1.

GANGGUAN HIPOFOSFATEMIK

Penyebab hipofosfatemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga

kelompok: peningkatan ekskresi fosfat urin, penurunan penyerapan GI
fosfat, dan pergeseran fosfor dari kompartemen ekstraseluler (Tabel 2).
Hipofosfatemia ringan biasanya tidak menyebabkan gejala. Kadar fosfat
serum umumnya harus di bawah 1 mg/dL agar pasien menjadi simtomatik.
Sejumlah manifestasi klinis hipofosfatemia berat dapat dilihat pada Tabel 3.
Fokus bab ini adalah pada sejumlah kelainan yang menghasilkan
peningkatan ekskresi fosfat urin dan pengobatan kondisi ini. Pengobatan
untuk penyebab lain yang tercantum dalam Tabel 2, apakah defisiensi fosfat
yang mendasarinya berat, karena kadar serum tidak selalu merupakan
pantulan yang baik dari simpanan tubuh. Pada beberapa pasien
hipofosfatemia, penggunaan antasid atau diuretik dari penyebab yang
mendasari mungkin diperlukan. Pada hipofosfatemia ringan hingga sedang
(~ 2 mg/dL), jumlah yang sama dengan susu skim (0,9 mg fosfor per ml.)
atau Neutra-phos, Neutra-phos K, atau soda fosfor Fleet mungkin
diperlukan. Dosis fosfor intravena dicadangkan untuk hipofosfatemia berat
(~ l mg/dL). Rejimen yang paling sering direkomendasikan adalah untuk
memberikan 2,5 mg/kg berat badan (0,08 mmol/kg berat badan) fosfor
selama 6 jam untuk hipofosfatemia asimptomatik berat dan 5 mg/kg berat
badan (0,16 mmol/kg berat badan) fosfor selama 6 jam untuk
hipofosfatemia simptomatik berat. Pemberian parenteral harus dihentikan
ketika konsentrasi serum fosfor lebih dari 2 mg/dL.

Tabel 2. Penyebab Hipofosfatemia

1
  Peningkatan ekskresi fosfat urin
Ekspansi volume
Sindrom Fanconi
Hiperparatiroidisme
Acetazolamide dan diuretik lainnya yang bekerja pada tubulus
proksimal
Gagal ginjal akut dan pemulihan dari nekrosis tubular akut
Kortikosteroid
Osteomalasia yang diinduksi tumor
Cacat diwariskan
Defisiensi vitamin D (atau resistensi)
Transplantasi pasca-ginjal

 Penurunan penyerapan fosfat GI

Asupan fosfat yang tidak memadai
Diare kronis
Antasida pengikat fosfat
Alkoholisme kronis

 Perubahan distribusi fosfat

Alkalosis pernafasan akut
Pasca-paratiroidektomi "sindrom tulang lapar"
Ketoasidosis diabetic
Refeeding pada individu yang kekurangan gizi kronis dan
alkoholisme kronis
Leukemia selama fase akut dan fase leukemia limfoma

Tabel 3 Manifestasi Klinis Hipofosfatemia

Hematologik

2
  Predisposisi hemolisis
 Penurunan kadar 2,3-difosfogliserat eritrosit, yang meningkatkan
afinitas hemoglobin-oksigen
 Fagositosis sel darah putih berkurang
Muskuloskeletal

 Gangguan fungsi otot dengan gagal jantung dan pernafasan

 Miopati proksimal
 Rhabdomyolysis
 Peningkatan resorbsi tulang dengan perkembangan rakhitis dan
osteomalasia
Ginjal

 Menurunnya fungsi reabsorptif tubulus proksimal

 Konsentrasi kalsium ginjal menurun dengan hiperkalsiuria

1.1. Rakhitis Hipofosfatemik Herediter dengan Hiperkalsiuria

Rakhitis Hipofosfatemik Herediter dengan Hiperkalsiuria (HHRH)

adalah gangguan resesif autosomal yang ditandai dengan hipofosfatemia
sekunder akibat kekurangan Pi, peningkatan konsentrasi serum
1,25(OH)2D3 dengan hiperabsorbsi kalsium usus dan hiperkalsiuria, rakhitis
dan osteomalasia (Tabel 4). Mekanisme yang paling mungkin terjadinya
hiperkalsiuria dalam gangguan ini adalah peningkatan penyerapan kalsium
usus. Peningkatan pembersihan fosfat ginjal (TmP/GFR) biasanya 2-4
standar deviasi di bawah kisaran normal yang berkaitan dengan usia.
Studi klinis awal menunjukkan bahwa HHRH adalah gangguan Pi pada
ginjal oleh semua kelainan, dengan pengecualian reabsorpsi Pi ginjal
menurun, yang dikoreksi dengan diet suplementasi Pi. Gen Npt2a dan
sebuah fragmen dari gen promotor Npt2a, meskipun tidak ditemukan
memiliki mutasi pada individu yang terkena. Lokus penyakit pada

3
kromosom manusia 9q34 yang mengandung Slc34A3 gen yang
mengkodekan co-transporter tipe llc Na/Pi. Mutasi diprediksi untuk
memotong protein tipe llc di domain transmembran pertama dan
mengakibatkan hilangnya fungsi pada individu homozigot. Senyawa
heterozigot sama-sama mendukung kesimpulan bahwa penyakit ini
disebabkan oleh mutasi Slc34A3 yang mempengaruhi kedua alel. Faktor
fosfaturik FGF-23 berada pada kadar serum normal atau rendah pada
pasien dengan HHRH. lebih lanjut mendukung kelainan ginjal primer
sebagai penyebab penyakit.
Tidak sepenuhnya jelas hilangnya fungsi dari kurangnya ko-
transporter jenis Ilc Na/Pi menyebabkan rakhitis dan osteomalasia pada
manusia dimana mutasi pada ko-transporter IIa Na/Pi tidak menunjukan cirri
rakhitis dan osteomalasia pada tikus. Kemungkinan ko-transporter jenis Ilc
sangat penting untuk regulator homeostasis Pi pada manusia daripada
tikus.
Pengobatan: Pasien dengan HHRH sering disertai batu ginjal sebagai
akibat peningkatan ekskresi urin kalsium dan fosfat. Suplementasi fosfat
jangka panjang sebagai terapi tunggal dengan pengecualian TmP/CPR
yang terus menurun. Fosfor elemental (seperti Neutra-Phos atau Neutra-
Phos K) diberikan beberapa kali setiap hari. Penambahan 1,25(OH)2D3
berisiko terjadi nefrokalsinosis dan nefrolitiasis. Tujuan terapi adalah untuk
meningkatkan mineralisasi osteoid dan menurunkan tingkat sirkulasi 1,25
(OH) 2D3 dengan demikian mengurangi penyerapan kalsium usus.

