan
kadar FGF-23, berkorelasi terbalik dengan serum fosfor dan kadar
1,25(OH)2D3. Pengobatan: Pengobatan dengan bifosfonat telah terbukti
mengurangi kadar serum FGF-23 yang menurunkan terjadi kekurangan

30
fosfat ginjal. Mekanisme yang mendasari pengurangan FGF-23 oleh
bifosfonat belum jelas.
Borzani dkk beberapa tahun yang lalu melaporkan seorang pasien
dengan kondisi yang disebut Hypophasphatemic Bone Disease (HBD).
Gangguan metabolisme fosfat ini sebelumnya telah dijelaskan oleh Scriver
dkk dalam keluarga dengan warisan dominan autosomal. Frymoyer dan
Hodgkin mendeskripsikan keluarga yang sama dengan penyakit terkait
kromosom-X. Meskipun kondisi ini dalam beberapa hal sama dengan
XLH, ada perbedaan antara dua penyakit, yaitu adanya kerusakan
selektif dalam reabsorpsi tubular fosfat di HBD tetapi cacat tidak berat dan
jelas berbeda dari yang dijelaskan dalam XLH. Manifestasi klinis dari HBD
muncul di masa bayi, tetapi perawakan pendek dan perubahan tulang
tidak berat dibanding XLH, pada konsentrasi serum fosfor sebanding
dalam dua penyakit ini. Sementara dalam kedua kondisi ini terdapat
osteomalasia trabecular endostal tulang, hanya pada XLH ada florid
rickets, mempengaruhi epifise dan mempengaruhi pertumbuhan linear.
Respon fosfaturik terhadap infus PTH adalah abnormal, tetapi ada di HBD
dan ini berbeda dari yang dijelaskan di XLH. Pengobatan: Pengobatan
dengan fosfat oral dan 1,25(OH)2D3 pada pasien dengan HBD disertai
dengan peningkatan fosfor serum, dengan peningkatan reabsorpsi tubular
fosfat dan penyembuhan tulang. kombinasi respon ini tidak ada di XLH.
Linear nevus sebaceous syndrome (LNSS) / sindrom nevus
epidermal (ENS) atau sindrom Schimmelpenning-Feuerstein-Mims adalah
kondisi langka lainnya dengan hipofosfatemia yang dapat mengarah pada
pengembangan rakhitis. Dua laporan kasus baru-baru ini menggambarkan
peningkatan kadar FGF-23 pada dua pasien. Sedangkan lesi kulit tampak
menjadi sumber FGF-23 pada satu pasien. Lesi tulang diduga
mengeluarkan FGF-23 pada pasien lain.

31
3.5. Penyebab lain dari Hipofosfatemik Rakhitis

Sebagaimana dibahas di atas ADHR, ARHR, XLH, TIO, dan

hipofosfatemik Rakhitis osteomalasia terkait dengan MAS/FD ditandai oleh
hipofosfatemia dan rendahnya kadar 1,25(OH)2D3. Tingkat FGF-23 pada
dasarnya tinggi pada pasien dengan penyakit hipofosfatemia ini. Namun,
mekanisme aksi berlebihan FGF-23 dalam gangguan ini bervariasi.
Osteomalacia hipofosfatemia remaja mirip dengan XLH kecuali pada
pasien dengan rakhitis hipofosfatemia pada usia lanjut, berbeda dengan
gangguan X-linked klasik. Peningkatan kadar FGF-23 yang aktif secara
biologis telah diamati pada kelompok pasien ini. Diagnosis dan follow-up
pasien harus secara hati-hati karena TIO adalah tumor kecil dan sulit
untuk ditemukan pada pemeriksaan klinis awal. Mekanisme untuk
peningkatan FGF-23 pada kondisi ini tidak jelas. Pengobatan: Terapi obat
didasarkan pada suplemen fosfat bersama dengan dosis besar
1,25(OH)2D3.

