PORFIRIA: PENDAHULUAN

Harrison Principles Internal Medicine Edisi ke-20

Porfiria adalah kelainan metabolisme, masing-masing disebabkan oleh defisiensi atau

peningkatan aktivitas enzim tertentu dalam jalur biosintesis heme (Gbr. 409-1 dan Tabel 409-1).
Gangguan enzim ini diturunkan sebagai sifat dominan autosomal, resesif autosomal, atau terkait-
X, dengan pengecualian porfiria cutanea tarda (PCT), yang biasanya sporadis (Tabel 409-1).
Porfiria diklasifikasikan sebagai hepatik atau eritropoietik, bergantung pada lokasi utama
produksi berlebih dan akumulasi prekursor porfirin atau porfirin masing-masing (Tabel 409-1
dan 409-2), meskipun beberapa memiliki fitur yang tumpang tindih. Misalnya, PCT, porfiria
yang paling umum, bersifat hepatik dan muncul dengan fotosensitivitas kulit yang melepuh, yang
biasanya merupakan karakteristik porfiria eritropoietik (EPP).

Manifestasi utama dari porfiria hati akut adalah neurologis, termasuk nyeri perut
neuropatik, neuropati motorik perifer, dan gangguan mental, dengan serangan yang sering dipicu
oleh diet, obat porfirinogenik tertentu, dan perubahan hormonal. Sementara porfiria hati
bergejala terutama pada orang dewasa, varian homozigot langka dari porfiria hati dominan
autosomal biasanya bermanifestasi secara klinis sebelum pubertas. Sebaliknya, porfiria
eritropoietik biasanya muncul saat lahir atau pada masa kanak-kanak dengan fotosensitifitas
kulit, atau dalam kasus porfiria eritropoietik bawaan (CEP), bahkan dalam rahim sebagai hidrops
fetalis nonimun. Sensitivitas kulit terhadap sinar matahari dihasilkan dari eksitasi kelebihan
porfirin di kulit oleh sinar ultraviolet gelombang panjang, yang menyebabkan kerusakan sel,
jaringan parut, dan cacat. Jadi,

Karena banyak gejala porfiria tidak spesifik, diagnosis sering tertunda. Pengukuran
laboratorium prekursor porfirin (asam 5'-aminolevulinic [ALA] dan porphobilinogen [PBG])
dalam urin atau porfirin dalam urin, plasma, eritrosit, atau feses diperlukan untuk
mengkonfirmasi atau mengecualikan berbagai jenis porfiria (lihat di bawah) . Namun, diagnosis
pasti membutuhkan demonstrasi defek gen spesifik (Tabel 409-3). Gen yang mengkode semua
enzim biosintetik heme telah dikarakterisasi, memungkinkan identifikasi mutasi yang
menyebabkan setiap porfiria (Tabel 409-2). Analisis genetik molekuler sekarang memungkinkan
untuk memberikan identifikasi heterozigot atau homozigot yang tepat dan diagnosis prenatal
dalam keluarga dengan mutasi yang diketahui
 Selain ulasan terbaru tentang porfiria, situs web informatif dan terbaru disponsori oleh
American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com) dan European
PorphyriaInitiative (www.porphyria-europe.org). Daftar ekstensif obat-obatan yang tidak aman
dan aman untuk individu dengan porfiria akut tersedia di Database Obat untuk Porphyrias Akut
(www.drugs-porphyria.com)

PERTIMBANGAN GLOBALPorfiria adalah penyakit metabolik panetnik yang menyerang individu di

seluruh dunia. Porfiria hati akut — porfiria intermiten akut (AIP), koproporfiria herediter (HCP), dan
porfiria variegate (VP) —adalah gangguan dominan autosomal. Frekuensi gejala AIP, porfiria hati akut
yang paling umum, adalah ~ 1 dari 20.000 di antara individu Kaukasia keturunan Eropa Barat, dan ini
sangat sering terjadi di Skandinavia, dengan frekuensi ~ 1 dari 10.000 di Swedia. Namun, studi terbaru
menggunakan database genomik / eksomik menunjukkan perkiraan frekuensi varian patogen dalam gen
HMBS sebagai ~ 1 dalam 1.700. Jadi, penetrasi AIP, dan kemungkinan porfiria hati akut lainnya, rendah,
sekitar 1–10% dari mereka dengan mutasi patogen yang mengalami serangan akut (lihat di bawah).

VP sangat sering terjadi di Afrika Selatan, di mana prevalensinya yang tinggi (> 10.000 pasien
yang terkena) sebagian disebabkan oleh "efek pendiri" genetik. Porfiria hati akut resesif autosomal,
ALAdehydratase-deficient porphyria (ADP), sangat jarang, dan <20 pasien telah dilaporkan di seluruh
dunia.

EPP — CEP, EPP, dan X-linked protoporphyria (XLP) —juga bersifat panetnik. EPP adalah porfiria
paling umum pada anak-anak, sedangkan CEP sangat jarang, dengan sekitar 200 kasus yang dilaporkan
di seluruh dunia. Frekuensi EPP bervariasi secara global karena kebanyakan pasien memiliki mutasi
ekspresi rendah ferrochelatase (FECH) umum yang bervariasi dalam frekuensi pada populasi yang
berbeda. Ini jarang terjadi di Afrika, muncul di sekitar 10% kulit putih, dan sering (~ 30%) di Jepang.
Prevalensi EPP yang dilaporkan pada populasi Kaukasia berkisar dari 1 dalam 75.000 hingga 1 dalam
152.000.

Porfiria resesif autosom — ADP, CEP, hepatoerythropoietic porphyria (HEP) — lebih sering
terjadi di wilayah dengan tingkat persatuan kerabat yang tinggi. PCT, yang biasanya sporadis, terjadi
lebih sering di negara-negara di mana faktor risiko predisposisi seperti hepatitis C dan HIV lebih umum.

HEME BIOSYNTESIS
Biosintesis heme melibatkan delapan langkah enzimatik dalam konversi glisin dan suksinil-KoA menjadi
heme (Gambar 409-2 dan Tabel 409-2). Delapan enzim ini dikodekan oleh sembilan gen, sebagai enzim
pertama dalam jalur, ALA-sintase, memiliki dua gen yang menyandikan isozim rumah tangga unik
(ALAS1) dan isozim spesifik eritroid (ALAS2). Tiga enzim pertama dan terakhir di jalur terletak di
mitokondria, sedangkan empat lainnya berada di sitosol. Heme diperlukan untuk berbagai hemoprotein
seperti hemoglobin, mioglobin, sitokrom pernapasan, dan enzim sitokrom P450 (CYP). Sintesis
hemoglobin dalam sel prekursor eritroid menyumbang ~ 85% dari sintesis heme harian pada manusia.
Hepatosit menyumbang sebagian besar sisanya, terutama untuk sintesis CYP, yang sangat melimpah di
retikulum endoplasma hati, dan berbalik lebih cepat daripada banyak hemoprotein lainnya, seperti
sitokrom pernapasan mitokondria. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 409-2, jalur perantara adalah
prekursor porfirin, ALA dan PBG, dan porfirin (kebanyakan dalam bentuk tereduksi, yang dikenal sebagai
porfirinogen). Setidaknya pada manusia, zat antara ini tidak terakumulasi dalam jumlah yang signifikan
dalam kondisi normal atau memiliki fungsi fisiologis yang penting.

Enzim pertama, ALA-sintase, mengkatalisis kondensasi glisin, yang diaktivasi oleh piridoksal fosfat dan
suksinil-koenzim A, untuk membentuk ALA. Di hati, enzim pembatas kecepatan ini dapat diinduksi oleh
berbagai obat, steroid, dan bahan kimia lainnya. Bentuk ALA-sintase nonerythroid yang berbeda (mis.,
Housekeeping) dan eritroid-spesifik dikodekan oleh gen terpisah yang terletak pada kromosom 3p21.1
(ALAS1) dan Xp11.2 (ALAS2), masing-masing. Cacat pada gen eritroid ALAS2 yang menurunkan
aktivitasnya menyebabkan anemia sideroblastik terkait-X (XLSA). Mutasi gain-of-function pada ekson
terakhir (11) ALAS2 yang meningkatkan aktivitasnya menyebabkan bentuk EPP tertaut-X, yang dikenal
sebagai XLP.

Enzim kedua, ALA-dehydratase, mengkatalisis kondensasi dua molekul ALA untuk membentuk
PBG. Hydroxymethylbilane synthase (HMB-synthase; juga dikenal sebagai PBG-deaminase) mengkatalisis
kondensasi kepala-totail empat molekul PBG dengan serangkaian deaminasi untuk membentuk
tetrapyrrole linier, HMB. Uroporphyrinogen III synthase (URO-synthase) mengkatalisis penataan ulang
dan siklisasi cepat HMB untuk membentuk asimetris, fisiologis, porfirinogen oktakarboksilat,
uroporfirinogen (URO'gen) III.