1.2. Tumor-Induced Osteomalacia (TIO)

TIO adalah sindrom paraneoplastik langka dengan gejala termasuk

nyeri otot kronis dan nyeri tulang, lemah, dan kelelahan dan berisiko tinggi
terjadi fraktur akibat osteomalasia. Patogenesis TIO sebagai hasil dari
produksi dan sekresi faktor tumor phosphaturik (phosphatonins), yang
seperti disebutkan di atas secara khusus menghambat ko-transportasi
Na/Pi, FGF-23, sFRP-4, FGF-7, dan MEPE, semuanya telah diidentifikasi

4
dalam kaitannya dengan kondisi ini. FGF-23 pertama kali diidentifikasi di
TIO oleh Shimada dkk. biasanya diproduksi di tulang dan nyata meningkat
pada tumor dan serum pasien dengan TlO. Sebagai akibat dari peningkatan
FGF-23, ekspresi ginjal Nptla dan Npt2c menurun dan menurunkan
reabsorpsi ginjal dari Pi (dengan penurunan resultan pada serum Pi: Tabel
4). FGF-23 menurunkan regulasi konversi 25(OH)D3 menjadi 1,25(OH)2D3
(dengan rickets dan osteomalasia). penyembuhan penyakit dan penurunan
konsentrasi serum FGF-23 setelah pengangkatan tumor pada pasien
dengan TIO mendukung peran FGF-23 dalam patogenesis ini.
Pengobatan: Lokasi tumor di TIO sering sulit dan mungkin
memerlukan pengamatan yang luas dan berulang dengan teknik pencitraan
konvensional Magnetic resonance skeletal dapat ditingkatkan dengan
menggunakan magnetic resonance gradient recall echo imaging. Selain itu,
molecular imaging scintigraphies berbasis sst telah dikembangkan,
berdasarkan kemungkinan bahwa tumor ini adalah somatostatin reseptor
positif (sst1 sst5). Lokalisasi tumor mungkin lebih tepat ditentukan ketika
menggabungkan PET dan CT menggunakan octopus kopel kombinasi
radiofarmasi, dota chelator dan 68 gallium. Kecuali lokasi tumor telah
ditemukan dan ukurannya memungkinkan operasi pengangkatan biasanya
terdiri dari pengobatan oral kronis dengan fosfat dan kalsitriol. Ada laporan
awal bahwa Cinacalcet mungkin juga bermanfaat bagi individu dengan
kondisi ini.

1.3. Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickefs (ADHR), X-Linked

Hypophosphatemic Rickets (XLH), dan Autosomal Recessive
Hypophosphatemic Rickets (ARHP)

ADHR, XLH, dan ARHP ditandai dengan hipofosfatemia, penurunan

reabsorpsi Pi ginjal dan rakhitis, dan osteomalasia. Gangguan ini
diwariskan dan mudah dibedakan dari HHRH oleh tidak adanya

5
 peningkatan konsentrasi serum 1,25(OH)2D3 pada hipofosfatemia, dan
tidak adanya reabsorpsi kalsium usus dan hiperkalsiuria (Tabel 4).
ADHR ditandai dengan hipofosfatemia karena kekurangan fosfat
ginjal. Anak dengan ADHR tampak dengan defek skeletal termasuk tulang
panjang yang membungkuk dan pelebaran daerah metafisis tulang paling
sering pada sendi costochondral.
ADHR disebabkan oleh mutasi heterozigot pada gen yang
mengkodekan FGF-23. Mutasi yang diidentifikasi dalam ADHR adalah
mutasi yang mengubah residu arginin pada posisi 176 atau 179. Mutasi
yang melibatkan pembelahan proprotein convertase (furin), mencegah
pemrosesan proteolitik FGF-23 ke peptida N-dan C-terminal yang tidak
aktif. Protein Mutan FGF-23 menunjukkan peningkatan stabilitas. Pada
pasien-pasien ini, FGF-23 bertindak dengan tidak hanya menekan
reabsorpsi fosfat dalam tubulus proksimal, tetapi juga biosintesis
1,25(OH)2D3.

Tabel 4. Gambaran biokimia ARHR, XLH, ADHR, HHRH, dan TIO

XLH ADHR TIO HHRH ARHR

Mutasi gen Phosphate regulating Fibroblast - Type IIc Na/Pi Dentrin matrix
gene with homologies growth factor transporter proten I (DMP
to endopeptidases 23 (FGF-23) SLC34A3 I)
pada kromosom X
(PHEX)

6
Serum Pi Rendah Rendah Rendah Rendah Rendah

Serum Ca Normal Normal Normal Normal/tinggi Normal

25(OH)D3 Normal Normal Normal Normal

1,25 Normal Normal/rend Normal/renda Normal/tinggi Normal

(OH)2D3 ah h
Normal/ tinggi Rendah Normal
PTH Normal Normal
Menurun Meningkat Menurun
Urine Ca Menurun Menurun
Normal/ tinggi Rendah tinggi
FGF-23 Normal/ tinggi
tinggi

XLH (Rakhitis resistensi vitamin D) adalah gangguan kekurangan

fosfat bawaan yang paling umum dengan prevalensi 1 / 20.000. Kelainan
gen ada pada kromosom X, dan pengaruh dari carrier perempuan sehingga
merupakan gangguan dominan kromosom-X. manifestasinya mulai terlihat
selama masa bayi akhir ketika anak mulai berjalan. Pasien menunjukan
kelainan bentuk tulang terutama membungkuknya tulang panjang dan
pelebaran daerah metafise. Yang terakhir ini paling sering terjadi di
costochondral junctions (rachitic rosary). Deformitas ini terkait dengan
kurangnya kecepatan pertumbuhan sehingga menghasilkan perawakan
pendek. Pada pasien hidup sering menunjukkan osteomalasia,
enthesopathy (kalsifikasi ligamen teno-osseous junction), penyakit
degenerative sendi, dan penyakit gigi yang berlanjut menjadi kerusakan gigi
dan abses gigi.
Parabiosis awal dan percobaan transplantasi ginjal menunjukkan
bahwa ada faktor hipofosfatemik yang beredar di dalam serum tikus Hyp
(tikus homolog dari XLH manusia). Pada Hyp mice, defek pada reabsorpsi
fosfat ginjal merupakan konsekuensi dari penurunan BBM protein NPT2a

