TINJAUAN PUSTAKA

Penyakit Tiroid pada Kehamilan

Dimitry Garry
Rumah Sakit Umum Daerah Menggala, Lampung, Indonesia

ABSTRAK
Penyakit tiroid sering terjadi pada usia reproduktif termasuk saat kehamilan. Kadar hormon tiroid abnormal, baik kurang maupun berlebih,
dapat berdampak buruk bagi ibu hamil dan juga janinnya. Kondisi hipotiroid pada ibu hamil harus dikoreksi, sedapat mungkin sebelum
kehamilan, dengan suplementasi dan asupan makanan karena merupakan penyebab kerusakan neurologis utama di seluruh dunia. Hipertiroid
dalam kehamilan dapat memberikan komplikasi serius, mulai dari penyulit obstetrik seperti preeklamsia, komplikasi gagal jantung pada ibu,
hingga kelahiran prematur dan kematian janin. Hipertiroid dalam kehamilan sering memberikan gejala tidak khas, pengobatannya harus
mempertimbangkan efek obat yang mungkin teratogenik.

Kata kunci: hipertiroid, hipotiroid, kehamilan, penyakit tiroid

ABSTRACT
Thyroid disease is common in reproductive age including in pregnancy. Abnormal thyroid hormone level, either too low or too high, can lead
to bad outcomes in pregnancy. Hypothyroidism must be corrected, considerably before the pregnancy, with supplementation and also high
intake of rich-iodine foods as it is the most common cause of neurologic deficit. Hyperthyroidism in pregnancy can lead serious obstetric
complications such as preeclampsia, heart failure of the mother, preterm delivery and stillbirth. Hyperthyroid in pregnancy usually gives non-
specific symptom, and treatment must consider possible teratogenic effects. Dimitry Garry. Thyroid Diseases in Pregnancy.

Keywords: hyperthyroid, hypothyroid, pregnancy, thyroid disease

PENDAHULUAN
Hormon-hormon tiroid yang terdapat di
sirkulasi adalah tiroksin (T4) dan triiodotironin
(T3), hanya bentuk bebasnya yang aktif (fT4
dan fT3). Hormon yang lebih penting adalah
fT3 karena lebih mempengaruhi metabolisme,
dibentuk di liver, ginjal, dan otot dan
diubah menjadi fT4 oleh enzim deiodinase.
Kebanyakan jaringan termasuk jantung, otak,
dan otot memiliki reseptor spesifik fT3 yang
dapat mempengaruhi aktivitas metabolik
dan seluler. Pada keadaan normal, kelenjar
hipofisis anterior memproduksi TSH sebagai
umpan balik negatif yang dikendalikan oleh
konsentrasi fT3.
Iodin dari sumber makanan penting dalam
proses sintesis pembentukan hormon tiroid.
Dalam beberapa dekade terakhir disebutkan
bahwa kelompok risiko tertinggi kurangnya
asupan iodin adalah wanita hamil dan
menyusui, serta anak usia kurang dari 2 tahun
yang tidak terimplementasi oleh strategi
iodisasi garam universal. 4,5,6
Gangguan fungsi tiroid selama periode
reproduksi lebih banyak terjadi pada
wanita, sehingga tidak mengejutkan jika
banyak gangguan tiroid ditemukan pada
wanita hamil1. Pada kehamilan, penyakit
tiroid memiliki karakteristik tersendiri dan
penanganannya lebih kompleks pada kondisi
tertentu. Kehamilan dapat mempengaruhi
perjalanan gangguan tiroid dan sebaliknya
penyakit tiroid dapat pula mempengaruhi
kehamilan.2 Seorang klinisi hendaknya
memahami perubahan-perubahan fisiologis
masa kehamilan dan patofisiologi penyakit
tiroid, dapat mengobati secara aman sekaligus
menghindari pengobatan yang tidak perlu
selama kehamilan.3
HORMON TIROID PADA KEHAMILAN
Pada janin iodin disuplai melalui plasenta. Saat
awal gestasi, janin bergantung sepenuhnya
pada hormon tiroid (tiroksin) ibu yang melewati
plasenta karena fungsi tiroid janin belum
berfungsi sebelum 12-14 minggu kehamilan.
Tiroksin dari ibu terikat pada reseptor sel-sel
otak janin, kemudian diubah secara intraseluler
menjadi fT3 yang merupakan proses penting
bagi perkembangan otak janin bahkan setelah
produksi hormon tiroid janin, janin masih
bergantung pada hormon-hormon tiroid ibu,
asalkan asupan iodin ibu adekuat.3,6
Empat perubahan penting selama kehamilan3
(Gambar 1):
1. Waktu paruh tiroksin yang terikat globulin
bertambah dari 15 menit menjadi 3 hari dan
konsentrasinya menjadi 3 kali lipat saat usia
gestasi 20 minggu akibat glikosilasi estrogen.
2. Hormon hCG dan TSH memiliki reseptor
dan subunit alpha yang sama. Pada trimester
pertama, sindrom kelebihan hormon bisa
muncul, hCG menstimulasi reseptor TSH dan
memberi gambaran biomekanik hipertiroid.
Hal ini sering terjadi pada kehamilan multipel,
penyakit trofoblastik dan hiperemesis
gravidarum, dimana konsentrasi hCG total
dan subtipe tirotropik meningkat.
3. Peningkatan laju filtrasi glomerulus dan
peningkatan uptake iodin ke dalam kelenjar