Enzim kelima dalam jalur, uroporphyrinogen dekarboksilase (URO-dekarboksilase),

mengkatalisis penghapusan berurutan dari empat gugus karboksil dari rantai samping asam asetat
URO'gen III untuk membentuk coproporphyrinogen (COPRO'gen) III, sebuah porfirinogen
tetrakarboksilat. Senyawa ini kemudian memasuki mitokondria melalui transporter tertentu, di mana
COPRO-oksidase, enzim keenam, mengkatalisis dekarboksilasi dua dari empat gugus asam propionat
untuk membentuk dua gugus vinil protoporphyrinogen (PROTO'gen) IX, porfirinogen dekarboksilat.
Selanjutnya, PROTO-oksidase mengoksidasi PROTO'gen menjadi protoporphyrin IX dengan
menghilangkan enam atom hidrogen. Produk reaksi ini adalah porfirin (bentuk teroksidasi), berbeda
dengan zat antara tetrapirol sebelumnya, yaitu porfirinogen (bentuk tereduksi). Akhirnya,

■ PERATURAN HEME BIOSYNTHESIS

Pengaturan sintesis heme berbeda dalam dua jaringan pembentuk heme utama, hati dan eritron.
Di hati, konsentrasi heme "bebas" mengatur sintesis dan translokasi mitokondria dari bentuk
rumahan ALA-sintase 1. Heme menekan sintesis RNA pembawa pesan ALA-sintase 1 (mRNA)
dan mengganggu pengangkutan enzim dari sitosol menjadi mitokondria. ALA-sintase 1 hati
ditingkatkan oleh banyak bahan kimia yang sama.

yang menginduksi enzim CYPs di retikulum endoplasma hati. Karena sebagian besar heme di
hati digunakan untuk sintesis enzim CYPs, ALA-sintase 1 hati dan CYPs diatur secara
terkoordinasi, dan banyak obat yang menginduksi ALAsynthase 1 hati juga menginduksi gen
CYP. Enzim biosintetik heme hati lainnya mungkin diekspresikan pada tingkat yang konstan,
meskipun aktivitas relatif dan sifat kinetiknya berbeda. Misalnya, individu normal memiliki
aktivitas ALA-dehydratase yang tinggi, tetapi aktivitas sintase HMB yang rendah, yang terakhir
menjadi langkah pembatas laju kedua dalam jalur.

Dalam eritron, mekanisme pengaturan baru memungkinkan produksi heme dalam jumlah sangat
besar yang dibutuhkan untuk sintesis hemoglobin. Respon terhadap rangsangan untuk sintesis
hemoglobin terjadi selama diferensiasi sel, yang menyebabkan peningkatan jumlah sel.
Sebaliknya, 2989 kontras, ALA-sintase 2 spesifik-eritroid diekspresikan pada tingkat yang lebih
tinggi daripada enzim housekeeping, dan mekanisme kontrol khusus eritroid mengatur enzim
jalur lain serta transportasi besi ke dalam sel eritroid. Transkrip terpisah untuk eritroid spesifik
dan noneritroid atau "rumah tangga" dikenal untuk empat enzim pertama di jalur tersebut.
Seperti disebutkan di atas, sintase ALA khusus rumah tangga dan eritroid dikodekan oleh gen
pada kromosom yang berbeda, tetapi untuk masing-masing dari tiga gen berikutnya dalam jalur
tersebut,

KLASIFIKASI PORFIRIA
Seperti disebutkan di atas, porfiria dapat diklasifikasikan sebagai hati atau eritropoietik,
tergantung pada apakah zat antara biosintetik heme yang terakumulasi awalnya muncul dari hati
atau eritrosit yang berkembang, atau sebagai akut atau kutan, berdasarkan manifestasi klinisnya.
Tabel 409-1 mencantumkan porfiria, gejala utamanya, dan kelainan biokimia utama. Tiga dari
lima porfiria hepatik — AIP, HCP, dan VP — biasanya muncul selama kehidupan dewasa
dengan serangan akut manifestasi neurologis dan peningkatan kadar salah satu atau kedua
prekursor porfirin, ALA dan PBG, dan dengan demikian diklasifikasikan sebagai porfiria akut.
Pasien dengan ADP telah muncul pada masa bayi dan remaja, dan biasanya mengalami
peningkatan ALA dengan kadar PBG normal atau sedikit meningkat. Gangguan hati kelima,
PCT, muncul dengan lesi kulit melepuh.

Porfiria eritropoietik — CEP, EPP, dan XLP — ditandai dengan peningkatan porfirin di sumsum
tulang dan eritrosit serta muncul dengan fotosensitifitas kulit. Lesi kulit pada CEP menyerupai
PCT tetapi biasanya jauh lebih parah, sedangkan EPP dan XLP menyebabkan jenis
fotosensitifitas yang lebih cepat, parah, nyeri, dan tidak melepuh. EPP adalah porfiria yang
paling umum menyebabkan gejala sebelum pubertas. Sekitar 20% pasien EPP mengalami
kelainan minor pada fungsi hati, dengan sekitar 5% mengalami komplikasi hati yang dapat
mengancam jiwa. XLP memiliki gambaran klinis yang mirip dengan EPP yang menyebabkan
fotosensitifitas dan penyakit hati.

DIAGNOSIS PORFIRIA

Beberapa tes laboratorium lini pertama yang spesifik dan sensitif harus digunakan setiap kali
gejala atau tanda menunjukkan diagnosis porfiria (Tabel 409-3). Jika tes lini pertama secara
signifikan tidak normal, pengujian yang lebih komprehensif harus dilakukan untuk menentukan
jenis porfiria, termasuk mutasi gen penyebab spesifik.

A. Porphyrias Akut
Porfiria akut harus dicurigai pada pasien dengan gejala neurovisceral setelah pubertas.
Gejala berupa nyeri perut akut, mual, muntah, takikardia, hipertensi, dan neuropati
motorik. Karena gejala ini umum terjadi, penyebab lain harus disingkirkan.Diagnosis
ditegakkan dengan mengukur prekursor porfirin urin (ALA dan PBG) pada sampel
tempat urin.(Gambar 409-2). PBG urin selalu meningkat selama serangan akut AIP,
HCP, dan VP dan tidak meningkat secara substansial pada kondisi medis lainnya. Oleh
 karena itu, pengukuran ini bersifat sensitif dan spesifik. Hasil dari spesimen urin spot
(single-void) sangat informatif karena peningkatan PBG yang sangat substansial
diharapkan selama serangan akut porfiria. Pengumpulan 24 jam tidak perlu dapat
menunda diagnosis. Spesimen urin spot yang sama harus disimpan untuk penentuan
kuantitatif ALA, PBG, dan kreatinin, untuk memastikan hasil PBG kualitatif dan juga
untuk mendeteksi pasien dengan ADP. Porfirin urin mungkin tetap meningkat lebih lama
dari prekursor porfirin di HCP dan VP. Oleh karena itu, penting untuk mengukur total
porfirin urin dalam sampel yang sama, dengan mengingat bahwa peningkatan porfirin
urin seringkali tidak spesifik. Pengukuran porfirin urin saja harus dihindari untuk
skrining, karena ini dapat meningkat pada kelainan selain porfiria, seperti penyakit hati
kronis, dan kesalahan diagnosis porfiria dapat terjadi akibat peningkatan minimal porfirin
urin yang tidak memiliki signifikansi diagnostik. Pengukuran eritrosit HMB-sintase tidak
berguna sebagai tes lini pertama. Selain itu, aktivitas enzim tidak menurun pada semua
pasien AIP, nilai normal batas rendah tidak diagnostik, dan enzim tidak defisiensi pada
porfiria akut lainnya. Pengukuran eritrosit HMB-sintase tidak berguna sebagai tes lini
pertama. Selain itu, aktivitas enzim tidak menurun pada semua pasien AIP, nilai normal
batas rendah tidak diagnostik, dan enzim tidak defisiensi pada porfiria akut lainnya.
Pengukuran eritrosit HMB-sintase tidak berguna sebagai tes lini pertama. Selain itu,
aktivitas enzim tidak menurun pada semua pasien AIP, nilai normal batas rendah tidak
diagnostik, dan enzim tidak defisiensi pada porfiria akut lainnya.
B. Porphyrias kulit
Lesi kulit melepuh akibat porfiria hampir selalu disertai dengan peningkatan
porfirin plasma total. Metode fluorometri lebih disukai, karena porfirin dalam plasma di
VP sebagian besar terkait secara kovalen dengan protein plasma dan mungkin kurang
mudah dideteksi dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Kisaran normal untuk
porfirin plasma agak meningkat pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir.
Meskipun penentuan porfirin plasma total biasanya akan mendeteksi EPP dan
XLP, penentuan protoporfirin eritrosit lebih sensitif. Peningkatan protoporphyrin eritrosit
terjadi pada banyak kondisi lain. Oleh karena itu, diagnosis EPP harus dikonfirmasi
dengan menunjukkan peningkatan protoporphyrin bebas yang lebih dominan daripada
zinc protoporphyrin. Dalam XLP, baik protoporphyrin bebas dan seng meningkat secara
nyata. Interpretasi laporan laboratorium bisa jadi sulit, karena istilah protoporphyrin
eritrosit bebas terkadang benar-benar mewakili zinc protoporphyrin
Pengujian yang lebih ekstensif dibenarkan jika tes awal positif. Peningkatan PBG
yang substansial mungkin disebabkan oleh AIP, HCP, atau VP. Porfiria akut ini dapat
dibedakan dengan mengukur porfirin urin (menggunakan sampel urin tempat yang sama),
porfirin tinja, dan porfirin plasma. Tes untuk COPRO-oksidase atau PROTO-oksidase
tidak tersedia untuk pengujian klinis. Lebih khusus lagi, analisis mutasi dengan
mengurutkan gen pengkode HMB-sintase, COPRO-oksidase, dan PROTO-oksidase akan
mendeteksi hampir semua mutasi penyebab penyakit, dan akan mendiagnosis bahkan
ketika kadar ALA dan PBG urin telah kembali normal atau mendekati. normal. Berbagai
porfiria yang menyebabkan lesi kulit melepuh dapat dibedakan dengan mengukur porfirin
dalam urin, feses, dan plasma. Porfiria ini juga harus dikonfirmasi pada tingkat DNA
dengan menunjukkan mutasi gen penyebab. Seringkali sulit untuk mendiagnosis atau
“menyingkirkan” porfiria pada pasien yang memiliki gejala sugestif berbulan-bulan atau
bertahun-tahun yang lalu, dan pada kerabat pasien dengan porfiria akut, karena prekursor
porfirin dan porfirin mungkin normal. Dalam situasi tersebut, deteksi mutasi gen spesifik
dalam kasus indeks dapat membuat diagnosis dan memfasilitasi diagnosis dan konseling
genetik dari kerabat yang berisiko. Konsultasi dengan laboratorium spesialis dan dokter
akan membantu dalam memilih gen biosintetik heme atau gen yang akan diurutkan dan
pada kerabat pasien dengan porfiria akut, karena prekursor dan porfirin porfirin mungkin
normal. Dalam situasi tersebut, deteksi mutasi gen spesifik dalam kasus indeks dapat
membuat diagnosis dan memfasilitasi diagnosis dan konseling genetik dari kerabat yang
berisiko. Konsultasi dengan laboratorium spesialis dan dokter akan membantu dalam
memilih gen biosintetik heme atau gen yang akan diurutkan dan pada kerabat pasien
dengan porfiria akut, karena prekursor dan porfirin porfirin mungkin normal. Dalam
situasi tersebut, deteksi mutasi gen spesifik dalam kasus indeks dapat membuat diagnosis
dan memfasilitasi diagnosis dan konseling genetik dari kerabat yang berisiko. Konsultasi
dengan laboratorium spesialis dan dokter akan membantu dalam memilih gen biosintetik
heme atau gen yang akan diurutkan