7
dan Npt2c co-transporter. Selain itu, regulasi Pi dari enzim ginjal pada
mutan tikus yang terlibat dalam sintesis dan katabolisme 1,25 (OH) 2D3
adalah abnormal. Temuan ini konsisten dengan aksi fosfatonin.
Analisis hubungan genetik telah mengungkapkan menginaktivasi
mutasi di PHEX, gen yang terletak di Xp22. PHEX protein diekspresikan di
berbagai jaringan, termasuk ginjal, tetapi paling banyak pada osteoblas
matur dan odontoblas. Ada urutan signifikan homologi antara PHEX dan
M13 family dari zink metalopeptidase, yang merupakan glikoprotein
membran integral yang menunjukkan aktivitas proteolitik di luar sel. Karena
tidak beredar, menunjukan bahwa PHEX memediasi inaktivasi oleh
pembelahan proteolitik dari FGF-23. Konsentrasi serum FGF-23 meningkat
pada sekitar dua pertiga pasien dengan XLH dan pada semua tikus Hyp.
Hyp fenotip bergantung pada FGF-23. Tikus Hyp yang telah disuntik
dengan antibodi yang menginaktivasi FGF-23, menormalkan konsentrasi
fosfor darah mereka dan menyembuhkan rakhitis, juga mendukung
kesimpulan bahwa PHEX secara langsung atau tidak langsung terlibat
dalam metabolisme FGF-23. Namun, belum ditunjukkan secara in vivo dan
data terbatas secara in vitro yang mendukung kemungkinan ini.
ARHP: Studi kelainan klinis dan biokimia dari individu dengan ARHP
menunjukkan banyak kesamaan dengan ADHR dan XLH. Gambaran klinis
termasuk rakhitis, kelainan bentuk tulang, defek gigi, dan individu yang
terkena mengalami osteosklerotik dan enthesopathies di kemudian hari.
Hipofosfatemia yang dihasilkan dari kurangnya fosfat ginjal disertai dengan
kadar 1,25(OH)2D3 normal dan rendah dan tingkat alkalin fosfatase tinggi.
PTH dan ekskresi kalsium urin normal. Tingkat FGF-23 tampaknya
meningkat atau normal dalam ARHP, tidak sesuai dengan kadar fosfor
serum yang rendah. Keluarga dari pasien-pasien ini menunjukkan tidak
adanya mutasi pada FGF-23 (menyebabkan resistansi terhadap degradasi)
atau gen PHEX yang terkait dengan jalur degradasi FGF-23. Mutasi
pada protein matriks dentin l (DMP-I) diidentifikasikan. DMP-l diekspresikan
secara luas di tulang di mana ia disintesis oleh osteoblas. Ia terlibat dalam

8
pengaturan transkripsi dalam osteoblas yang tidak berdiferensiasi. DMP-1
termasuk family protein SIBLING, yang termasuk osteopontin, matriks
ekstraseluler fosfoglikoprotein (MEPE), bone sialoprotein II, dentin
sialoprotein, dan gen di kromosom 4q2l. DMP-1 mengalami fosforilasi
selama fase awal pematangan osteoblas dan kemudian diekstraksi ke
dalam matriks ekstraseluler di mana ia mengatur nukleasi hydroxyapatit.
Dari beberapa mutasi DMP1 yang teridentifikasi, satu mutasi
mengubah kodon translasi (MHV). dua mutasi terletak di intron-ekson yang
berbeda, dan tiga mutasi frameshift dalam ekson 6. Semua mutasi ini
muncul saat diinaktifasi.
Studi menggunakan model tikus knockout DMP-1 menunjukkan
tingkat FGF-23 yang tinggi pada tulang dan serum. Selain itu, tikus defisien
DMP-1 menunjukkan maturasi abnormal osteoblas ke ostcocytes dan
perubahan struktur tulang, dentin, dan kartilago, serta hipofosfatemia dan
osteomalasia. Dengan demikian DMP-1 dapat memainkan peran ganda
dalam homeostasis fosfat. Mungkin bertindak sebagai regulator negatif
FGF-23. Selain itu, karena DMP-1 memiliki peran penting dalam fungsi
osteoblas, hilangnya fungsi DMP-1 dalam osteoblas dan matriks
ekstraseluler juga dapat berkontribusi pada kelainan tulang ARHP.
Strategi pengobatan XLH, ADHR, ARHP: Pengobatan untuk kondisi
hipofosfatemik di atas tergantung pada cacat genetik yang mendasarinya.
Gangguan-gangguan yang disebabkan oleh mutasi genetik yang terkait
dengan rendan atau normal 1,25(OH)2D3 normal yang rendah atau tidak
sesuai (sebagai akibat dari peningkatan FGF-23 yang menekan aktivitas
25-hidroksivitamin D 1α-hidroksilase) umumnya diobati dengan fosfat dan
1,25(OH)2D3 oral. Fosfor unsur (seperti Neutra-phos atau Neutra-phos K)
diberikan beberapa kali setiap hari. Karena fosfat oral dapat menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder, 1,25(OH)2D3 (tersedia sebagai calcitriol
dalam bentuk kapsul atau cair) juga diberikan. Terapi dengan 1,25(OH)2D3
disesuaikan untuk menghindari perkembangan hiperkalsemia dan
hiperkalsiuria, belum maksimal dalam menekan sintesis dan sekresi PTH.

9
Tujuan terapeutik adalah untuk menjaga kadar kalsium serum dan PTH
dalam kisaran normal, untuk meningkatkan aktivitas alkalin fosfatase, dan
untuk mencegah perkembangan peningkatan ekskresi kalsium. Terapi
fosfat dalam beberapa kasus dibatasi oleh perkembangan diare dan
abdominal discomfort. USG renal harus dilakukan sebelum pengobatan dan
setelah interval 1-2 tahun. Radiografi lutut dan siku harus dilakukan
sebelum pengobatan dan selanjutnya.