3.5.1. Rakhitis dependent vitamin D, tipe I

Defisiensi 25-Hydroxyvitamin D3- 1α hidroksilase, juga dikenal

sebagai rakhitis yang bergantung pada vitamin D, tipe I (VDDR-1)
diwariskan sebagai gangguan resesif autosom. Hal ini ditandai dengan
onset awal rakhitis dengan hipokalsemia dan disebabkan oleh mutasi gen
25-hydroxyvitamin D3- 1α hidroksilase. Gen manusia yang mengkodekan
1α-hydroxylase terletak di kromosom 12q14, dan terdiri dari sembilan
ekson dan delapan intron. Enzim secara diekspresikan dalam tubulus
proksimal. Vitamin D dimetabolisme oleh hidroksilasi di hati (25-
hidroksilasi) dan ginjal (1α hidroksilasi). Hidroksilasi 25-hydroxyvitamin D3
dimediasi oleh 25-hidroksivitamin D3- 1α hidroksilase di ginjal. Penderita
biasanya tampak normal saat lahir dan kemudian terjadi kelemahan otot,
tetani, kejang dan rakhitis dimulai pada usia 2 bulan. Kadar fosfor dan
kalsium serum rendah dan kadar PTH tinggi dengan tingkat rendah hingga

32
tidak terdeteksi 1,25(OH)2D3. Pasien dengan gangguan ini memiliki
peningkatan kadar 25(OH)D3 dibandingkan dengan anak-anak dengan
rakhitis di mana tingkat 25(OH)D3 berkurang atau tidak ada. Pengobatan:
pengobatan dengan dosis fisiologis 1,25(OH)2D3 menyebabkan
penyembuhan rakitis dengan pemulihan kadar fosfat plasma, kalsium, dan
PTH.

3.5.2 Penyakit herediter 1,25(OH)2D3 - rakitis yang resistan (rakhitis

dependent vitamin D, tipe II)

Gangguan resesif autosomal yang langka ini mirip dengan defisiensi

selektif 1,25(OH)2D3. Biasanya disertai rakhitis yang tidak responsif
terhadap pengobatan vitamin D (dengan 1,25(OH)2D3 atau 1(OH)D3)
dengan kadar 1,25(OH)2D3 yang meningkat, sehingga membedakannya
dari rakhitis dependen vitamin D, tipe I. Alopecia pada kulit kepala atau
tubuh terlihat pada sekitar 50% keluarga dengan kondisi ini. Dalam
keluarga yang terkena penyakit ini ditemukan karena mutasi pada gen
reseptor vitamin D. Dalam satu keluarga, mutasi mengkodekan prematur
stop codon di ekson 7, gen yang diidentifikasi mengkodekan reseptor
vitamin D, mengakibatkan tidak adanya ligan-binding domain. Pada
pasien lain dengan tipe ll rakhitis resisten vitamin D dengan fungsi
reseptor normal, Kegagalan 1,25(OH)2D3 untuk merangsang enzim
1,25(OH)2D3 -24-hydroxylase ditunjukkan. Yang terakhir ini dapat mewakili
langkah dalam aksi fisiologis 1,25(OH)2D3 yang kurang pada beberapa
pasien dengan rakhitis dependent vitamin D tipe II.

33
Gambar 8. Representasi skematis dari dasar genetika molekuler dari
bentuk-bentuk rakhitis yang diwariskan. Rakhitis dependent vitamin D
tipe I (VDDR-I) adalah sekunder akibat mutasi pada gen 1α-hydroxylase.
Gen ini bertanggung jawab untuk 1α-hydroxylase dari 25-hydroxyvitamin
D3 (25 (OH) D3) yang terjadi di tubulus ginjal proksimal. 1α-hydroxylase
ini dikatalisis oleh 25-hydroxyvitamin D3 -1α-hydroxylase (1a-
hydroxylase). Enzim P450 mitokondria cytochrome adalah kompleks
regulasi oleh hormon paratiroid, kalsium, fosfor dan 1,25-hidroksilvitamin
D3 (1,25 (OH) 2D3) itu sendiri. Rakhitis dependent vitamin D tipe 2 atau
rakhitis herediter 1,25(OH) 2D3–resisten banyak kasus terjadi mutasi pada
gen reseptor vitamin D. (dari Bonnardcaux dan Bichct)

Pengobatan: berbeda dengan pasien dengan rakhitis dependent

vitamin D tipe I, dalam tipe ll serum 1,25(OH)2D3 meningkat dan pasien
merespon dosis farmakologis 1,25(OH)2D3 atau tidak merespon sama
sekali. Periode terapi yang lama biasanya diperlukan. Terapi parenteral
dengan 1,25(OH)2D3 dengan pemberian kalsium oral atau parenteral

34
sering diperlukan. Tanggapan terhadap terapi kemungkinan tergantung
pada defek.