PORFIRIA HEPATIK
Peningkatan konsentrasi plasma dan urin dari prekursor porfirin, ALA dan / atau PBG,
yang berasal dari hati, sangat jelas terlihat selama serangan manifestasi neurologis dari
empat porfiria akut — ADP, AIP, HCP, dan VP. Pada PCT, kelebihan porfirin juga
terakumulasi pada awalnya di hati dan menyebabkan lepuh kronis pada area kulit yang
terpapar sinar matahari.

PORFIRIA ALA-DEHIDRATASE-DEFISIEN
ADP adalah porfiria hati akut yang resesif autosomal yang jarang disebabkan oleh
defisiensi aktivitas ALA-dehidratase yang parah. Sampai saat ini, hanya ada sedikit kasus
yang terdokumentasi, beberapa pada anak-anak atau dewasa muda, di mana mutasi gen
spesifik telah diidentifikasi. Homozigot yang terkena dampak ini memiliki <10%
aktivitas ALA-dehydratase normal pada eritrosit, tetapi orang tua dan kerabat heterozigot
yang secara klinis asimtomatik memiliki aktivitas sekitar setengah normal dan tidak
mengekskresikan peningkatan level ALA. Frekuensi ADP tidak diketahui, tetapi
frekuensi individu heterozigot dengan aktivitas ALA-dehydratase <50% normal adalah ~
2% dalam studi skrining di Swedia. Karena ada beberapa penyebab defisiensi aktivitas
ALA-dehydratase, penting untuk memastikan diagnosis ADP dengan analisis mutasi.
Gambaran Klinis
Presentasi klinis tergantung pada jumlah aktivitas ALA-dehydratase sisa. Empat dari
pasien yang didokumentasikan adalah remaja laki-laki dengan gejala yang mirip dengan
AIP, termasuk sakit perut dan neuropati. Satu pasien adalah bayi dengan penyakit yang
lebih parah, termasuk gagal tumbuh sejak lahir. Onset yang lebih dini dan manifestasi
yang lebih parah pada pasien ini mencerminkan defisiensi aktivitas ALA-dehydratase
yang lebih signifikan. Pasien lain mengembangkan polineuropati motorik akut pada usia
63 yang dikaitkan dengan gangguan mieloproliferatif. Dia heterozigot untuk mutasi δ-
aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) yang mungkin ada pada eritroblas yang
mengalami ekspansi klonal karena keganasan sumsum tulang.
DIAGNOSA
Semua pasien memiliki kadar plasma dan ALA urin dan coproporphyrin (COPRO) III
urin yang meningkat secara signifikan; Aktivitas ALAD pada eritrosit <10% dari normal.
Tirosinemia herediter tipe 1 (defisiensi fumarylacetoacetase) dan keracunan timbal harus
dipertimbangkan dalam diagnosis banding karena suksinilaseton (yang terakumulasi
dalam tirosinemia herediter dan secara struktural mirip dengan ALA) atau timbal dapat
menghambat ALA-dehidratase, meningkatkan ekskresi ALA dan COPRO III dalam urin ,
dan menyebabkan manifestasi yang menyerupai porfiria akut. Heterozigot secara klinis
tidak bergejala dan tidak mengekskresikan peningkatan level ALA tetapi dapat dideteksi
dengan demonstrasi aktivitas ALA-dehydratase eritrosit tingkat menengah atau mutasi
spesifik pada gen ALAD. Saat ini, studi molekuler pasien ADP telah mengidentifikasi
mutasi titik, mutasi tempat sambungan, dan penghapusan dua basa pada gen ALAD
(Database Mutasi Gen Manusia; www.hgmd.org). Orang tua dalam setiap kasus tidak
serumpun, dan kasus indeks mewarisi mutasi ALAD yang berbeda dari masing-masing
orang tua. Diagnosis prenatal gangguan ini dimungkinkan dengan penentuan aktivitas
ALA-dehydratase dan / atau mutasi gen pada kultur chorionic villi atau amniocytes.
PENGOBATAN ALA-Dehydratase-Deficient Porphyria
Pengobatan serangan akut ADP mirip dengan AIP (lihat di bawah). Bayi yang terkena
dampak parah yang disebutkan di atas didukung oleh hiperalimentasi dan transfusi darah
berkala tetapi tidak merespons hemin intravena dan meninggal setelah transplantasi hati.
PORFIRIA SENGAJA AKUT
Porfiria hepatik ini merupakan kondisi autosom dominan akibat aktivitas sintase HMB
setengah normal. Penyakit ini tersebar luas tetapi sangat umum di Skandinavia dan
Inggris Raya. Ekspresi klinis sangat bervariasi, dan aktivasi penyakit sering kali berkaitan
dengan faktor lingkungan atau hormonal, seperti obat-obatan, diet, dan hormon steroid.
Serangan dapat dicegah dengan menghindari faktor pencetus yang diketahui. AIP
dominan homozigot langka juga telah dijelaskan pada anak-anak (lihat di bawah).
Gambaran Klinis
Induksi enzim hati pembatas ALA-sintase pada heterozigot yang memiliki
aktivitas sintase HMB setengah normal diperkirakan mendasari serangan akut pada AIP.
Gangguan tetap laten (atau asimtomatik) pada sebagian besar orang yang heterozigot
karena mutasi HMBS, dan ini hampir selalu terjadi sebelum pubertas. Pada pasien tanpa
riwayat gejala akut, ekskresi prekursor porfirin biasanya normal, menunjukkan bahwa
aktivitas sintase HMB hati setengah normal sudah cukup dan aktivitas ALA-sintase hati
tidak meningkat. Namun, dalam kondisi di mana sintesis heme meningkat di hati,
aktivitas sintesis HMB setengah normal dapat menjadi terbatas, dan ALA, PBG, dan zat
antara jalur heme lainnya dapat terakumulasi dan diekskresikan dalam urin. Faktor
pencetus umum termasuk steroid endogen dan eksogen,