1.4. Gangguan Hipofosfatemia Genetik Lainnya

Fosfaturia, hipofosfatemia, dan rakhitis/osteomalasia telah dilaporkan

pada fibrous displasia (FD). Gangguan ini ditandai oleh lesi skeletal fibrosa
dan defek mineralisasi. FD menyebabkan rasa sakit, fraktur, dan deformitas
pada daerah yang terkena. FD adalah gambaran klasik dari McCune
Albright Syndrome (MAS: pubertas sebelum waktunya, Lesi café-au-lait dan
displasia tulang polyostotik). FD dan MAS disebabkan oleh aktivasi mutasi
GNAS1, gen yang mengkodekan alfa subunit dari stimulator protein G.
Mutasi somatik pada gen GNAS1 bertanggung jawab atas penyakit ini, tidak
jelas apakah peningkatan kadar AMP siklik menyebabkan peningkatan
ekspresi FGF-23. Studi terbaru menegaskan bahwa FD dengan sendirinya
juga dapat dikaitkan dengan peningkatan kadar FGF-23, berkorelasi
terbalik dengan serum fosfor dan kadar 1,25(OH)2D3. Pengobatan:
Pengobatan dengan bifosfonat telah terbukti mengurangi kadar serum
FGF-23 yang menurunkan terjadi kekurangan fosfat ginjal. Mekanisme
yang mendasari pengurangan FGF-23 oleh bifosfonat belum jelas.
Borzani dkk beberapa tahun yang lalu melaporkan seorang pasien
dengan kondisi yang disebut Hypophasphatemic Bone Disease (HBD).
Gangguan metabolisme fosfat ini sebelumnya telah dijelaskan oleh Scriver
dkk dalam keluarga dengan warisan dominan autosomal. Frymoyer dan
Hodgkin mendeskripsikan keluarga yang sama dengan penyakit terkait
kromosom-X. Meskipun kondisi ini dalam beberapa hal sama dengan XLH,
ada perbedaan antara dua penyakit, yaitu adanya kerusakan selektif dalam

10
reabsorpsi tubular fosfat di HBD tetapi cacat tidak berat dan jelas berbeda
dari yang dijelaskan dalam XLH. Manifestasi klinis dari HBD muncul di masa
bayi, tetapi perawakan pendek dan perubahan tulang tidak berat dibanding
XLH, pada konsentrasi serum fosfor sebanding dalam dua penyakit ini.
Sementara dalam kedua kondisi ini terdapat osteomalasia trabecular
endostal tulang, hanya pada XLH ada florid rickets, mempengaruhi epifise
dan mempengaruhi pertumbuhan linear. Respon fosfaturik terhadap infus
PTH adalah abnormal, tetapi ada di HBD dan ini berbeda dari yang
dijelaskan di XLH. Pengobatan: Pengobatan dengan fosfat oral dan
1,25(OH)2D3 pada pasien dengan HBD disertai dengan peningkatan fosfor
serum, dengan peningkatan reabsorpsi tubular fosfat dan penyembuhan
tulang. kombinasi respon ini tidak ada di XLH.
Linear nevus sebaceous syndrome (LNSS) / sindrom nevus epidermal
(ENS) atau sindrom Schimmelpenning-Feuerstein-Mims adalah kondisi
langka lainnya dengan hipofosfatemia yang dapat mengarah pada
pengembangan rakhitis. Dua laporan kasus baru-baru ini menggambarkan
peningkatan kadar FGF-23 pada dua pasien. Sedangkan lesi kulit tampak
menjadi sumber FGF-23 pada satu pasien. Lesi tulang diduga
mengeluarkan FGF-23 pada pasien lain.

1.5. Penyebab lain dari Hipofosfatemik Rakhitis

Sebagaimana dibahas di atas ADHR, ARHR, XLH, TIO, dan

hipofosfatemik Rakhitis osteomalasia terkait dengan MAS/FD ditandai oleh
hipofosfatemia dan rendahnya kadar 1,25(OH)2D3. Tingkat FGF-23 pada
dasarnya tinggi pada pasien dengan penyakit hipofosfatemia ini. Namun,
mekanisme aksi berlebihan FGF-23 dalam gangguan ini bervariasi.
Osteomalacia hipofosfatemia remaja mirip dengan XLH kecuali pada pasien
dengan rakhitis hipofosfatemia pada usia lanjut, berbeda dengan gangguan
X-linked klasik. Peningkatan kadar FGF-23 yang aktif secara biologis telah

11
diamati pada kelompok pasien ini. Diagnosis dan follow-up pasien harus
secara hati-hati karena TIO adalah tumor kecil dan sulit untuk ditemukan
pada pemeriksaan klinis awal. Mekanisme untuk peningkatan FGF-23 pada
kondisi ini tidak jelas. Pengobatan: Terapi obat didasarkan pada suplemen
fosfat bersama dengan dosis besar 1,25(OH)2D3.

3.5.1. Rakhitis dependent vitamin D, tipe I

Defisiensi 25-Hydroxyvitamin D3- 1α hidroksilase, juga dikenal sebagai

rakhitis yang bergantung pada vitamin D, tipe I (VDDR-1) diwariskan
sebagai gangguan resesif autosom. Hal ini ditandai dengan onset awal
rakhitis dengan hipokalsemia dan disebabkan oleh mutasi gen 25-
hydroxyvitamin D3- 1α hidroksilase. Gen manusia yang mengkodekan 1α-
hydroxylase terletak di kromosom 12q14, dan terdiri dari sembilan ekson
dan delapan intron. Enzim secara diekspresikan dalam tubulus proksimal.
Vitamin D dimetabolisme oleh hidroksilasi di hati (25-hidroksilasi) dan ginjal
(1α hidroksilasi). Hidroksilasi 25-hydroxyvitamin D3 dimediasi oleh 25-
hidroksivitamin D3- 1α hidroksilase di ginjal. Penderita biasanya tampak
normal saat lahir dan kemudian terjadi kelemahan otot, tetani, kejang dan
rakhitis dimulai pada usia 2 bulan. Kadar fosfor dan kalsium serum rendah
dan kadar PTH tinggi dengan tingkat rendah hingga tidak terdeteksi
1,25(OH)2D3. Pasien dengan gangguan ini memiliki peningkatan kadar
25(OH)D3 dibandingkan dengan anak-anak dengan rakhitis di mana tingkat
25(OH)D3 berkurang atau tidak ada. Pengobatan: pengobatan dengan
dosis fisiologis 1,25(OH)2D3 menyebabkan penyembuhan rakitis dengan
pemulihan kadar fosfat plasma, kalsium, dan PTH.