Alamat korespondensi email: dimitrygarry@yahoo.co.id

500 CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013


Konsepsi 12 minggu
Gambar 1 Pengaruh hormon tiroid pada perkembangan neurologis janin dan waktu terjadinya beberapa tingkat perkem-
bangan yang penting7
tiroid yang dikendalikan oleh peningkatan
konsentrasi tiroksin total dapat menyebabkan
atau memperburuk keadaan defisiensi iodin.
4. Tiga hormon deiodinase mengontrol
metabolisme T4 menjadi fT3 yang lebih aktif
dan pemecahannya menjadi komponen
inaktif. Konsentrasi deiodinase III meningkat
di plasenta dengan adanya kehamilan,
melepaskan iodin jika perlu untuk transpor
ke janin, dan jika mungkin berperan dalam
penurunan transfer tiroksin.
HIPOTIROID DAN EFEKNYA PADA
KEHAMILAN
Hormon-hormon tiroid berperan penting
dalam perkembangan saraf selama awal
kehamilan.6 Wanita hamil dan menyusui
memerlukan iodin tambahan. Beberapa
makanan segar mengandung iodin (Tabel 1).
Dosis yang dianjurkan adalah 250 mikrogram
per hari. Defisiensi iodin berat, jika tidak
diobati dengan baik, merupakan penyebab
kerusakan neurologis di seluruh dunia.2
Sejak tahun 1994, WHO dan UNICEF telah
merekomendasikan Iodisasi Garam Universal
sebagai strategi yang aman, murah, dan
efektif untuk memastikan cakupan iodin yang
diperlukan bagi semua individu.1 Hipotiroid,
baik bermakna maupun subklinis (kadar TSH
melebihi batas atas dengan kadar fT4 yang
normal), memiliki efek selama kehamilan dan
juga pada perkembangan janin. Perbedaan
sedikit saja pada konsentrasi hormon tiroid
selama kehamilan dapat menyebabkan
CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013
24 minggu
perubahan signifikan kecerdasan anak.7 Kadar
hormon tiroid yang rendah selama kehamilan
dapat menyebabkan keterlambatan fungsi
kognitif verbal dan nonverbal pada masa awal
kanak-kanak, defek psikomotorik, dan bahkan
retardasi mental.6
Hipotiroid yang tidak terdiagnosis hingga
trimester pertama, berisiko tinggi penurunan
fungsi intelektual dan kognitif bagi anak2.
Hipotiroid berat pada ibu berhubungan
dengan kerusakan perkembangan intelektual
anak diduga akibat suplai transplasenta
yang tidak adekuat selama kehamilan.
Hipotiroksinemia pada ibu terbukti dapat
meningkatkan risiko keterlambatan fungsi
kognitif verbal dan nonverbal pada saat usia
awal anak-anak. Kadar TSH ibu pada awal
kehamilan tidak berhubungan dengan efek
keterlambatan fungsi kognitif pada anak
walaupun merupakan indikator kurangnya
fungsi tiroid ibu selama kehamilan.2,6
Selain itu, terdapat hubungan antara
hipotiroid dengan penurunan fertilitas. Wanita
hamil yang hipotiroid memiliki risiko lebih
tinggi mengalami komplikasi obstetrik seperti
abortus, lahir mati, anemia, hipertensi dalam
kehamilan, solusio plasenta, perdarahan post
partum, dan hipertensi dalam kehamilan.6,8
Penelitian menunjukkan bahwa preeklamsia
pada nulipara berhubungan dengan risiko
hipotiroid subklinis pada kehamilan dan
juga wanita dengan preeklamisa memiliki
TINJAUAN PUSTAKA
Lahir risiko lebih tinggi mengalami gangguan
fungsi hipotiroid beberapa tahun setelah
preeklamsia.9 Walaupun risiko hipotiroid
subklinis belum pasti, terapi pengganti dalam
kondisi tersebut tetap dianjurkan. Dosis
pengganti ditambahkan pada awal kehamilan,
dan kondisi eutiroid harus dipertahankan
seterusnya. Jenis makanan yang kaya iodin
antara lain ikan air laut (memiliki kandungan
iodin 6 kali lebih besar daripada ikan air tawar),
produk susu, dan juga telur.2,4
PENGOBATAN
Levotiroksin adalah terapi pilihan jika status
nutrisi iodin tidak adekuat. Wanita hamil
hipotiroid memerlukan dosis tiroksin lebih
besar, dan wanita yang sudah menerima
terapi tiroksin sebelum hamil memerlukan
peningkatan dosis harian, biasanya 30-50%
di atas dosis sebelum konsepsi. Pengobatan
sebaiknya dimulai dengan dosis 100-150
mikrogram per hari atau 1,7-2,0 mikrogram
per kg beratbadan saat tidak hamil, dengan
peningkatan dosis hingga 2,0-2,4 mikrogram
per kg beratbadan saat hamil. Kadar serum
fT4 dan TSH sebaiknya diukur 1 bulan setelah
mulai terapi. Tujuan terapi adalah mencapai
dan mempertahankan kadar fT4 dan TSH
normal selama kehamilan.
Pengukuran TSH dianjurkan pada wanita
dengan faktor risiko gangguan fungsi tiroid,
antara lain:2,8
• Riwayat hipo atau hipertiroid, PPT (post
partum tiroiditis), atau lobektomi tiroid
• Riwayat keluarga dengan penyakit tiroid
• Wanita dengan goiter
• Memiliki antibodi tiroid
• Terdapat tanda dan gejala yang mengarah
pada kekurangan dan kelebihan hormon
tiroid
• Diabetes melitus tipe I
• Penyakit autoimun lain
• Infertilitas
• Riwayat radiasi pada kepala dan leher
• Riwayat keguguran atau melahirkan
prematur
HIPERTIROID DALAM KEHAMILAN
Prevalensi hipertiroid di Amerika Serikat
diperkirakan sebesar 1%. Penyebab tersering
adalah penyakit Grave, yang 5-10 kali lebih
sering dialami wanita dengan puncaknya
pada usia reproduktif. Prevalensi hipertiroid
dalam kehamilan 0,1-0,4%, 85% dalam bentuk
penyakit Grave. Sama halnya seperti penyakit
501
 TINJAUAN PUSTAKA