Fakta bahwa AIP hampir selalu laten sebelum pubertas menunjukkan bahwa
kadar hormon steroid orang dewasa penting untuk ekspresi klinis. Gejala lebih sering
terjadi pada wanita, menunjukkan peran estrogen atau progestin. Serangan pramenstruasi
mungkin disebabkan oleh progesteron endogen. Porfiria akut terkadang diperparah oleh
steroid eksogen, termasuk sediaan kontrasepsi oral yang mengandung progestin.
Anehnya, kehamilan biasanya ditoleransi dengan baik, menunjukkan bahwa perubahan
metabolisme yang menguntungkan dapat memperbaiki efek progesteron tingkat tinggi.
Tabel 409-4 memberikan daftar sebagian dari obat-obatan utama yang berbahaya pada
AIP (dan juga pada HCP dan VP). Daftar lengkap obat-obatan yang tidak aman dan aman
tersedia di situs web yang disponsori oleh American Porphyria Foundation
(www.porphyriafoundation. com) dan European Porphyria Initiative (www.porphyria-
europe .org), dan di situs Drug Database for Acute Porphyrias (www .drugs-
porphyria.com). Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang mungkin
terjadi dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat
meningkatkan ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan
karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP
knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. porphyria-europe .org), dan di situs Drug Database for Acute Porphyrias
(www .drugs-porphyria.com). Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang
mungkin terjadi dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat
meningkatkan ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan
karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP
knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. porphyria-europe .org), dan di situs Drug Database for Acute Porphyrias
(www .drugs-porphyria.com). Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang
mungkin terjadi dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat
meningkatkan ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan
karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP
knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. dan di situs web Drug Database for Acute Porphyrias (www .drugs-
porphyria.com). Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang mungkin
terjadi dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat
meningkatkan ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan
karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP
knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. dan di situs web Drug Database for Acute Porphyrias (www .drugs-
porphyria.com). Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang mungkin
terjadi dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat
meningkatkan ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan
karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP
knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang mungkin terjadi
dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat meningkatkan
ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan karbohidrat yang
meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP knockout
menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat, seperti yang mungkin terjadi
dengan penyakit atau upaya untuk menurunkan berat badan, juga dapat meningkatkan
ekskresi prekursor porfirin dan menyebabkan serangan porfiria. Asupan karbohidrat yang
meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP knockout
menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa,
yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan
biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi
dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan,
dan etanol. Asupan karbohidrat yang meningkat dapat memperbaiki serangan. Studi pada
model tikus AIP knockout menunjukkan bahwa gen ALAS1 hati diatur oleh reseptor
yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom γ coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati
diinduksi dengan puasa, yang pada gilirannya mengaktifkan transkripsi ALAS1,
menghasilkan peningkatan biosintesis heme. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan
penting antara status gizi dan serangan pada porfiria akut. Serangan juga dapat dipicu
oleh infeksi, pembedahan, dan etanol. Asupan karbohidrat yang meningkat dapat
memperbaiki serangan. Studi pada model tikus AIP knockout menunjukkan bahwa gen
ALAS1 hati diatur oleh reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom γ
coactivator 1α (PGC-1α). PGC-1α hati diinduksi dengan puasa, yang pada gilirannya
mengaktifkan transkripsi ALAS1, menghasilkan peningkatan biosintesis heme. Temuan
ini menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi dan serangan pada porfiria
akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan, dan etanol. Temuan ini
menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi dan serangan pada porfiria
akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan, dan etanol. Temuan ini
menunjukkan adanya hubungan penting antara status gizi dan serangan pada porfiria
akut. Serangan juga dapat dipicu oleh infeksi, pembedahan, dan etanol.

Karena gejala neurovisceral jarang muncul sebelum pubertas dan seringkali tidak
spesifik, indeks kecurigaan yang tinggi diperlukan untuk menegakkan diagnosis.
Penyakit ini bisa melumpuhkan tetapi jarang berakibat fatal. Nyeri perut, gejala yang
paling umum, tidak terlokalisasi dengan baik, tetapi dapat berhubungan dengan kram,
ileus, distensi abdomen, dan penurunan suara usus. Namun, suara usus yang meningkat
dan diare dapat terjadi. Nyeri perut, demam, dan leukositosis biasanya tidak ada atau
ringan karena gejalanya lebih bersifat neurologis daripada inflamasi. Mual; muntah;
sembelit; takikardia; hipertensi; gejala mental; nyeri di tungkai, kepala, leher, atau dada
kelemahan otot; kehilangan sensorik; disuria; dan retensi urin merupakan karakteristik.
Takikardia, hipertensi, gelisah, tremor, dan keringat berlebih disebabkan oleh aktivitas
berlebihan simpatis.
Neuropati perifer disebabkan oleh degenerasi aksonal (bukan demielinisasi) dan
terutama mengenai neuron motorik. Neuropati yang signifikan tidak terjadi pada semua
serangan akut; gejala perut biasanya lebih menonjol. Neuropati motorik pada awalnya
mempengaruhi otot proksimal, lebih sering di bahu dan lengan. Perjalanan dan tingkat
keterlibatan bervariasi dan terkadang mungkin fokal dan melibatkan saraf kranial.
Refleks tendon dalam pada awalnya mungkin normal atau hiperaktif tetapi menjadi
menurun atau tidak ada saat neuropati berkembang. Perubahan sensorik seperti
paresthesia dan hilangnya sensasi kurang menonjol. Perkembangan menjadi paralisis
pernapasan dan bulbar dan kematian terjadi terutama bila diagnosis dan pengobatan
ditunda. Kematian mendadak dapat terjadi akibat aktivitas simpatis yang berlebihan dan
aritmia jantung.
Gejala mental seperti kecemasan, insomnia, depresi, disorientasi, halusinasi, dan
paranoia dapat terjadi pada serangan akut. Kejang dapat disebabkan oleh efek neurologis
atau hiponatremia. Pengobatan kejang sulit karena sebagian besar obat anti kejang dapat
memperburuk AIP (klonazepam mungkin lebih aman daripada fenitoin atau barbiturat).
Hiponatremia terjadi akibat keterlibatan hipotalamus dan sekresi vasopresin yang tidak
tepat atau dari deplesi elektrolit akibat muntah, diare, asupan yang buruk, atau kehilangan
natrium ginjal yang berlebihan. Dapat terjadi hipertensi persisten dan gangguan fungsi
ginjal. Ketika serangan sembuh, sakit perut bisa hilang dalam beberapa jam, dan paresis
mulai membaik dalam beberapa hari dan mungkin terus membaik selama beberapa tahun.
AIP dominan homozigot adalah bentuk AIP langka di mana pasien mewarisi
mutasi HMBS dari masing-masing orang tua heterozigot mereka dan, oleh karena itu,
memiliki aktivitas enzim yang sangat rendah (<2%). Penyakit ini telah dideskripsikan
pada seorang gadis Belanda, dua saudara kandung Inggris, dan seorang anak laki-laki
Spanyol. Pada pasien yang terkena homozigot, penyakit ini muncul pada masa bayi
dengan gagal tumbuh, keterlambatan perkembangan, katarak bilateral, dan / atau
hepatosplenomegali. Konsentrasi ALA dan PBG urin meningkat tajam. Semua mutasi
HMBS pasien ini (R167W, R167Q, dan R172Q) berada di ekson 10 dalam lima basa satu
 sama lain. Studi gambar resonansi magnetik otak (MRI) anak-anak dengan AIP
homozigot menunjukkan kerusakan terutama pada materi putih yang bermielin setelah
lahir, sementara jejak yang bermielin sebelum lahir normal.

DIAGNOSA

Kadar ALA dan PBG secara substansial meningkat dalam plasma dan urin, terutama
selama serangan akut. Misalnya, ekskresi PBG urin selama serangan biasanya 50-200 mg / 24
jam (220-88) μmol / 24 jam (normal, 0–4 mg / 24 jam, [0–18 μmol / 24 jam]), dan ekskresi ALA
2993 urin adalah 20–100 mg / 24 jam (150–760 μmol / 24 jam) (normal, 1–7 mg / 24 jam [8–53
μmol / 24 jam]). Karena kadarnya sering tetap tinggi setelah gejala hilang, diagnosis serangan
akut pada pasien dengan AIP yang terbukti secara biokimia didasarkan terutama pada gambaran
klinis. Ekskresi ALA dan PBG menurun selama beberapa hari setelah pemberian hemin
intravena. Tingkat PBG urin normal sebelum hemin secara efektif menyingkirkan AIP sebagai
penyebab gejala saat ini. Porfirin tinja biasanya normal atau sedikit meningkat pada AIP,
berbeda dengan HCP dan VP. Kebanyakan heterozigot AIP tanpa riwayat gejala memiliki
ekskresi ALA dan PBG dalam urin yang normal dan diklasifikasikan sebagai laten. Pasien juga
dapat memiliki kadar PBG urin dan ALA yang tinggi tanpa gejala klinis. Pasien ini mungkin
memiliki riwayat serangan akut sebelumnya. Pasien-pasien ini diklasifikasikan sebagai
“ekskretor tinggi asimtomatik” (ASHE). Oleh karena itu, deteksi mutasi HMBS keluarga akan
mendiagnosis anggota keluarga yang asimtomatik.

Pasien dengan mutasi HMBS pada permulaan kodon translasi pada ekson 1 dan pada
lokasi donor intron 15′-splice memiliki tingkat enzim yang normal dalam eritrosit dan aktivitas
yang kurang hanya pada jaringan nonerythroid. Hal ini terjadi karena bentuk eritroid dan
pembentukan rumah tangga dari HMB-sintase dikodekan oleh satu gen, yang memiliki dua
promotor. Dengan demikian, uji enzim mungkin tidak mendiagnosis, dan pengujian genetik
harus digunakan untuk memastikan diagnosis.

Lebih dari 410 mutasi HMBS telah diidentifikasi di AIP, termasuk mutasi missense,
nonsense, dan splicing serta penyisipan dan penghapusan, dengan sebagian besar mutasi hanya
ditemukan dalam satu atau beberapa keluarga (Database Mutasi Gen Manusia, www.hgmd.org).
Diagnosis prenatal janin yang berisiko dapat dibuat dengan sel ketuban yang dibiakkan atau vili
korionik. Namun, hal ini jarang dilakukan, karena prognosis individu dengan mutasi HMBS
umumnya menguntungkan.