3.5.2 Penyakit herediter 1,25(OH)2D3 - rakitis yang resistan (rakhitis

dependent vitamin D, tipe II)

Gangguan resesif autosomal yang langka ini mirip dengan defisiensi

selektif 1,25(OH)2D3. Biasanya disertai rakhitis yang tidak responsif

12
terhadap pengobatan vitamin D (dengan 1,25(OH)2D3 atau 1(OH)D3)
dengan kadar 1,25(OH)2D3 yang meningkat, sehingga membedakannya
dari rakhitis dependen vitamin D, tipe I. Alopecia pada kulit kepala atau
tubuh terlihat pada sekitar 50% keluarga dengan kondisi ini. Dalam keluarga
yang terkena penyakit ini ditemukan karena mutasi pada gen reseptor
vitamin D. Dalam satu keluarga, mutasi mengkodekan prematur stop codon
di ekson 7, gen yang diidentifikasi mengkodekan reseptor vitamin D,
mengakibatkan tidak adanya ligan-binding domain. Pada pasien lain
dengan tipe ll rakhitis resisten vitamin D dengan fungsi reseptor normal,
Kegagalan 1,25(OH)2D3 untuk merangsang enzim 1,25(OH)2D3 -24-
hydroxylase ditunjukkan. Yang terakhir ini dapat mewakili langkah dalam
aksi fisiologis 1,25(OH)2D3 yang kurang pada beberapa pasien dengan
rakhitis dependent vitamin D tipe II.

Gambar 8. Representasi skematis dari dasar genetika molekuler dari

bentuk-bentuk rakhitis yang diwariskan. Rakhitis dependent vitamin D
tipe I (VDDR-I) adalah sekunder akibat mutasi pada gen 1α-hydroxylase.
Gen ini bertanggung jawab untuk 1α-hydroxylase dari 25-hydroxyvitamin
D3 (25 (OH) D3) yang terjadi di tubulus ginjal proksimal. 1α-hydroxylase ini

13
dikatalisis oleh 25-hydroxyvitamin D3 -1α-hydroxylase (1a-hydroxylase).
Enzim P450 mitokondria cytochrome adalah kompleks regulasi oleh
hormon paratiroid, kalsium, fosfor dan 1,25-hidroksilvitamin D3 (1,25 (OH)
2D3) itu sendiri. Rakhitis dependent vitamin D tipe 2 atau rakhitis herediter
1,25(OH) 2D3–resisten banyak kasus terjadi mutasi pada gen reseptor
vitamin D. (dari Bonnardcaux dan Bichct)

Pengobatan: berbeda dengan pasien dengan rakhitis dependent

vitamin D tipe I, dalam tipe ll serum 1,25(OH)2D3 meningkat dan pasien
merespon dosis farmakologis 1,25(OH)2D3 atau tidak merespon sama
sekali. Periode terapi yang lama biasanya diperlukan. Terapi parenteral
dengan 1,25(OH)2D3 dengan pemberian kalsium oral atau parenteral sering
diperlukan. Tanggapan terhadap terapi kemungkinan tergantung pada
defek.

1.6. Osteoglophonic Displasia (OGD)

OGD adalah gangguan dominan autosomal yang ditandai dengan

kelainan skelet termasuk kraniosinostosis, tonjolan supraorbital prominent
dan hipoplasia wajah ringan, rhizomelic dwarfis, dan lesi tulang non-
ossifying. Individu yang terkena memiliki hipofosfatemia karena keurangan
fosfat ginjal terkait dengan tingkat normal 1,25(OH)2D3. White dkk baru-baru
ini mengidentifikasi beberapa mutasi heterozigot dalam reseptor faktor
pertumbuhan fibroblas (FGFR1) yang terletak di dalam atau dekat dengan
domain membran yang membentang reseptor. Diperkirakan bahwa lesi
skeletal berkembang karena aktivasi konstitutif dari FGFR1 mengarah pada
peningkatan regulasi sekresi FGF-23 di pelat pertumbuhan metafisis.
Peningkatan FGF-23 menghasilkan kekurangan fosfat ginjal yang terlihat
pada kondisi ini. Pengobatan: Penggantian gigi prostetik sulit karena rahang
yang terdistorsi. Rekonstruksi kraniofasial dapat terganggu oleh obstruksi
nasal airway, kesulitan dalam intubasi, dan masalah pernapasan pasca
operasi.

14
1.7. Hipofosfatemia pasca transplantasi ginjal

Hipofosfatemia persisten telah dicatat pada beberapa pasien dengan

penyakit ginjal kronis setelah transplantasi ginjal, meskipun kenaikan
tingkat PTH relatif sederhana, Pada pasien-pasien ini, tingkat FGF-23 telah
tercatat meningkat dan ada kemungkinan bahwa FGF-23 memainkan peran
dalam hipofosfatemia yang terlihat dalam situasi ini. Pengobatan:
Umumnya fosfor (seperti Neutra-phos atau Neutra-phos K) diberikan
beberapa kali setiap hari. Pasien dengan hiperparatiroidisme, pemberian
suplemen fosfor dapat memperburuk keadaan tersebut, jika
hiperparatiroidisme tidak ada, suplementasi fosfat adalah terapi yang
direkomendasikan.