3.6. Osteoglophonic Displasia (OGD)

OGD adalah gangguan dominan autosomal yang ditandai dengan

kelainan skelet termasuk kraniosinostosis, tonjolan supraorbital prominent
dan hipoplasia wajah ringan, rhizomelic dwarfis, dan lesi tulang non-
ossifying. Individu yang terkena memiliki hipofosfatemia karena keurangan
fosfat ginjal terkait dengan tingkat normal 1,25(OH)2D3. White dkk baru-
baru ini mengidentifikasi beberapa mutasi heterozigot dalam reseptor
faktor pertumbuhan fibroblas (FGFR1) yang terletak di dalam atau dekat
dengan domain membran yang membentang reseptor. Diperkirakan
bahwa lesi skeletal berkembang karena aktivasi konstitutif dari FGFR1
mengarah pada peningkatan regulasi sekresi FGF-23 di pelat
pertumbuhan metafisis. Peningkatan FGF-23 menghasilkan kekurangan
fosfat ginjal yang terlihat pada kondisi ini. Pengobatan: Penggantian gigi
prostetik sulit karena rahang yang terdistorsi. Rekonstruksi kraniofasial
dapat terganggu oleh obstruksi nasal airway, kesulitan dalam intubasi, dan
masalah pernapasan pasca operasi.

3.7. Hipofosfatemia pasca transplantasi ginjal

Hipofosfatemia persisten telah dicatat pada beberapa pasien dengan

penyakit ginjal kronis setelah transplantasi ginjal, meskipun kenaikan
tingkat PTH relatif sederhana, Pada pasien-pasien ini, tingkat FGF-23
telah tercatat meningkat dan ada kemungkinan bahwa FGF-23
memainkan peran dalam hipofosfatemia yang terlihat dalam situasi ini.
Pengobatan: Umumnya fosfor (seperti Neutra-phos atau Neutra-phos K)
diberikan beberapa kali setiap hari. Pasien dengan hiperparatiroidisme,
pemberian suplemen fosfor dapat memperburuk keadaan tersebut, jika

35
hiperparatiroidisme tidak ada, suplementasi fosfat adalah terapi yang
direkomendasikan.

4. GANGGUAN HIPERFOSFATEMIK

Penyebab hiperfosfatemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga

kelompok: penurunan ekskresi fosfat urin, redistribusi fosfat, dan
pemberian fosfat eksogen. Manifestasi klinis hyperphosphatemia terlihat
pada Tabel 6. Pseudohiperfosfatemia dapat dilihat di pada pasien dengan
paraproteinemia. Hiperlipidemia, hiperbilirubinemia, dan pengenceran
sampel adalah penyebab pseudohipofosfatemia yang jauh lebih jarang.
Pengobatan: diet pembatasan fosfat dan fosfat binders oral umumnya
digunakan untuk pengobatan hiperfosfatemia kronis. Hiperfosfatemia
kronis paling sering terlihat pada penyakit ginjal kronis. Hiperfosfatemia
kronis juga sering berhubungan dengan sindrom tumoral
calcinosis/hyperostosis hyperfosfatemia dan diperlakukan sama.
Hiperfosfatemia akut dalam hubungan dengan hipokalsemia
membutuhkan perhatian segera. Hiperfosfatemia berat seperti yang
terlihat pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal akut, terutama pada
mereka dengan sindrom lisis tumor mungkin membutuhkan hemodialisis
atau terapi pengganti ginjal yang terus menerus. Ekspansi volume juga
dapat meningkatkan ekskresi fosfat urin seperti halnya pemberian diuretik
seperti acetazolamide. Redistribusi fosfor dari intraseluler ke ruang
ekstraseluler kadang-kadang dapat dengan cepat diperbaiki dengan
pemberian glukosa dan insulin.

4.1. Familial Tumoral Calcinosis (FTC)

Kondisi lain yang menjadi dasar penyakit yang jelas adalah tumor
kalsinosis. Pasien dengan kondisi ini menunjukkan hyperfosfatemia,
hiperkalsemia ringan, penurunan ekskresi fosfat ginjal, dan peningkatan
konsentrasi 1,25(OH)2D3. Produk kimia fisik kalsium x fosfor lebih besar