PENGOBATAN PORFIRIA SENGAJA AKUT

Selama serangan akut, analgesik narkotik mungkin diperlukan untuk nyeri perut, dan
fenotiazin berguna untuk mual, muntah, kecemasan, dan kegelisahan. Kloral hidrat dapat
diberikan untuk insomnia, dan benzodiazepin mungkin aman dalam dosis rendah jika obat
penenang ringan diperlukan. Pemberian karbohidrat, biasanya dengan glukosa intravena
(setidaknya 300 g setiap hari), mungkin efektif pada serangan akut porfiria yang lebih ringan
(tanpa paresis, hiponatremia, dll.) Jika hemin tidak tersedia. Hemin intravena lebih efektif dan
harus digunakan sebagai terapi lini pertama untuk semua serangan akut. Regimen standar adalah
3–4 mg / kg heme, dalam bentuk hematin terliofilisasi (Penyakit Rare Recordati), heme albumin
(hematin dilarutkan dengan albumin manusia), atau heme arginat (Orphan Eropa), diinfuskan
setiap hari selama 4 hari. Heme arginat dan heme albumin secara kimiawi stabil dan lebih kecil
kemungkinannya daripada hematin untuk menghasilkan flebitis atau efek antikoagulan.
Pemulihan tergantung pada tingkat kerusakan saraf dan biasanya cepat jika terapi dimulai lebih
awal. Pemulihan dari neuropati motorik yang parah mungkin memerlukan waktu berbulan-bulan
atau bertahun-tahun. Identifikasi dan penghindaran faktor pemicu dapat mempercepat pemulihan
dari serangan dan mencegah serangan di masa mendatang. Faktor pemicu biasanya berlipat
ganda, dan penghapusan satu atau lebih mempercepat pemulihan dan membantu mencegah
serangan di masa mendatang. Serangan yang sering terjadi selama fase luteal dari siklus
menstruasi dapat dicegah dengan analog hormon pelepas gonadotropin, yang mencegah ovulasi
dan produksi progesteron, atau dengan pemberian hematin profilaksis. Pemulihan tergantung
pada tingkat kerusakan saraf dan biasanya cepat jika terapi dimulai lebih awal. Pemulihan dari
neuropati motorik yang parah mungkin memerlukan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun.
Identifikasi dan penghindaran faktor pemicu dapat mempercepat pemulihan dari serangan dan
mencegah serangan di masa mendatang. Faktor pemicu biasanya berlipat ganda, dan
penghapusan satu atau lebih mempercepat pemulihan dan membantu mencegah serangan di masa
mendatang. Serangan yang sering terjadi selama fase luteal dari siklus menstruasi dapat dicegah
dengan analog hormon pelepas gonadotropin, yang mencegah ovulasi dan produksi progesteron,
atau dengan pemberian hematin profilaksis. Pemulihan tergantung pada tingkat kerusakan saraf
dan biasanya cepat jika terapi dimulai lebih awal. Pemulihan dari neuropati motorik yang parah
mungkin memerlukan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Identifikasi dan penghindaran
faktor pemicu dapat mempercepat pemulihan dari serangan dan mencegah serangan di masa
mendatang. Faktor pemicu biasanya berlipat ganda, dan penghapusan satu atau lebih
mempercepat pemulihan dan membantu mencegah serangan di masa mendatang. Serangan yang
sering terjadi selama fase luteal dari siklus menstruasi dapat dicegah dengan analog hormon
pelepas gonadotropin, yang mencegah ovulasi dan produksi progesteron, atau dengan pemberian
hematin profilaksis. Identifikasi dan penghindaran faktor pemicu dapat mempercepat pemulihan
dari serangan dan mencegah serangan di masa mendatang. Faktor pemicu biasanya berlipat
ganda, dan penghapusan satu atau lebih mempercepat pemulihan dan membantu mencegah
serangan di masa mendatang. Serangan yang sering terjadi selama fase luteal dari siklus
menstruasi dapat dicegah dengan analog hormon pelepas gonadotropin, yang mencegah ovulasi
dan produksi progesteron, atau dengan pemberian hematin profilaksis. Identifikasi dan
penghindaran faktor pemicu dapat mempercepat pemulihan dari serangan dan mencegah
serangan di masa mendatang. Faktor pemicu biasanya berlipat ganda, dan penghapusan satu atau
lebih mempercepat pemulihan dan membantu mencegah serangan di masa mendatang. Serangan
yang sering terjadi selama fase luteal dari siklus menstruasi dapat dicegah dengan analog hormon
pelepas gonadotropin, yang mencegah ovulasi dan produksi progesteron, atau dengan pemberian
hematin profilaksis.

Risiko jangka panjang hipertensi dan penyakit ginjal kronis meningkat pada AIP;
sejumlah pasien telah menjalani transplantasi ginjal yang sukses. Kelainan kronis tingkat rendah
pada tes fungsi hati sering terjadi, dan risiko karsinoma hepatoseluler meningkat. Pencitraan hati
direkomendasikan setidaknya setiap tahun untuk deteksi dini tumor ini. Komplikasi jangka
panjang lainnya termasuk neuropati, nyeri kronis, mual, depresi, dan / atau kecemasan.

Transplantasi hati ortotopik (OLT) telah berhasil dan menyembuhkan pada pasien dengan
serangan berat, melumpuhkan, dan sulit diatasi yang refrakter terhadap terapi hemin. Laporan
dari Inggris dan AS menunjukkan peningkatan yang nyata tanpa serangan berikutnya,
peningkatan manifestasi neuropatik, dan normalisasi level PBG dan ALA urin setelah
transplantasi hati. OLT dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas dan harus dianggap sebagai
pengobatan pilihan terakhir pada pasien ini. Selain itu, pasien yang sudah memiliki neuropati
lanjut dianggap berisiko rendah untuk menjalani transplantasi. Beberapa pasien dengan serangan
berulang dan penyakit ginjal stadium akhir mendapat manfaat dari transplantasi hati dan ginjal
gabungan.

Terapi gen yang diarahkan pada hati telah terbukti berhasil dalam pencegahan serangan
biokimia yang diinduksi obat dalam model murine AIP manusia, dan uji klinis transfer gen
-HMBS terkait adeno-virus vektor (AAV) telah dimulai. Meskipun terapi itu aman, pada
dasarnya tidak ada bukti biokimia tentang keefektifannya, juga tidak mencegah serangan
berulang pada pasien yang dirawat. Data terbaru dari uji klinis Fase 1 dari terapi gangguan RNA
bertarget hati (RNAi) yang diarahkan untuk menghambat peningkatan kadar mRNA ALAS1 hati
yang nyata pada pasien dengan tingkat ALA dan PBG yang tinggi menunjukkan penurunan
kadar mRNA ALAS1 dan penurunan urin secara nyata. Konsentrasi ALA dan PBG. Pada pasien
AIP dengan serangan berulang, penelitian awal menunjukkan bahwa terapi RNAi mengurangi
frekuensi serangan akut.

PORFIRIA CUTANEA TARDA

PCT, porfiria yang paling umum, dapat bersifat sporadis (tipe 1) atau familial (tipe 2) dan juga
dapat berkembang setelah terpapar hidrokarbon aromatik terhalogenasi. URO-dekarboksilase
hati kekurangan pada semua jenis PCT, dan agar gejala klinis dapat terwujud, defisiensi enzim
ini harus substansial (~ 20% dari aktivitas normal atau kurang); saat ini dikaitkan dengan
pembentukan penghambat URO-dekarboksilase di hati, yang membentuk uroporphomethene
dengan adanya zat besi dan dalam kondisi stres oksidatif. Mayoritas pasien PCT (~ 80%) tidak
memiliki mutasi UROD dan dikatakan memiliki penyakit sporadis (tipe 1). Pasien PCT
heterozigot untuk mutasi UROD memiliki PCT familial (tipe 2). Pada pasien ini, pewarisan
mutasi UROD dari satu orang tua menghasilkan aktivitas enzim setengah normal di hati dan
semua jaringan lain, yang merupakan faktor predisposisi yang signifikan, tetapi tidak cukup
dengan sendirinya untuk menyebabkan PCT bergejala. Sebagaimana dibahas di bawah, faktor
genetik dan lingkungan lainnya berkontribusi pada kerentanan untuk kedua jenis PCT. Karena
penetrasi sifat genetik rendah, banyak pasien dengan PCT familial (tipe 2) tidak memiliki
riwayat penyakit dalam keluarga. HEP adalah bentuk resesif autosom dari porfiria yang
dihasilkan dari defisiensi sistemik aktivitas URO-dekarboksilase yang ditandai dengan gejala
klinis pada masa kanak-kanak
Gambaran Klinis

Lesi kulit melepuh yang paling sering muncul di punggung tangan adalah gambaran klinis utama
(Gbr. 409-3). Ini pecah dan mengeras, meninggalkan area atrofi dan jaringan parut. Lesi juga
bisa terjadi di lengan bawah, wajah, tungkai, dan kaki. Kerapuhan kulit dan papula putih kecil
yang disebut milia sering terjadi, terutama di punggung tangan dan jari. Hipertrikosis dan
hiperpigmentasi, terutama pada wajah, sangat mengganggu wanita. Kadang-kadang, kulit di area
yang terpapar sinar matahari menjadi sangat menebal, dengan jaringan parut dan pengapuran
yang menyerupai sklerosis sistemik. Fitur neurologis tidak ada.