2. GANGGUAN HIPERFOSFATEMIK

Penyebab hiperfosfatemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga

kelompok: penurunan ekskresi fosfat urin, redistribusi fosfat, dan pemberian
fosfat eksogen. Manifestasi klinis hyperphosphatemia terlihat pada Tabel 6.
Pseudohiperfosfatemia dapat dilihat di pada pasien dengan
paraproteinemia. Hiperlipidemia, hiperbilirubinemia, dan pengenceran
sampel adalah penyebab pseudohipofosfatemia yang jauh lebih jarang.
Pengobatan: diet pembatasan fosfat dan fosfat binders oral umumnya
digunakan untuk pengobatan hiperfosfatemia kronis. Hiperfosfatemia kronis
paling sering terlihat pada penyakit ginjal kronis. Hiperfosfatemia kronis juga
sering berhubungan dengan sindrom tumoral calcinosis/hyperostosis
hyperfosfatemia dan diperlakukan sama. Hiperfosfatemia akut dalam
hubungan dengan hipokalsemia membutuhkan perhatian segera.
Hiperfosfatemia berat seperti yang terlihat pada pasien dengan penurunan
fungsi ginjal akut, terutama pada mereka dengan sindrom lisis tumor
mungkin membutuhkan hemodialisis atau terapi pengganti ginjal yang terus
menerus. Ekspansi volume juga dapat meningkatkan ekskresi fosfat urin

15
seperti halnya pemberian diuretik seperti acetazolamide. Redistribusi fosfor
dari intraseluler ke ruang ekstraseluler kadang-kadang dapat dengan cepat
diperbaiki dengan pemberian glukosa dan insulin.

2.1. Familial Tumoral Calcinosis (FTC)

Kondisi lain yang menjadi dasar penyakit yang jelas adalah tumor
kalsinosis. Pasien dengan kondisi ini menunjukkan hyperfosfatemia,
hiperkalsemia ringan, penurunan ekskresi fosfat ginjal, dan peningkatan
konsentrasi 1,25(OH)2D3. Produk kimia fisik kalsium x fosfor lebih besar dari
70 dan tampak kalsifikasi jaringan lunak. Kalsifikasi ekstraskeletal termasuk
periarticular, vascular, dan deposit kalsium jaringan lunak lainnya tampak
pada pasien dengan sindrom ini. Individu yang terinfeksi melaporkan
berulangnya massa subkutan yang sering menyebabkan ulserasi yang
mengarah ke infeksi saluran sinus. Massa seberat 1 kg dilaporkan. Tiga
jenis mutasi yang berbeda telah dilaporkan pada kondisi ini. Yaitu terjadi
pada gen yang mengkodekan UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine:
polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (GalNAc transferase 3;
GALNT3; pada 2q24-q3l). GalNAc transferase 3 adalah enzim biosintesis
Golgi, yang mengawali protein O-glikosilasi mucin-tipe. O-glikosilasi FGF-
23 oleh GalNAc transferase 3 sangat penting untuk sekresi FGF-23 karena
glikosilasi pada subtilisin seperti proprotein konversi yang mencegah
pembelahan FGF-23. Beberapa pasien dengan sindrom ini memiliki
konsentrasi rendah FGF-23, tetapi konsentrasi tinggi fragmen FGF-23.
Sehingga dipikirkan bahwa fragmen kurang aktivitas biologisnya, tetapi
dalam penelitian in vivo telah menunjukkan bagaimana fragmen terminal
karboksil mempertahankan aktivitas biologisnya sehingga GalNAc
transferase 3 mutasi menyebabkan sindrom tersebut.
Gen kedua yaitu FTC, mengkode FGF-23 juga telah ditemukan.
Sebuah mutasi pada gen FGF-23 mengurangi fungsi FGF 23 oleh sekresi
FGF-23 yang tidak ada atau sangat berkurang. Kelompok ketiga dari mutasi
menghasilkan FTC terjadi pada gen untuk Klotho, yang mengkode co-

16
receptor untuk FGF-23. Hal ini menyebabkan berkurangnya kemampuan
FGF-23 menjadi sinyal melalui reseptor FGF.
Pengobatan : Pengobatan FTC belum terlalu berhasil. Selain
operasi, tidak ada modalitas yang terbukti cukup efektif dalam mengelola
endapan kalsium pada kondisi ini. Diet rendah fosfat, fosfat-binding
antasida, dan terapi radiasi telah dicoba. Sebuah laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa agen fosfat-binding sevelamer dikombinasi dengan
karbonat anhidrase inhibitor acetazolamide mungkin bermanfaat.

Tabel 5. Penyebab Hiperfosfatemia

Penurunan ekskresi fosfat urin

 Hipoparatiroidisme, pseudohipoparathiroidisme
 Hormon paratiroid yang beredar abnormal
 Akromegali (terkait dengan kelebihan hormon pertumbuhan)
 Bifosfonat
 Penyakit ginjal kronis
 Kalsinosis tumor familial
 Hiperostosis hiperfosfatemia syndrome
Redistribusi fosfat

 Tumor lysis syndrome

 Asidosis respiratorik
 Peningkatan katabolisme
 Trauma berat / rhabdomyolysis traumatik
Pemberian fosfat eksogen

 Pemberian fosfat yang mengandung enema (pada penyakit ginjal

kronis atau setelah pemberian natrium fosfat oral untuk preparat
usus)
 Fosfat intravena

17
  Pemberian farmakologis metabolit vitamin D
Pseudohiperfosfatemia

 Multiple myeloma
 Waldenstrom makroglobulinemia

Tabel 6. Manifestasi klinis dari Hiperfosfatemia

 Hiperparatiroidisme sekunder
 Hipokalsemia sekunder
 Dari presipitasi kalsium
 Menurunnya produksi 1,25 (0H) 2D3
 Penurunan reabsorpsi kalsium usus
 Kalsifikasi ektopik (kulit, pembuluh darah, kornea, dan sendi) risiko
yang signifikan ketika produk kalsium serum dan fosfor serum (dalam
mg/dL) melebihi 70

2.2. Hiperostosis hiperfosfatemia Syndrome (HHS)

HHS adalah gangguan metabolisme langka yang ditandai oleh

hiperfosfatemia, tidak normal atau meningkat 1,25(OH)2D3 dan hiperostosis
kortikal. Nyeri pada tulang panjang dikaitkan dengan eritema dan kulit yang
hangat di atasnya. Gambaran radiografi khas dari tulang yang terkena
termasuk hiperostosis kortikal, diaphysitis, dan aposisi periosteal. Gen HHS
dan FTC dianggap sebagai mekanisme patologis berdasarkan pada fakta
bahwa hiperostosis kortikal dan kalsifikasi ektopik yang hadir bersamaan
pada beberapa pasien. HHS disebabkan oleh mutasi pada GalNAc

18
transferase 1 (GALNT3), yang mengkodeUDP-N-acetyl-α-D-
galactosamine: polipeptida N-acetylgalaetosaminyltransferase 3. Mutasi
inaktivasi dan tingkat FGF-23 yang rendah yang ditemukan di HHS adalah
sama seperti yang terlihat di FTC, memberikan bukti bahwa HHS dan FTC
adalah dua manifestasi fenotipik yang berbeda dari gangguan yang sama.
Manifestasi fenotipik yang berbeda dalam gangguan ini dianggap hasil dari
mutasi GALNT3 dalam lingkungan yang berbeda atau latar belakang
genetik.