36
dari 70 dan tampak kalsifikasi jaringan lunak. Kalsifikasi ekstraskeletal
termasuk periarticular, vascular, dan deposit kalsium jaringan lunak
lainnya tampak pada pasien dengan sindrom ini. Individu yang terinfeksi
melaporkan berulangnya massa subkutan yang sering menyebabkan
ulserasi yang mengarah ke infeksi saluran sinus. Massa seberat 1 kg
dilaporkan. Tiga jenis mutasi yang berbeda telah dilaporkan pada kondisi
ini. Yaitu terjadi pada gen yang mengkodekan UDP-N-acetyl-α-D-
galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (GalNAc
transferase 3; GALNT3; pada 2q24-q3l). GalNAc transferase 3 adalah
enzim biosintesis Golgi, yang mengawali protein O-glikosilasi mucin-tipe.
O-glikosilasi FGF-23 oleh GalNAc transferase 3 sangat penting untuk
sekresi FGF-23 karena glikosilasi pada subtilisin seperti proprotein
konversi yang mencegah pembelahan FGF-23. Beberapa pasien dengan
sindrom ini memiliki konsentrasi rendah FGF-23, tetapi konsentrasi tinggi
fragmen FGF-23. Sehingga dipikirkan bahwa fragmen kurang aktivitas
biologisnya, tetapi dalam penelitian in vivo telah menunjukkan bagaimana
fragmen terminal karboksil mempertahankan aktivitas biologisnya
sehingga GalNAc transferase 3 mutasi menyebabkan sindrom tersebut.
Gen kedua yaitu FTC, mengkode FGF-23 juga telah ditemukan.
Sebuah mutasi pada gen FGF-23 mengurangi fungsi FGF 23 oleh sekresi
FGF-23 yang tidak ada atau sangat berkurang. Kelompok ketiga dari
mutasi menghasilkan FTC terjadi pada gen untuk Klotho, yang mengkode
co-receptor untuk FGF-23. Hal ini menyebabkan berkurangnya
kemampuan FGF-23 menjadi sinyal melalui reseptor FGF.
Pengobatan : Pengobatan FTC belum terlalu berhasil. Selain
operasi, tidak ada modalitas yang terbukti cukup efektif dalam mengelola
endapan kalsium pada kondisi ini. Diet rendah fosfat, fosfat-binding
antasida, dan terapi radiasi telah dicoba. Sebuah laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa agen fosfat-binding sevelamer dikombinasi dengan
karbonat anhidrase inhibitor acetazolamide mungkin bermanfaat.

37
Tabel 5. Penyebab Hiperfosfatemia

Penurunan ekskresi fosfat urin

 Hipoparatiroidisme, pseudohipoparathiroidisme
 Hormon paratiroid yang beredar abnormal
 Akromegali (terkait dengan kelebihan hormon pertumbuhan)
 Bifosfonat
 Penyakit ginjal kronis
 Kalsinosis tumor familial
 Hiperostosis hiperfosfatemia syndrome

Redistribusi fosfat
 Tumor lysis syndrome
 Asidosis respiratorik
 Peningkatan katabolisme
 Trauma berat / rhabdomyolysis traumatik
Pemberian fosfat eksogen
 Pemberian fosfat yang mengandung enema (pada penyakit
ginjal kronis atau setelah pemberian natrium fosfat oral untuk
preparat usus)
 Fosfat intravena
 Pemberian farmakologis metabolit vitamin D
Pseudohiperfosfatemia
 Multiple myeloma
 Waldenstrom makroglobulinemia

38
Tabel 6. Manifestasi klinis dari Hiperfosfatemia

 Hiperparatiroidisme sekunder
 Hipokalsemia sekunder
 Dari presipitasi kalsium
 Menurunnya produksi 1,25 (0H) 2D3
 Penurunan reabsorpsi kalsium usus
 Kalsifikasi ektopik (kulit, pembuluh darah, kornea, dan sendi) risiko
yang signifikan ketika produk kalsium serum dan fosfor serum (dalam
mg/dL) melebihi 70