Sejumlah faktor kerentanan, selain mutasi UROD yang diturunkan pada PCT tipe 2, dapat
dikenali secara klinis dan dapat memengaruhi penatalaksanaan. Ini termasuk hepatitis C, HIV,
alkohol berlebihan, peningkatan kadar zat besi, dan estrogen. Pentingnya kelebihan zat besi hati
sebagai faktor pencetus digarisbawahi oleh temuan bahwa kejadian mutasi umum penyebab
hemochromatosis, mutasi gen hemochromatosis (HFE) C282Y dan H63D, meningkat pada
pasien dengan tipe 1 dan 2 PCT (Bab 407) ). Alkohol berlebih adalah kontributor yang sudah
lama dikenal, seperti penggunaan estrogen pada wanita. HIV mungkin merupakan faktor risiko
independen tetapi kurang umum yang, seperti hepatitis C, tidak menyebabkan PCT secara
terpisah. Beberapa faktor kerentanan yang tampak bekerja secara sinergis dapat diidentifikasi
pada pasien PCT individu. Pasien dengan PCT memiliki karakteristik penyakit hati kronis dan
kadang-kadang sirosis serta berisiko mengalami karsinoma hepatoseluler. Berbagai bahan kimia
juga dapat menyebabkan PCT; Epidemi PCT terjadi di Turki timur pada tahun 1950-an sebagai
akibat dari gandum yang terkontaminasi fungisida hexachlorobenzene. PCT juga terjadi setelah
terpapar bahan kimia lain, termasuk di- dan triklorofenol dan 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- (p) -
dioksin (TCDD, dioksin).
DIAGNOSA

Porphyrins meningkat di hati, plasma, urin, dan tinja. Tingkat ALA urin mungkin sedikit
meningkat, tetapi tingkat PBG normal. Porfirin urin sebagian besar terdiri dari uroporfirin dan
heptakarboksilat porfirin, dengan jumlah koproporfirin dan porfirin heksa dan pentakarboksilat
yang lebih sedikit. Porfirin plasma juga meningkat, dan pemindaian fluorometri dari plasma yang
diencerkan pada pH netral dapat dengan cepat membedakan VP dan PCT (Tabel 409-3).
Isocoproporphyrins, yang meningkat dalam tinja dan kadang-kadang dalam plasma dan urin,
merupakan diagnostik untuk defisiensi URO-dekarboksilase hati.

Tipe 2 PCT dan HEP dapat dibedakan dari tipe 1 dengan menemukan penurunan URO-
dekarboksilase pada eritrosit. Aktivitas URO-dekarboksilase di hati, eritrosit, dan fibroblas kulit
yang dikultur pada PCT tipe 2 adalah ~ 50% dari normal pada individu yang terkena dan pada
anggota keluarga dengan penyakit laten. Dalam HEP, aktivitas URO-dekarboksilase sangat
kurang, dengan tingkat tipikal 3–10% dari normal. Lebih dari 120 mutasi telah diidentifikasi
dalam gen UROD (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org). Dari mutasi yang
terdaftar dalam database, ~ 65% adalah tidak masuk akal atau tidak masuk akal dan ~ 10%
adalah mutasi situs sambungan. Kebanyakan mutasi UROD telah diidentifikasi hanya pada satu
atau dua keluarga.

PENGOBATAN Porphyria Cutanea Tarda

Alkohol, estrogen, suplemen zat besi, dan, jika mungkin, obat apa pun yang dapat memperburuk
penyakit harus dihentikan, tetapi langkah ini tidak selalu mengarah pada perbaikan. Respon
lengkap hampir selalu dapat dicapai dengan terapi standar, proses mengeluarkan darah berulang,
untuk mengurangi zat besi hati. Satu unit (450 mL) darah dapat dikeluarkan setiap 1-2 minggu.
Tujuannya adalah untuk secara bertahap mengurangi kelebihan zat besi hati sampai kadar feritin
serum mencapai batas bawah normal. Karena kelebihan zat besi tidak ditandai dalam banyak
kasus, remisi dapat terjadi hanya setelah lima atau enam proses mengeluarkan darah; Namun,
pasien PCT dengan hemochromatosis mungkin memerlukan lebih banyak perawatan untuk
menurunkan kadar zat besi mereka ke kisaran normal. Untuk mendokumentasikan peningkatan
PCT, paling mudah untuk mengikuti konsentrasi total porfirin plasma, yang menjadi normal
beberapa saat setelah tingkat feritin target tercapai. Kadar hemoglobin atau hematokrit dan serum
feritin harus diikuti untuk mencegah perkembangan defisiensi besi dan anemia. Setelah remisi,
proses mengeluarkan darah yang berkelanjutan mungkin tidak diperlukan. Kadar porfirin plasma
diikuti pada interval 6 hingga 12 bulan untuk deteksi dini kekambuhan, yang diobati dengan
proses mengeluarkan darah tambahan.

Sebuah alternatif ketika proses mengeluarkan darah merupakan kontraindikasi atau

ditoleransi dengan buruk adalah rejimen klorokuin atau hidroksikloroquine dosis rendah,
keduanya kompleks dengan kelebihan porfirin dan meningkatkan ekskresinya. Dosis kecil
(misalnya, 125 mg klorokuin fosfat dua kali seminggu) harus diberikan, karena dosis standar
dapat menyebabkan peningkatan fotosensitifitas dan kerusakan hepatoseluler sementara, kadang-
kadang ditandai. Studi terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dosis rendah sama aman
dan efektifnya dengan proses mengeluarkan darah di PCT. Pencitraan hati dapat mendiagnosis
atau menyingkirkan komplikasi karsinoma hepatoseluler. Pengobatan PCT pada pasien dengan
penyakit ginjal stadium akhir difasilitasi dengan pemberian eritropoietin.

COPROPORPHYRIA HEREDITER

HCP adalah porfiria hati dominan autosomal yang dihasilkan dari aktivitas COPRO-oksidase
setengah normal. Penyakit ini muncul dengan serangan akut, seperti pada AIP. Fotosensitifitas
kulit juga dapat terjadi, tetapi lebih jarang daripada di VP. Pasien HCP mungkin mengalami
serangan akut dan fotosensitifitas kulit bersamaan atau terpisah. HCP kurang umum
dibandingkan AIP dan VP. HCP dominan homozigot dan hardoporphyria, varian HCP yang
dapat dibedakan secara biokimia, hadir dengan gejala klinis pada anak-anak (lihat di bawah)

Gambaran Klinis
HCP dipengaruhi oleh faktor yang sama yang menyebabkan serangan di AIP. Penyakit ini laten
sebelum pubertas, dan gejala, yang hampir sama dengan AIP, lebih sering terjadi pada wanita.
HCP umumnya tidak separah AIP. Lesi kulit melepuh identik dengan PCT dan VP dan dimulai
pada masa kanak-kanak dalam kasus homozigot yang jarang terjadi.

Diagnosa

COPRO III secara nyata meningkat dalam urin dan feses pada pasien dengan gejala, dan
seringkali menetap, terutama pada feses, bila tidak ada gejala. Kadar ALA dan PBG urin
meningkat (tetapi lebih rendah daripada di AIP) selama serangan akut, tetapi dapat kembali ke
normal lebih cepat daripada di AIP saat gejala hilang. Porfirin plasma biasanya normal atau
hanya sedikit meningkat, tetapi mungkin lebih tinggi pada kasus dengan lesi kulit. Diagnosis
HCP dikonfirmasi dengan peningkatan porfirin feses yang hampir seluruhnya terdiri dari
COPRO III, yang membedakannya dari porfiria lainnya.

Meskipun diagnosis dapat dipastikan dengan mengukur aktivitas COPROoksidase, tes

untuk enzim mitokondria ini tidak tersedia dan membutuhkan sel selain eritrosit. Hingga saat
ini,> 65 mutasi telah diidentifikasi pada gen CPOX, 67% di antaranya tidak masuk akal atau
tidak masuk akal (Database Mutasi Gen Manusia; www.hgmd.org). Deteksi mutasi CPOX pada
individu yang bergejala memungkinkan identifikasi anggota keluarga tanpa gejala.

PENGOBATAN Coproporphyria Herediter

Gejala neurologis diperlakukan seperti pada AIP (lihat di atas). Proses mengeluarkan darah dan
klorokuin tidak efektif untuk lesi kulit.

VARIEGASI PORFIRIA

VP adalah porfiria hati dominan autosomal yang dihasilkan dari aktivitas PROTO-
oksidase yang kurang, enzim ketujuh dalam jalur biosintesis heme, dan dapat muncul dengan
gejala neurologis, fotosensitifitas, atau keduanya. VP sangat umum di Afrika Selatan, di mana 3
dari setiap 1000 kulit putih mengalami gangguan tersebut. Kebanyakan adalah keturunan dari
pasangan yang beremigrasi dari Belanda ke Afrika Selatan pada tahun 1688. Di negara lain, VP
kurang umum dibandingkan AIP. Kasus langka VP dominan homozigot, yang muncul pada masa
kanak-kanak dengan gejala kulit, juga telah dilaporkan.
Gambaran Klinis

VP dapat muncul dengan fotosensitifitas kulit, 2995 krisis neurovisceral akut, atau keduanya.
Dalam dua studi besar pasien VP, ~ 60% hanya memiliki lesi kulit, 20% hanya mengalami
serangan akut, dan ~ 20% memiliki keduanya. Serangan akut identik dengan yang ada di AIP
dan dipicu oleh faktor yang sama seperti AIP (lihat di atas). Manifestasi kulit melepuh mirip
dengan PCT, tetapi lebih sulit diobati dan biasanya durasinya lebih lama. VP homozigot
dikaitkan dengan fotosensitifitas, gejala neurologis, dan gangguan perkembangan, termasuk
retardasi pertumbuhan, pada masa bayi atau masa kanak-kanak; semua kasus mengalami
peningkatan tingkat eritrosit seng protoporphyrin, sebuah temuan karakteristik di semua porfiria
homozigot yang dijelaskan sejauh ini.