2.3. Penyakit ginjal kronis

Kemampuan ginjal untuk mengontrol Pi menjadi terganggu pada laju

filtrasi glomerulus sekitar 50-60 mL/menit. Ketika filtrasi glomerulus terus
menurun, sejumlah perubahan terjadi yang mempengaruhi keseimbangan
fosfor, yang paling penting adalah penurunan kadar kalsitriol karena
kekurangan banyak hidroksilasi dengan konsekuensi penyerapan kalsium
usus rendah, hipokalsemia, dan stimulasi produksi PTH. Selain itu juga
penurunan jumlah fosfor yang tersaring dengan hiperfosfatemia yang
dihasilkan, hipokalsemia, dan stimulasi lagi produksi PTH. Menjaga agar
tingkat normal Pi ketika GRF antara 5O dan 30 mL/menit akan membebani
peningkatan sekresi PTH secara terus-menerus. Produksi FGF-23 juga
meningkat, Selain itu, peningkatan kadar FGF-23 berkorelasi dengan
penurunan laju filtrasi glomerulus. Tingkat PTH yang meningkat akan
meningkatkan pembersihan fosfor urin dengan menurunkan reabsorpsi
tubulus proksimal, dengan demikian akan mengembalikan kadar plasma ke
normal, tetapi dengan menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder
(hipotesis trade-off klasik) dan juga tingkat FGF-23 yang tinggi, yang
dengan sendirinya menghambat 1α-hidroksilasi 25(OH)D3 yang akan
menurunkan kadar kalsitriol dan lebih banyak stimulasi produksi PTH.
Apakah peningkatan kadar serum FGF-23 yang ditemukan pada penyakit
ginjal kronis cukup untuk memperbaiki hiperfosfat penyakit ginjal kronis dini

19
dan lanjut, masih belum jelas. Mekanisme regulasi normal tidak dapat
mengkompensasi retensi fosfor setelah laju filtrasi glomerulus turun sekitar
50-30 mL/min. Pada titik ini terjadi peningkatan fosfor serum. Frank
hiperfosfatemia menjadi nyata setelah penyakit ginjal kronis pasien
mencapai kebutuhan untuk dialisis di mana kurangnya fungsi ginjal yang
signifikan dikombinasikan dengan inefisiensi dari terapi dialisis dalam
memfasilitasi pembersihan fosfor menghasilkan keseimbangan fosfat positif
kecuali jumlah fosfor yang diserap berkurang melalui diet serta penggunaan
pengikat fosfat. Hiperparatiroidisme sekunder menyebabkan terjadinya
osteitis fibrosis kistika yang secara radiografi menunjukan resorpsi tulang
subperiosteal. Lesi ini paling sering terlihat di phalanges tangan tengah,
ujung distal klavikula, dan ujung proksimal tibia. Peran FGF-23 dalam
osteitis fibrosis cystica belum diketahui. Gagal ginjal menyebabkan
hiperfosfatemia mengasumsikan peran utama hipetparatiroidisme
sekunder. Kadar serum 1,25(OH)2D3 menurun dan penyerapan kalsium
usus rendah. Pada banyak pasien dengan gagal ginjal lanjut, kelenjar
paratiroid hiperplastik dan mulai tidak merespon regulasi fisiologis dan
menjadi refrakter terhadap pengobatan. Kelenjar paratiroid dapat menjadi
otonom yang mungkin memerlukan operasi pengangkatan jaringan
paratiroid.
Pengobatan: Strategi untuk menurunkan fosfor plasma pada
penyakit ginjal kronis termasuk diet pembatasan fosfat (diet protein) dan
penggunaan obat-obatan (pengikat fosfat) yang menghambat penyerapan
fosfor usus. Agen-agen ini merupakan kompleks yang larut dengan fosfor
dalam lumen usus. Paling efektif bila diberikan bersamaan dengan
makanan. Obat-obatan yang menghambat penyerapan fosfor termasuk
kalsium, magnesium, besi dan garam lanthanum, dan sevelamer
hidroklorida. Penggunaan jangka panjang dari pengikat aluminium telah
dikaitkan dengan demensia, anemia refrakter, dan osteomalasia. Jika
digunakan durasi terapi harus dibatasi hingga 2-3 bulan. Penggunaan
bersamaan senyawa sitrat harus dihindari karena sitrat meningkatkan

20
absorpsi aluminium di usus. Jaringan lunak dan kalsifikasi vaskular telah
ditemukan berhubungan dengan kadar kalsium serum dan asupan kalsium
yang tinggi. Pemberian bersamaan vitamin D sterol meningkatkan risiko ini.
Sehingga membatasi penggunaan pengikat yang mengandung kalsium
hingga 1500-2000 mg/hari dari sumber makanan dan obat-obatan.

2.4. Skenario Kasus

Seorang bayi laki-laki berusia 4 bulan datang ke dokter pelayanan

primer dengan kegagalan berkembang. Sang ibu memiliki perawakan
pendek. Pada pemeriksaan fisik bayi didapatkan ekstremitas bawah
membungkuk. Panjangnya 68 cm (<5 persentil untuk usia). Berat badan 9,0
kg (persentil ke-12 untuk usia). Awalnya didapatkan serum kalium 4,0
mmol/L, total CO2 24 mmol/L, serum kalsium 9,5 mg/dL, fosfor serum 2,6
mg/dL, dan alkalin fosfatase 806 lU/L. Karena fosfor serum rendah dan
alkali fosfatase yang tinggi, dokter meminta laboratorium tambahan
termasuk PTH, tempat urin untuk fosfat, tempat urin untuk kalsium, 25-
hydroxyvitamin D, dan 1,25-dihydroxyvitamin D. Dan didapatkan hasil PTH
80 pg/mL (kisaran normal 12-88 pg / mL), 1,25-dihydroxyvitamin D 60
pg/mL (kisaran normal 27-71 pg/mL), dan 25-hydroxyvitamin D 26 ng/mL,
(kisaran normal 13-67 ng/mL). Reabsorpsi total fosfat 45,5% (normal 80-
97%) dan rasio kalsium kreatinin 0,5 (kisaran normal untuk usia <O.6). X-
ray dari tulang panjang didapatkan adanya rakhitis.
Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets (ARHR), X-Linked
Hypophosphatemic Rickets (XLH), Autosomal Dominant
Hypophosphatemic Rickets (ADHR), hereditary Hypophosphatemic Rickets
with Hypercalciuria (HHRH) dan Tumor Induced Osteomalacia (TIO), hasil
biokimianya dicatat dalam Tabel 4. Pada pasien ini kadar PTH normal dan
tidak ada hiperkalsiuria sehingga bukan diagnosis HHRH. Riwayat keluarga