Tabel 1 Rata-rata kandungan iodine dalam sampel makanan segar dengan rentang standar deviasinya (ng/g)4 hiperemesis tidak memiliki gejala penyakit
Grave ataupun antibodi tiroid. Jika kadar fT4
No. Jenis Makanan Kandungan Iodin
meningkat tanpa tanda dan gejala penyakit
1 Ikan air laut 486 (89-1593) Grave, pemeriksaan sebaiknya diulang setelah
2 Telur 324 (247-428) usia kehamilan 20 minggu. Pemeriksaan
3 Roti 310 (20-815) USG sebaiknya dilakukan untuk mendeteksi
4 Susu 124 (59-199) kehamilan multipel atau mola hidatodosa.11
5 Ikan air tawar 98 (3-408)
6 Gandum 33 (11-47) Tirotoksikosis ibu yang tidak diobati secara
7 Unggas 18 (10-169) adekuat meningkatkan risiko kelahiran
8 Daging 17 (2-155) prematur, IUGR, berat badan lahir rendah,
9 Sayur-sayuran 5 (1-22) preeklamsia, gagal jantung kongestif, dan
10 Buah-buahan 3 (0,3-13)
IUFD. Pada sebuah penelitian retrospektif,
rata-rata komplikasi berat pada pasien yang
Tabel 2 Resiko dan komplikasi terapi hipertiroid di dalam kehamilan10 diobati dibandingkan dengan yang tidak
adalah: preeklamsia - 7% banding 14-22%,
Kondisi/pengobatan/ Dampak Kehamilan Fetus Neonatus
Prosedur gagal jantung kongestif - 3% banding 60%,
thyroid storm - 2% banding 21%. Sebaliknya
Hipertiroid yang tidak Keguguran Solusio Hipertiroid takikardia Hipertiroid transien primer
mendapat pengobatan plasenta Kelahiran pertumbuhan terhambat pengobatan thionamide berlebih dapat
adekut preterm menyebabkan hipotiroid iatrogenik pada
Thioamide Hipotiroid Embriopati Hipertiroid Transien
janin.2,10
Methimazole
Pasien dengan kecurigaan hipertiroid
Tindakan bedah dengan Keguguran Kelahiran Hipotiroid Hipotiroid Transien
suplementasi tiroksin preterm membutuhkan pengukuran kadar TSH, T4,
T3, dan antibodi reseptor tiroid. Interpretasi
Propanolol Atrofi plasenta Kelahiran IUGR Hipoglikemia postpartum
preterm Bradikardia fungsi tiroid harus memperhatikan
hubungan dengan hormon HCG yang dapat
menurunkan kadar TSH dan meningkatkan
autoimun lain, tingkat aktivitas penyakit Grave kelopak tertinggal saat menutup mata, kadar TBG selama kehamilan; kadar serum
dapat berfluktuasi saat trimester pertama eksoftalmos) dan bengkak tungkai bawah TSH di bawah normal tidak boleh dijadikan
dan membaik perlahan setelahnya; dapat (pretibial myxedema).10 Rendahnya spesifisitas interpretasi diagnostik hipertiroid dalam
mengalami eksaserbasi tidak lama setelah tanda dan gejala membuat tes laboratorium kehamilan. Interpretasi terbaik adalah dengan
melahirkan. Walaupun jarang, persalinan, merupakan alat diagnosis yang paling baik kadar T3 karena kadar fT4 juga meningkat