Diagnosa

Kadar ALA dan PBG urin meningkat selama serangan akut, tetapi dapat kembali normal lebih
cepat daripada AIP. Peningkatan protoporfirin feses dan COPRO III serta COPRO III urin lebih
persisten. Kadar porfirin plasma juga meningkat, terutama bila terdapat lesi kulit. VP dapat
dibedakan dengan cepat dari semua porfiria lainnya dengan memeriksa spektrum emisi
fluoresensi porfirin dalam plasma karena VP memiliki puncak fluoresensi yang unik pada pH
netral.

Tes aktivitas PROTO-oksidase pada fibroblas atau limfosit yang dikultur tidak tersedia secara
luas. Lebih dari 180 mutasi telah diidentifikasi pada gen PPOX dari pasien VP yang tidak terkait
(Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org). Mutasi missense R59W adalah mutasi
umum di sebagian besar orang Afrika Selatan dengan VP keturunan Belanda. Lima mutasi
missense umum terjadi pada pasien VP Inggris dan Prancis; namun, kebanyakan mutasi hanya
ditemukan pada satu atau dua keluarga.

PENGOBATAN Porphyria Variegate

Serangan akut diperlakukan seperti pada AIP, dan hemin harus dimulai lebih awal dalam banyak
kasus. Selain menghindari paparan sinar matahari, ada beberapa tindakan efektif untuk
mengobati lesi kulit. β-karoten, proses mengeluarkan darah, dan klorokuin tidak membantu.

PORFIRIA ERITROPOIETIK
Pada porfiria eritropoietik, kelebihan porfirin dari prekursor eritrosit sumsum tulang diangkut
melalui plasma ke kulit dan menyebabkan fotosensitifitas kulit.

ANEMIA SIDEROBLASTIK TERKAIT X

XLSA dihasilkan dari aktivitas defisiensi bentuk eritroid ALA-sintase (ALA-sintase 2) dan
berhubungan dengan eritropoiesis yang tidak efektif, kelemahan, dan pucat.

Gambaran Klinis

Biasanya, pria dengan XLSA mengalami anemia hemolitik refrakter, pucat, dan kelemahan
selama masa bayi. Mereka mengalami hipersplenisme sekunder, menjadi kelebihan zat besi, dan
dapat mengembangkan hemosiderosis. Tingkat keparahan tergantung pada tingkat aktivitas
sintase ALA-eritroid sisa dan pada respons mutasi spesifik terhadap suplementasi piridoksal 5′-
fosfat (lihat di bawah). Apusan darah tepi menunjukkan anemia mikrositik hipokromik dengan
anisositosis mencolok, poikilositosis, dan polikromasia; leukosit dan trombosit tampak normal.
Kandungan hemoglobin berkurang, dan volume korpuskular rata-rata serta konsentrasi
hemoglobin sel rata-rata menurun. Pasien dengan penyakit yang lebih ringan dan onset lambat
telah dilaporkan baru-baru ini.

Diagnosa

Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan hiperelularitas dengan pergeseran ke kiri dan

eritropoiesis megaloblastik dengan maturasi abnormal. Beragam sideroblas pewarnaan biru
Prusia teramati. Kadar prekursor porfirin urin dan porfirin urin dan feses normal. Aktivitas
eritroid ALA-sintase 2 menurun di sumsum tulang, tetapi enzim ini sulit diukur dengan adanya
enzim rumah tangga ALA-sintase 1 yang normal. Diagnosis pasti membutuhkan demonstrasi
mutasi pada gen ALAS2 eritroid.

PENGOBATAN Anemia Sideroblas Terkait X

Anemia berat dapat berespons terhadap suplementasi piridoksin. Kofaktor ini penting untuk
aktivitas sintase ALA, dan mutasi pada tempat pengikatan piridoksin enzim telah ditemukan
pada beberapa pasien yang responsif. Suplementasi kofaktor memungkinkan untuk
menghilangkan atau mengurangi frekuensi transfusi. Pasien yang tidak responsif mungkin
tergantung pada transfusi dan memerlukan terapi kelasi.
■ CEP PORFIRIA ERITROPOIETIK KONGENITAL,

juga dikenal sebagaiPenyakit Günther, adalah gangguan resesif autosomal. Hal ini disebabkan
oleh aktivitas sintase URO yang sangat kurang, tetapi tidak absen, dan akumulasi isomer URO I
dan COPRO I yang dihasilkan. CEP dikaitkan dengan anemia hemolitik dan lesi kulit.

Gambaran KlinisFotosensitifitas kulit yang parah biasanya dimulai sejak lahir. Kulit di
atas area yang terpapar cahaya menjadi rapuh, dan bula serta vesikula rentan pecah dan infeksi.
Penebalan kulit, hipo- dan hiperpigmentasi fokal, serta hipertrikosis wajah dan ekstremitas
merupakan karakteristiknya. Infeksi sekunder pada lesi kulit dapat menyebabkan kerusakan pada
wajah dan tangan. Porfirin disimpan di gigi dan tulang. Akibatnya, gigi menjadi kecoklatan dan
berpendar saat terpapar sinar ultraviolet gelombang panjang. Hemolisis disebabkan oleh
peningkatan porfirin eritrosit yang nyata dan menyebabkan splenomegali. Orang dewasa dengan
bentuk onset penyakit yang lebih ringan juga telah dijelaskan.

DiagnosaURO dan COPRO (kebanyakan isomer tipe I) terakumulasi di sumsum tulang,

eritrosit, plasma, urin, dan feses. Porfirin yang dominan dalam tinja adalah COPRO I. Diagnosis
CEP dapat dipastikan dengan menunjukkan aktivitas sintase URO yang sangat kurang dan / atau
dengan identifikasi mutasi spesifik pada gen UROS. Penyakit ini dapat dideteksi di dalam rahim
dengan mengukur porfirin dalam cairan ketuban dan aktivitas sintase URO dalam sel ketuban
yang dikultur atau vili korionik, atau dengan mendeteksi mutasi gen spesifik keluarga. Analisis
molekuler dari alel mutan dari pasien yang tidak terkait telah mengungkapkan adanya> 50
mutasi pada gen UROS, termasuk empat pada promotor spesifik-eritroid dari gen UROS.
Korelasi genotipe / fenotipe dapat memprediksi tingkat keparahan penyakit. Fenotipe CEP dapat
dimodulasi oleh variasi urutan dalam ALA-sintase 2 spesifik eritroid, mutasinya biasanya
menyebabkan XLP. Satu mutasi (p.ArgR216WTrp) di GATA1, mengkodekan faktor transkripsi
spesifik eritroid terkait-X GATA binding protein 1 (GATA1), telah diidentifikasi pada individu
dengan CEP, trombositopenia, dan β-thalassemia.

PENGOBATAN Porphyria Erythropoietic Bawaan

Kasus yang parah seringkali membutuhkan transfusi untuk mengatasi anemia. Transfusi kronis
dengan darah yang cukup untuk menekan eritropoiesis efektif dalam mengurangi produksi
porfirin tetapi menyebabkan kelebihan zat besi. Splenektomi dapat mengurangi hemolisis dan
menurunkan kebutuhan transfusi. Perlindungan dari sinar matahari dan dari trauma kulit ringan
adalah penting. Infeksi bakteri yang rumit harus segera diobati. Baru-baru ini, transplantasi
sumsum tulang dan darah tali pusat telah terbukti menyembuhkan pada beberapa anak yang
bergantung pada transfusi, memberikan alasan untuk terapi gen sel induk.