4.2. Hiperostosis hiperfosfatemia Syndrome (HHS)

HHS adalah gangguan metabolisme langka yang ditandai oleh

hiperfosfatemia, tidak normal atau meningkat 1,25(OH)2D3 dan
hiperostosis kortikal. Nyeri pada tulang panjang dikaitkan dengan eritema
dan kulit yang hangat di atasnya. Gambaran radiografi khas dari tulang
yang terkena termasuk hiperostosis kortikal, diaphysitis, dan aposisi
periosteal. Gen HHS dan FTC dianggap sebagai mekanisme patologis
berdasarkan pada fakta bahwa hiperostosis kortikal dan kalsifikasi ektopik
yang hadir bersamaan pada beberapa pasien. HHS disebabkan oleh
mutasi pada GalNAc transferase 1 (GALNT3), yang mengkodeUDP-N-
acetyl-α-D-galactosamine: polipeptida N-acetylgalaetosaminyltransferase
3. Mutasi inaktivasi dan tingkat FGF-23 yang rendah yang ditemukan di
HHS adalah sama seperti yang terlihat di FTC, memberikan bukti bahwa
HHS dan FTC adalah dua manifestasi fenotipik yang berbeda dari
gangguan yang sama. Manifestasi fenotipik yang berbeda dalam
gangguan ini dianggap hasil dari mutasi GALNT3 dalam lingkungan yang
berbeda atau latar belakang genetik.

39
4.3. Penyakit ginjal kronis

Kemampuan ginjal untuk mengontrol Pi menjadi terganggu pada laju

filtrasi glomerulus sekitar 50-60 mL/menit. Ketika filtrasi glomerulus terus
menurun, sejumlah perubahan terjadi yang mempengaruhi keseimbangan
fosfor, yang paling penting adalah penurunan kadar kalsitriol karena
kekurangan banyak hidroksilasi dengan konsekuensi penyerapan kalsium
usus rendah, hipokalsemia, dan stimulasi produksi PTH. Selain itu juga
penurunan jumlah fosfor yang tersaring dengan hiperfosfatemia yang
dihasilkan, hipokalsemia, dan stimulasi lagi produksi PTH. Menjaga agar
tingkat normal Pi ketika GRF antara 5O dan 30 mL/menit akan
membebani peningkatan sekresi PTH secara terus-menerus. Produksi
FGF-23 juga meningkat, Selain itu, peningkatan kadar FGF-23 berkorelasi
dengan penurunan laju filtrasi glomerulus. Tingkat PTH yang meningkat
akan meningkatkan pembersihan fosfor urin dengan menurunkan
reabsorpsi tubulus proksimal, dengan demikian akan mengembalikan
kadar plasma ke normal, tetapi dengan menyebabkan hiperparatiroidisme
sekunder (hipotesis trade-off klasik) dan juga tingkat FGF-23 yang tinggi,
yang dengan sendirinya menghambat 1α-hidroksilasi 25(OH)D3 yang akan
menurunkan kadar kalsitriol dan lebih banyak stimulasi produksi PTH.
Apakah peningkatan kadar serum FGF-23 yang ditemukan pada penyakit
ginjal kronis cukup untuk memperbaiki hiperfosfat penyakit ginjal kronis
dini dan lanjut, masih belum jelas. Mekanisme regulasi normal tidak dapat
mengkompensasi retensi fosfor setelah laju filtrasi glomerulus turun sekitar
50-30 mL/min. Pada titik ini terjadi peningkatan fosfor serum. Frank
hiperfosfatemia menjadi nyata setelah penyakit ginjal kronis pasien
mencapai kebutuhan untuk dialisis di mana kurangnya fungsi ginjal yang
signifikan dikombinasikan dengan inefisiensi dari terapi dialisis dalam
memfasilitasi pembersihan fosfor menghasilkan keseimbangan fosfat
positif kecuali jumlah fosfor yang diserap berkurang melalui diet serta
penggunaan pengikat fosfat. Hiperparatiroidisme sekunder menyebabkan
terjadinya osteitis fibrosis kistika yang secara radiografi menunjukan