seksio sesarea, dan infeksi dapat memicu untuk penyakit tiroid pada ibu hamil. pada separuh wanita hiperemesis gravidarum
hipertiroid atau bahkan badai tiroid (thyroid tanpa hipertiroid.2
storm).2,8 Mual dan muntah setelah kehamilan 20
minggu jarang ditemukan. Kondisi muntah Hipertiroid subklinis (kadar TSH di bawah
Kehamilan, begitu juga hipertiroid adalah harus dibedakan dari kondisi lain yang juga normal, kadar fT4 dan T4 dalam batas normal
kondisi peningkatan laju metabolisme. Fakta dapat menyebabkan muntah persisten, dan tidak ada tanda-tanda hipertiroid) dapat
ini menyulitkan mengenali tanda dan gejala seperti hiperemesis gravidarum, gangguan ditemukan pada hiperemesis gravidarum.
tipikal tirotoksikosis yang biasanya mudah gastrointestinal (appendisitis, hepatitis, Pengobatan kondisi ini tidak berhubungan
dikenali pada pasien tidak hamil. Misalnya, pankreatitis, dan gangguan saluran empedu), dengan perbaikan hasil kehamilan dan dapat
gejala seperti amenorea, lemas, labilitas emosi, pielonephritis, dan gangguan metabolik lain. memberikan risiko paparan obat anti tiroid
intoleransi terhadap panas, mual dan muntah yang tidak perlu terhadap janin.2
dapat terlihat baik pada pasien hamil dan juga Pemeriksaan laboratorium mencakup
hipertiroid. Begitu juga tanda-tanda seperti kadar keton urin, BUN, kreatinin, alanin PENGOBATAN
kulit terasa hangat, takikardia, peningkatan aminotransferase, aspartat aminotransferase, Secara umum, terdapat beberapa modalitas
tekanan darah, dan bahkan struma kecil tidak elektrolit, dan tirotropin (termasuk tiroksin pengobatan hipertiroid antara lain
bersifat pasti. Namun, ada menifestasi yang T4 bebas jika tirotropin rendah). Biasanya pendekatan farmakologis, pembedahan, dan
harus lebih diperhatikan seperti kenaikan tirotropin tertekan pada pasien-pasien hamil juga iodin radioaktif, masing-masing dengan
berat badan yang rendah selama hamil karena hCG bereaksi silang dengan tirotropin risiko terhadap kehamilan (Tabel 2). Pada
dengan nafsu makan baik, adanya tremor, dan menstimulasi kelenjar tiroid. Kondisi kondisi hamil, pengobatan iodin radioaktif
dan manuver Valsava tanpa akselerasi laju hipertiroid ini biasanya hilang spontan dan secara langsung merupakan kontraindikasi
jantung. Mengingat kebanyakan kasus tidak membutuhkan pengobatan. Kadar T4 karena meningkatkan risiko abortus spontan,
disebabkan oleh penyakit Grave, dicari tanda- dan tirotroponin pada hiperemesis dapat kematian janin intra uterin, hipotiroid dan
tanda oftalmopati Grave (tatapan melotot, mirip dengan pasien Grave, akan tetapi pasien retardasi mental pada neonatus.10