PROTOPORFIRIA ERITOPOIETIK EPP

adalah gangguan resesif autosomal akibat aktivitas FECH yang kurang, enzim terakhir di jalur
biosintetik heme. EPP adalah porfiria eritropoietik tersering pada anak-anak dan, setelah PCT,
porfiria tersering kedua pada orang dewasa. Pasien EPP memiliki aktivitas FECH serendah 15-
25% dari normal pada limfosit dan fibroblas yang dibiakkan. Protoporphyrin terakumulasi dalam
retikulosit sumsum tulang dan kemudian muncul dalam plasma, diambil di hati, dan
diekskresikan dalam empedu dan feses. Protoporphyrin yang diangkut ke pembuluh darah di
kulit menyebabkan fototoksisitas tidak melepuh. Pada sebagian besar pasien dengan gejala (~
90%) dengan gangguan ini, mutasi yang merusak pada satu alel FECH diwarisi dengan
perubahan yang relatif umum (~ 10% dari Kaukasia) intronik 3 (IVS3) (IVS3-48T> C) pada alel
lain yang menghasilkan ekspresi enzim normal yang rendah. Pada sekitar 2% keluarga EPP,
ditemukan dua mutasi FECH yang merusak. XLP adalah kondisi yang kurang umum dengan
fenotipe yang sama pada pria yang terkena, termasuk peningkatan kadar protoporfirin eritrosit
akibat mutasi fungsi pada ekson terakhir dari bentuk spesifik-eritroid 5-aminolevulinate-synthase
2 (ALAS2). Mutasi ini menghapus asam amino terminal-C ALAS2 yang mengakibatkan
peningkatan aktivitasnya dan akumulasi protoporphyrin selanjutnya. Manifestasi pada
heterozigot wanita dengan XLP dapat berkisar dari asimtomatik hingga separah kerabat pria
mereka yang terkena. Variasi dalam kehadiran dan tingkat keparahan manifestasi pada
heterozigot XLP dihasilkan terutama dari inaktivasi kromosom X acak.

Gambaran KlinisPada pasien EPP dan XLP pria, fotosensitifitas kulit, yang berbeda
dengan porfiria lainnya, biasanya dimulai pada masa kanak-kanak dan terdiri dari nyeri,
kesemutan, dan gatal yang terjadi dalam beberapa menit setelah terpapar sinar matahari (Gbr.
409-4). Fotosensitifitas dikaitkan dengan peningkatan substansial pada protoporfirin eritrosit dan
hanya terjadi pada pasien dengan genotipe yang menghasilkan aktivitas FECH di bawah ~ 35%
dari normal. Lesi vesikular jarang terjadi. Kemerahan, bengkak, terbakar, dan gatal bisa
berkembang segera setelah terpapar sinar matahari dan menyerupai angioedema. Gejala nyeri
mungkin tampak tidak proporsional dengan keterlibatan kulit yang terlihat. Vesikel dan bula
jarang terjadi pada ~ 10% kasus. Perubahan kulit kronis mungkin termasuk likenifikasi,
pseudovesikel kasar, labial grooving, dan perubahan kuku. Jaringan parut yang parah jarang
terjadi, seperti perubahan pigmen, kerapuhan, dan hirsutisme. Kecuali jika terjadi komplikasi
hati atau komplikasi lain, kadar protoporphyrin dan gejala fotosensitifitas tetap sangat stabil
selama bertahun-tahun pada kebanyakan pasien. Faktor-faktor yang memperburuk porfiria hati
memainkan sedikit atau tidak ada peran dalam EPP atau XLP.

Sumber utama kelebihan protoporphyrin adalah retikulosit sumsum tulang. Protoporfirin

eritrosit bebas (tidak dikomplekskan dengan seng) dan sebagian besar terikat pada hemoglobin.
Dalam plasma, protoporphyrin terikat pada albumin. Hemolisis dan anemia biasanya tidak ada
atau ringan. Meskipun EPP adalah porfiria eritropoietik, hingga 20% pasien EPP mungkin
memiliki kelainan kecil pada fungsi hati, dan pada sekitar 5% dari pasien ini akumulasi
protoporfirin menyebabkan penyakit hati kronis yang dapat berkembang menjadi gagal hati yang
memerlukan transplantasi. Protoporphyrin tidak dapat larut, dan jumlah yang berlebih
membentuk struktur kristal dalam sel hati (Gambar 409-4) dan dapat menurunkan aliran empedu
hati. Studi pada tikus model EPP telah menunjukkan bahwa epitel saluran empedu dapat rusak
oleh empedu beracun, yang menyebabkan fibrosis bilier. Jadi, penyakit hati yang progresif cepat
tampaknya terkait dengan efek kolestatik dari protoporphyrins dan dikaitkan dengan peningkatan
kadar protoporfirin hati karena gangguan ekskresi hepatobilier dan peningkatan fotosensitifitas.
Komplikasi hati juga sering ditandai dengan peningkatan kadar protoporfirin dalam eritrosit dan
plasma serta nyeri perut dan punggung yang parah, terutama di kuadran kanan atas. Batu empedu
yang tersusun setidaknya sebagian dari protoporphyrin terjadi pada beberapa pasien. Komplikasi
hati tampak lebih tinggi pada EPP resesif autosom karena dua mutasi FECH dan pada pria
dengan XLP. Komplikasi hati juga sering ditandai dengan peningkatan kadar protoporfirin dalam
eritrosit dan plasma serta nyeri perut dan punggung yang parah, terutama di kuadran kanan atas.
Batu empedu yang tersusun setidaknya sebagian dari protoporphyrin terjadi pada beberapa
pasien. Komplikasi hati tampak lebih tinggi pada EPP resesif autosom karena dua mutasi FECH
dan pada pria dengan XLP. Komplikasi hati juga sering ditandai dengan peningkatan kadar
protoporfirin dalam eritrosit dan plasma serta nyeri perut dan punggung yang parah, terutama di
kuadran kanan atas. Batu empedu yang tersusun setidaknya sebagian dari protoporphyrin terjadi
pada beberapa pasien. Komplikasi hati tampak lebih tinggi pada EPP resesif autosom karena dua
mutasi FECH dan pada pria dengan XLP.

DiagnosaPeningkatan substansial dalam protoporphyrin eritrosit, yang sebagian besar

bebas dan tidak dikomplekskan dengan seng, adalah ciri EPP. Kadar protoporphyrin juga
meningkat secara bervariasi di sumsum tulang, plasma, empedu, dan feses. Konsentrasi
protoporfirin eritrosit meningkat pada kondisi lain seperti keracunan timbal, defisiensi zat besi,
berbagai gangguan hemolitik, semua bentuk homozigot porfiria lain, dan kadang-kadang bahkan
pada porfiria akut. Namun, dalam semua kondisi ini, berbeda dengan EPP, protoporphyrin
dikomplekskan dengan seng. Oleh karena itu, setelah peningkatan protoporfirin eritrosit
ditemukan pada pasien terduga EPP, penting untuk memastikan diagnosis dengan tes yang
membedakan protoporfirin bebas dan kompleks seng. Eritrosit di EPP juga menunjukkan
fluoresensi merah di bawah mikroskop fluoresensi pada 620 nm. Kadar porfirin dan prekursor
porfirin dalam urin normal. Aktivitas FECH dalam kultur limfosit atau fibroblas menurun (alel
ekspresi rendah C. Sampai saat ini,> 190 mutasi telah diidentifikasi pada gen FECH, banyak di
antaranya menghasilkan protein enzim yang tidak stabil atau tidak ada (alel nol) (Database
Mutasi Gen Manusia;www.hgmd.org).

Dalam XLP, kadar protoporphyrin eritrosit tampaknya lebih tinggi daripada di EPP dan
proporsi protoporfirin bebas dan seng dapat mencapai 50%. Sampai saat ini, empat mutasi
ALAS2, tiga penghapusan satu sampai empat basa, dan satu mutasi nonsense baru telah
dijelaskan, yang secara nyata meningkatkan aktivitas ALA-sintase 2 dan menyebabkan XLP.
XLP menyumbang sekitar 2% pasien dengan fenotipe EPP di Eropa Barat. Studi terbaru
menunjukkan bahwa sekitar 10% pasien Amerika Utara dengan fenotipe EPP memiliki XLP
 PENGOBATAN Erythropoietic Protoporphyria

Menghindari paparan sinar matahari dan mengenakan pakaian yang dirancang untuk
memberikan perlindungan untuk kondisi dengan fototoksisitas kronis sangat penting. Berbagai
pengobatan lain, termasuk β-Karoten oral, telah terbukti sedikit manfaatnya. Afamelanotide,
analog α-melanocyte-stimulating hormone (MSH), yang merangsang penyamakan, telah
disetujui untuk pengobatan EPP dan XLP di Uni Eropa oleh European Medicines Agency.
Persetujuan oleh Food and Drug Administration AS sedang menunggu saat ini.

Pengobatan komplikasi hati, yang mungkin disertai neuropati motorik, sulit dilakukan.
Kolestiramin dan penyerap porfirin lainnya seperti arang aktif dapat mengganggu sirkulasi
enterohepatik protoporphyrin dan meningkatkan ekskresi fesesnya, yang menyebabkan beberapa
perbaikan. Splenektomi dapat membantu jika penyakit disertai dengan hemolisis dan
splenomegali yang signifikan. Plasmaferesis dan hemin intravena terkadang bermanfaat.

Transplantasi hati telah dilakukan pada beberapa pasien EPP dan XLP dengan komplikasi
hati yang parah dan seringkali berhasil dalam jangka pendek. Namun, penyakit ini sering
kambuh di hati yang ditransplantasikan karena produksi sumsum tulang yang berkelanjutan dari
protoporphyrin yang berlebihan. Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap 17 2997 pasien
EPP yang ditransplantasikan hati, 11 (65%) memiliki penyakit hati EPP berulang. Perawatan
pasca transplantasi dengan hematin dan plasmaferesis harus dipertimbangkan untuk mencegah
kambuhnya penyakit hati. Namun, transplantasi sumsum tulang, yang telah berhasil dalam EPP
manusia dan yang mencegah penyakit hati pada model tikus, harus dipertimbangkan setelah
transplantasi hati, jika donor yang sesuai dapat ditemukan.