40
resorpsi tulang subperiosteal. Lesi ini paling sering terlihat di phalanges
tangan tengah, ujung distal klavikula, dan ujung proksimal tibia. Peran
FGF-23 dalam osteitis fibrosis cystica belum diketahui. Gagal ginjal
menyebabkan hiperfosfatemia mengasumsikan peran utama
hipetparatiroidisme sekunder. Kadar serum 1,25(OH)2D3 menurun dan
penyerapan kalsium usus rendah. Pada banyak pasien dengan gagal
ginjal lanjut, kelenjar paratiroid hiperplastik dan mulai tidak merespon
regulasi fisiologis dan menjadi refrakter terhadap pengobatan. Kelenjar
paratiroid dapat menjadi otonom yang mungkin memerlukan operasi
pengangkatan jaringan paratiroid.
Pengobatan: Strategi untuk menurunkan fosfor plasma pada
penyakit ginjal kronis termasuk diet pembatasan fosfat (diet protein) dan
penggunaan obat-obatan (pengikat fosfat) yang menghambat penyerapan
fosfor usus. Agen-agen ini merupakan kompleks yang larut dengan fosfor
dalam lumen usus. Paling efektif bila diberikan bersamaan dengan
makanan. Obat-obatan yang menghambat penyerapan fosfor termasuk
kalsium, magnesium, besi dan garam lanthanum, dan sevelamer
hidroklorida. Penggunaan jangka panjang dari pengikat aluminium telah
dikaitkan dengan demensia, anemia refrakter, dan osteomalasia. Jika
digunakan durasi terapi harus dibatasi hingga 2-3 bulan. Penggunaan
bersamaan senyawa sitrat harus dihindari karena sitrat meningkatkan
absorpsi aluminium di usus. Jaringan lunak dan kalsifikasi vaskular telah
ditemukan berhubungan dengan kadar kalsium serum dan asupan
kalsium yang tinggi. Pemberian bersamaan vitamin D sterol meningkatkan
risiko ini. Sehingga membatasi penggunaan pengikat yang mengandung
kalsium hingga 1500-2000 mg/hari dari sumber makanan dan obat-
obatan.

41
4.4. Skenario Kasus

Seorang bayi laki-laki berusia 4 bulan datang ke dokter pelayanan

primer dengan kegagalan berkembang. Sang ibu memiliki perawakan
pendek. Pada pemeriksaan fisik bayi didapatkan ekstremitas bawah
membungkuk. Panjangnya 68 cm (<5 persentil untuk usia). Berat badan
9,0 kg (persentil ke-12 untuk usia). Awalnya didapatkan serum kalium 4,0
mmol/L, total CO2 24 mmol/L, serum kalsium 9,5 mg/dL, fosfor serum 2,6
mg/dL, dan alkalin fosfatase 806 lU/L. Karena fosfor serum rendah dan
alkali fosfatase yang tinggi, dokter meminta laboratorium tambahan
termasuk PTH, tempat urin untuk fosfat, tempat urin untuk kalsium, 25-
hydroxyvitamin D, dan 1,25-dihydroxyvitamin D. Dan didapatkan hasil PTH
80 pg/mL (kisaran normal 12-88 pg / mL), 1,25-dihydroxyvitamin D 60
pg/mL (kisaran normal 27-71 pg/mL), dan 25-hydroxyvitamin D 26 ng/mL,
(kisaran normal 13-67 ng/mL). Reabsorpsi total fosfat 45,5% (normal 80-
97%) dan rasio kalsium kreatinin 0,5 (kisaran normal untuk usia <O.6). X-
ray dari tulang panjang didapatkan adanya rakhitis.
Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets (ARHR), X-
Linked Hypophosphatemic Rickets (XLH), Autosomal Dominant
Hypophosphatemic Rickets (ADHR), hereditary Hypophosphatemic
Rickets with Hypercalciuria (HHRH) dan Tumor Induced Osteomalacia
(TIO), hasil biokimianya dicatat dalam Tabel 4. Pada pasien ini kadar PTH
normal dan tidak ada hiperkalsiuria sehingga bukan diagnosis HHRH.
Riwayat keluarga tidak termasuk ARHR karena kondisi ini bersifat resesif
autosom. Temuan laboratorium, meskipun, tidak membedakan antara
XLH, ADHR, dan TIO. FGF-23 adalah faktor fosfaturik yang beredar di
XLH, ADHR, dan TIO. Di XLH kadar FGF-23 ditentukan pembelahan
proteolitik oleh PHEX protease, sementara di ADHR nampak mengalami
kenaikan dalam mutasi fungsi di FGF 23 dan di TIO terjadi kelebihan
produksi FGF 23. TIO adalah bentuk rakitis hipofosfatemik yang
disebabkan oleh berbagai tumor mesenkim jinak yang mensekresi FGF-
23, diagnosis ini sangat tidak mungkin dalam skenario ini. Level FGF-23