21
tidak termasuk ARHR karena kondisi ini bersifat resesif autosom. Temuan
laboratorium, meskipun, tidak membedakan antara XLH, ADHR, dan TIO.
FGF-23 adalah faktor fosfaturik yang beredar di XLH, ADHR, dan TIO. Di
XLH kadar FGF-23 ditentukan pembelahan proteolitik oleh PHEX protease,
sementara di ADHR nampak mengalami kenaikan dalam mutasi fungsi di
FGF 23 dan di TIO terjadi kelebihan produksi FGF 23. TIO adalah bentuk
rakitis hipofosfatemik yang disebabkan oleh berbagai tumor mesenkim jinak
yang mensekresi FGF-23, diagnosis ini sangat tidak mungkin dalam
skenario ini. Level FGF-23 tidak membantu membedakan antara XLH dan
ADHR meskipun tersedia. Riwayat keluarga membantu membedakan
keduanya, karena XLH adalah kondisi dominan X-linked. Analisis sekuens
untuk kedua kondisi ini, meskipun mutasi dalam kondisi ini telah
diidentifikasi dan akan membedakan antara keduanya ketika riwayat
keluarga tidak cukup untuk mendiagnosis.
Pengobatan yaitu kombinasi fosfor oral dan 1,25(OH)2D3. Kebutuhan
harian untuk suplementasi fosfor adalah 1-3 g fosfor dibagi menjadi empat
hingga lima dosis. Dosis yang sering membantu menjaga kadar fosfor
serum sepanjang hari, tetapi juga menurunkan kejadian diare. Caicitriol
diberikan dengan dosis 30-70 ng/kg/hari dibagi menjadi dua dosis.
Komplikasi pengobatan terjadi ketika tidak ada keseimbangan yang cukup
antara suplementasi fosfor dan calcitriol. Kelebihan fosfor dengan
mengurangi absorpsi kalsium enteral, dapat menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder dan memburuk penyakit tulang. Kelebihan
kalsitriol menyebabkan hiperkalsiuria dan nefrokalsinosis dan bahkan dapat
menyebabkan hiperkalsemia. Pemantauan laboratorium serta USG renal
periodik untuk memeriksa nefrokalsinosis sangat penting. Normalisasi
alkalin fosfatase adalah cara yang baik untuk memantau respons terapeutik
daripada serum fosfor. Untuk anak-anak dengan perawakan pendek yang
signifikan. hormon pertumbuhan merupakan pilihan pengobatan yang
efektif.

22
2.5. Skenario Kasus 2

Seorang wanita muda berusia 17-7/12 tahun datang dengan

penglihatan kabur. Dia dibawa ke dokter mata dan spesialis retina dan
menemukan cotton wool eksudat dan iskemia retina. Pemeriksaan fisiknya
dinyatakan tidak biasa sesuai dengan tekanan darahnya, yaitu 177/121
mmHg. Dia dirawat di rumah sakit untuk manajemen tekanan darah dan
evaluasi lebih lanjut. Tekanan darahnya diobati dengan Procardia dan
Atenolol.
Evaluasi laboratoriumnya didapatkan sebagai berikut: serum Na 139
mmol/L, K 3,8 mmol/L, klorida 109 mmol/L, CO3 19 mmol/L, glukosa 102
mg/dL, BUN 61 mg/dL, kreatinin 4,9 mg/dL, total protein 6,2 g/dL, albumin
3,7 g/dL, kalsium 8,4 mg/dL, dan fosfor 5,7 mg/dL, Spot urine: protein 53,
kreatinin 27. UAs 30-100 mg/dL untuk protein. Berdasarkan kreatinin
serum, perkiraan pengeluaran kreatinin adalah 18 mL/menit/1,73 m2. Pada
USG ginjal kecil (<5 persentil untuk usia). PTH didapatkan 275 pg/mL
(kisaran normal 12-88 pg/ml.)
Fakta bahwa ginjal berukuran kecil untuk usia menunjukkan bahwa
pasien ini memiliki penyakit ginjal kronis. Penyakit ginjalnya tampaknya
sangat berkembang karena bersihan kreatinin yang rendah. Mekanisme
regulasi ginjal normal tidak dapat mengkompensasi dan dia mulai
mengembangkan retensi fosfor. Retensi fosfor dan hiperfosfatemia
berkembang di hampir semua pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut.
Pasien pada usia ini kadar fosfor harus diantara 3,5 dan 5,5 mg/dL.
Hiperfosfatemia menyebabkan hipokalsemia sekunder seperti yang terlihat
di sini dengan menyebabkan presipitasi kalsium, dengan menurunkan
produksi 1,25 (OH) 2D3, dan dengan mengurangi penyerapan kalsium
usus. Hipokalsemia menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. Produk
kalsium fosfor pada pasien ini adalah 48, namun risiko untuk kalsifikasi
ektopik rendah.
Pengobatan hiperfosfatemia melibatkan diet mengurangi protein dan
pengikat fosfat. Kalsium karbonat dan kalsium asetat keduanya digunakan

23
secara luas. Sevelamer adalah polimer sintetis yang mengikat fosfor dalam
lumen saluran pencernaan dan mengurangi penyerapannya. Calcitriol dosis
kecil berguna untuk meningkatkan penyerapan kalsium usus dengan
mengoreksi hipokalsemia. Terapi kalsitriol menurunkan kadar PTH plasma
pada pasien hiperparatiroidisme sekunder. Konsentrasi kalsium perlu
diukur secara teratur untuk menghindari komplikasi hiperkalsemia.

24