502 CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013

 TINJAUAN PUSTAKA

Pada ibu hamil, PTU masih merupakan obat
pilihan utama yang direkomendasikan oleh
banyak penulis dan pedoman2,10,12 , dianggap
lebih baik karena lebih sedikit melewati
plasenta dibandingkan methimazole. Tetapi
telah terbukti efektivitas kedua obat dan waktu
rata-rata yang diperlukan untuk normalisasi
fungsi tiroid sebenarnya sama (sekitar 2 bulan),
begitu juga kemampuan melalui plasenta.
Penggunaan methimazole pada ibu hamil
berhubungan dengan sindrom teratogenik
‘embriopati metimazole’ yang ditandai dengan
atresi esofagus atau koanal; anomali janin
yang membutuhkan pembedahan mayor
lebih sering berkaitan dengan penggunaan
methimazole, sebaliknya tidak ada data
hubungan antara anomali kongenital dengan
penggunaan PTU selama kehamilan. Namun
kadang methimazole tetap harus diberikan
karena satu-satunya pengobatan anti tiroid
yang tersedia.
Jika kondisi hipertiroid sudah berkurang,
dosis obat anti tiroid juga harus diturunkan
untuk mencegah hipotiroid pada janin.
Pada trimester ketiga, hampir 30% ibu dapat
menghentikan pengobatan anti tiroid dan
mempertahankan status eutiroid. Bagi ibu
menyusui, kedua jenis obat anti tiroid dinilai
aman karena konsentrasinya rendah di dalam
air susu. Bayi yang menyusui ibu pengkonsumsi
obat anti tiroid memiliki perkembangan dan
fungsi intelektual yang normal.12
Obat-obat golongan beta bloker untuk
mengurangi gejala akut hipertiroid dinilai
aman dan efektif pada usia gestasi lanjut,
pernah dilaporkan memberikan efek buruk
bagi janin bila diberikan pada awal atau
pertengahan gestasi. Propanolol pada
kehamilan akhir dapat menyebabkan
hipoglikemia pada neonatus, apnea, dan
bradikardia yang biasanya bersifat transien dan
tidak lebih dari 48 jam. Propanolol sebaiknya
dibatasi sesingkat mungkin dan dalam dosis
rendah (10-15 mg per hari).2,10,13
Tiroidektomi subtotal dapat dilakukan saat
kehamilan dan merupakan pengobatan lini
kedua penyakit Grave. Tiroidektomi sebaiknya
dihindari pada kehamilan trimester pertama
dan ketiga karena efek teratogenik zat anestesi,
peningkatan risiko janin mati pada trimester
pertama serta peningkatan risiko persalinan
preterm pada trimester ketiga. Paling optimal
dilakukan pada akhir trimester kedua meski-
pun tetap memiliki risiko persalinan preterm
sebesar 4,5%-5,5%. Tindakan pembedahan
harus didahului oleh pengobatan intensif
dengan golongan thionamide, iodida, dan
beta bloker untuk menurunkan kadar hormon
tiroid agar mengurangi risiko thyroid storm
selama anestesi dan juga mengoptimalkan
kondisi operasi dengan penyusutan struma
dan mengurangi perdarahan.10,14
Indikasi pembedahan adalah dibutuhkannya
obat anti tiroid dosis besar (PTU >450 mg
atau methimazole >300 mg), timbul efek
samping serius penggunaan obat anti tiroid,
struma yang menimbulkan gejala disfagia
atau obstruksi jalan napas, dan tidak dapat
memenuhi terapi medis (misalnya pada
pasien gangguan jiwa).10
SIMPULAN
Hormon tiroid berfungsi mengatur
aktivitas metabolik dan seluler; memelihara
keseimbangan hormon tiroid dalam batas
normal selama kehamilan sangat penting
untuk mencegah dampak buruk. Hipotiroid
selama kehamilan walaupun ringan dapat
menurunkan fungsi intelektual anak.
Sedangkan hipertiroid dalam kehamilan
dapat meningkatkan angka morbiditas dan
mortalitas ibu dan janin. Diagnosis hipertiroid
dalam kehamilan sulit karena gejala sering
tumpang tindih dengan gejala kehamilan
pada umumnya dan pengobatannya
lebih rumit mengingat efek samping dan
potensi merugikan janin. Sangat dianjurkan
memeriksa kadar hormon tiroid pada ibu
hamil yang memiliki gejala penyakit tiroid.