42
tidak membantu membedakan antara XLH dan ADHR meskipun tersedia.
Riwayat keluarga membantu membedakan keduanya, karena XLH adalah
kondisi dominan X-linked. Analisis sekuens untuk kedua kondisi ini,
meskipun mutasi dalam kondisi ini telah diidentifikasi dan akan
membedakan antara keduanya ketika riwayat keluarga tidak cukup untuk
mendiagnosis.
Pengobatan yaitu kombinasi fosfor oral dan 1,25(OH)2D3.
Kebutuhan harian untuk suplementasi fosfor adalah 1-3 g fosfor dibagi
menjadi empat hingga lima dosis. Dosis yang sering membantu menjaga
kadar fosfor serum sepanjang hari, tetapi juga menurunkan kejadian diare.
Caicitriol diberikan dengan dosis 30-70 ng/kg/hari dibagi menjadi dua
dosis. Komplikasi pengobatan terjadi ketika tidak ada keseimbangan yang
cukup antara suplementasi fosfor dan calcitriol. Kelebihan fosfor dengan
mengurangi absorpsi kalsium enteral, dapat menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder dan memburuk penyakit tulang. Kelebihan
kalsitriol menyebabkan hiperkalsiuria dan nefrokalsinosis dan bahkan
dapat menyebabkan hiperkalsemia. Pemantauan laboratorium serta USG
renal periodik untuk memeriksa nefrokalsinosis sangat penting.
Normalisasi alkalin fosfatase adalah cara yang baik untuk memantau
respons terapeutik daripada serum fosfor. Untuk anak-anak dengan
perawakan pendek yang signifikan. hormon pertumbuhan merupakan
pilihan pengobatan yang efektif.

4.5. Skenario Kasus 2

Seorang wanita muda berusia 17-7/12 tahun datang dengan

penglihatan kabur. Dia dibawa ke dokter mata dan spesialis retina dan
menemukan cotton wool eksudat dan iskemia retina. Pemeriksaan fisiknya
dinyatakan tidak biasa sesuai dengan tekanan darahnya, yaitu 177/121
mmHg. Dia dirawat di rumah sakit untuk manajemen tekanan darah dan
evaluasi lebih lanjut. Tekanan darahnya diobati dengan Procardia dan
Atenolol.

43
 Evaluasi laboratoriumnya didapatkan sebagai berikut: serum Na 139
mmol/L, K 3,8 mmol/L, klorida 109 mmol/L, CO3 19 mmol/L, glukosa 102
mg/dL, BUN 61 mg/dL, kreatinin 4,9 mg/dL, total protein 6,2 g/dL, albumin
3,7 g/dL, kalsium 8,4 mg/dL, dan fosfor 5,7 mg/dL, Spot urine: protein 53,
kreatinin 27. UAs 30-100 mg/dL untuk protein. Berdasarkan kreatinin
serum, perkiraan pengeluaran kreatinin adalah 18 mL/menit/1,73 m2. Pada
USG ginjal kecil (<5 persentil untuk usia). PTH didapatkan 275 pg/mL
(kisaran normal 12-88 pg/ml.)
Fakta bahwa ginjal berukuran kecil untuk usia menunjukkan bahwa
pasien ini memiliki penyakit ginjal kronis. Penyakit ginjalnya tampaknya
sangat berkembang karena bersihan kreatinin yang rendah. Mekanisme
regulasi ginjal normal tidak dapat mengkompensasi dan dia mulai
mengembangkan retensi fosfor. Retensi fosfor dan hiperfosfatemia
berkembang di hampir semua pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut.
Pasien pada usia ini kadar fosfor harus diantara 3,5 dan 5,5 mg/dL.
Hiperfosfatemia menyebabkan hipokalsemia sekunder seperti yang terlihat
di sini dengan menyebabkan presipitasi kalsium, dengan menurunkan
produksi 1,25 (OH) 2D3, dan dengan mengurangi penyerapan kalsium
usus. Hipokalsemia menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. Produk
kalsium fosfor pada pasien ini adalah 48, namun risiko untuk kalsifikasi
ektopik rendah.
Pengobatan hiperfosfatemia melibatkan diet mengurangi protein dan
pengikat fosfat. Kalsium karbonat dan kalsium asetat keduanya digunakan
secara luas. Sevelamer adalah polimer sintetis yang mengikat fosfor
dalam lumen saluran pencernaan dan mengurangi penyerapannya.
Calcitriol dosis kecil berguna untuk meningkatkan penyerapan kalsium
usus dengan mengoreksi hipokalsemia. Terapi kalsitriol menurunkan
kadar PTH plasma pada pasien hiperparatiroidisme sekunder. Konsentrasi
kalsium perlu diukur secara teratur untuk menghindari komplikasi
hiperkalsemia.

44