DAFTAR PUSTAKA
1. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid Function and Human Reproductive Health. Endocrine Rev. 2010;31:702-755.
2. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, Leslie J, Glinoer D, et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum. J. Endocrinol. Metabolism. 2007; 92(8):
S1-S47
3. Girling J. Thyroid Disease in Pregnancy. Royal College of Obstetrician and Gynecologist. 2008;10:237-243.
4. Haldiman M, Alt A, Blanc A, Blondeau K. Iodine Content of Food Groups:descriptive statistics and analysis variance. Swiss Federal Office of Pubic Health. 2004.
5. WHO/UNICEF. Reaching Optimal Iodine Nutrition in Pregnant and Lactating Women and Young Children. WHO/UNICEF Joint Statement. New York, 2007.
6. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ, Ghassabian A, Schmidt HG, Visser TJ, et al. Maternal Thyroid Function during Early Pregnancy and Cognituve Functioning in Early Childhood.
J. Endocrinol. Metabolism. 2010;95(9):4227-4234.
7. Colborn T. Neurodevelopmental and Endocrine Disruption. Environmental Health Perspective. 2004;112:944-949
8. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Gilstrap LC, Wenstrom KD, eds. Williams Obstetrics. 23rd ed. New York: McGraw-Hill; 2010. p.1126-1135.
9. Levine RJ, Vatten LJ, Horowitz GL, Qian C, Romundstad PR, Yu KF, et al. Pre-eclampsia, soluble fms-like tyrosine kinase 1, and the risk of reduced thyroid function: nested case-control and
population based study. BMJ. 2009;339:b4336
10. Meczekalski B, Czyzyk A. Hyperthyroidism in Pregnancy: Diagnosis and Management. Arch. Perinatal Med. 2009;15(3):127-135.
11. Niebyl JR. Nausea and Vomiting in Pregnancy: Clinical Practice. N Engl J Med. 2010;363:1544-1550.
12. Cooper DS. Antithyroid Drugs. Review Article. N Engl J Med. 2005;352:905-917.
13. Rosenthal T, Oparil S. The Effect of Antihypertensive Drugs On the Fetus. J. Hum. Hypertens. 2002;16:293–298.
14. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and Other Cause of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association
and American Association of Clinical Endocrinologists. 2011;21(6):593-646.

CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013 503