Antibody diversity: variable joining sites and somatic mutations

Terdapat lebih banyak variasi pada rangkaian asam amino pada interaksi v-j
daripada pada rangkaian nukleotida. Sebagian besar keragaman tambahan diperoleh
melalui variasi pada tempat rekombinasi yang tepat selama peristiwa gabungan v-j.
Keragaman interaksi v-j dihasilkan melalui variasi pada posisi yang tepat pada reaksi
gabungan. Meskipun banyak keragaman antibodi dihasilkan melalui gabungan yang
besar segmen-segmen gen dari v, d, dan j dan penggunaan posisi pengganti
rekombinasi selama reaksi gabungan. Perubahan dihasilkan dari penggantian satu
pasangan nukleotida. Penggantian tersebut diwakili 1-2% pasangan nukleotida pada
segmen-segmen gen yang mengkode berbagai bagian dari antibodi. Penggantian
pasangan nukleotida ini terjadi melalui beberapa mekanisme mutasi somatik yang
membatasi rangkaian DNA yang mengkode berbagai bagian dari rantai antibodi.
Karena perubahan tersebut terjadi pada frekuensi yang tinggi, proses itu disebut
sebagai hipermutasi somatik.
Sejumlah besar keanekaragaman dapat dihasilkan dari gabungan segmen gen
antibodi. Adanya fusi segmen gen antibodi mempengaruhi keragaman antibodi.
Keragaman antibodi dihasilkan dalam dua cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2)
variabilitas dalam situs di mana terjadi peristiwa penggabungan vj, vd, dan dj.

Regulation of transcription: a tissue-specific enhancer

Antibodi memproduksi limfosit b, 10-20 % molekul mRNA adalah transkrip
gen antibodi. Proses penataan ulang membawa promotor yang terletak di hulu dari
segmen gen lh-vh ke berbagai pengaruh elemen enhancer yang terletak di intron antara
segmen gen jh dan segmen gen ch, bertanggung jawab untuk aktivasi transkripsi gen
antibodi yang mengalami penyusunan ulang dan menjadi aktif. Setiap segmen gen lh-
vh berisi promotor hulu. Namun, sebelum peristiwa penataan ulang genom yang
mengarah ke sintesis rantai berat, penambah ini lebih dari 100.000 pasang nukleotida
yang paling jauh dari promotor lh-vh. Penambah ini tidak dapat mengaktifkan
transkripsi dari promotor yang terletak sangat jauh.
 Peristiwa penataan ulang terjadi selama diferensiasi sel b dengan memindahkan
promotor segmen gen lh-vh paling dekat kurang dari 2000 pasang nukleotida dari
enhancer. Enhancer terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat pada jaringan yang
spesifik, enhancer hanya mengaktifkan transkripsi dalam limfosit dan tidak memiliki
efek pada sel-sel yang berasal dari jaringan lain. Proses aktivasi membutuhkan
kehadiran faktor pengaktif transkripsi yang disintesis dalam limfosit, tapi tidak dalam
jenis lain dari sel. Ada kemungkinan bahwa pengaruh pergerakan promotor gen
antibodi ke enhancer dalam berbagai jaringan yang spesifik spesifik mungkin
merupakan mekanisme umum aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit b.

Clonal selection
Awal mula proses sintesis antibodi spesifik terhadap antigen pada organisme
masih belum diketahui, baik oleh teori seleksi klonal. Semua antibodi yang dihasilkan
oleh limfosit b tunggal memiliki kekhususan mengikat antigen yang sama. Tapi sel
yang berbeda dalam populasi limfosit b akan mengalami penyusunan ulang genom
yang berbeda yang menyebabkan adanya produksi antibodi dengan kekhususan yang
berbeda. Populasi limfosit b pada manusia atau tikus akan memproduksi berbagai
antibodi yang sangat besar. Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen
asing tertentu pada antibodi pada permukaan limfosit b merangsang sel membelah,
menghasilkan sejumlah limfosit b tertentu yang mengikat antigen asing.

Allelic exclusion
Setiap limfosit b hanya menghasilkan satu jenis antibodi. Hal tersebut
disebabkan karena sel mamalia adalah diploid yang membawa dua set informasi
genetik coding untuk masing-masing rantai antibodi. Tapi, hanya satu yang produktif
dalam penataan ulang genom rantai ringan dan yang satunya produktif dalm penataan
ulang genom rantai berat terjadi pada setiap limfosit b dan fenomena ini disebut
pengecualian. Belum diketahui dengan pasti adanya pengecualian alel ini, harus ada
beberapa jenis mekanisme umpan balik bahwa proses rekombinasi terlibat dalam
penyusunan ulang gen antibodi, terjadi penataan ulang produktif dan sel telah memulai
sintesis antibodi fungsional. Namun masih perlu dikaji lebih lanjut bagaimana
mekanisme pengecualian alel.

T cell receptor variability

Limfosit t memediasi respon imun seluler, sel t mengenali antigen pada
permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen tersebut, sel t dapat
mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen, respon sel t
juga menunjukkan fenomena tingkat spesifik. Sel-sel t memproduksi membran terikat
reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit b. Sel t
memiliki antigen pada permukaan selnya yaitu antigen menyinggung dan major
histocompability complex (mhc), lokus mhc mengkode kelompok protein kompleks
yang hadir di semua sel dalam tubuh manusia atau tikus. Dengan demikian, sel-sel t
dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu
(misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh karena adanya interaksi reseptor
sel t dengan dua jenis antigen permukaan sel (antigen menyinggung dan antigen
histokompatibilitas).

Reseptor sel t terdiri dari dua rantai polipeptida, α dan β, masing-masing

dikodekan oleh lv, d, j, dan segmen gen c seperti rantai antibodi. Gen reseptor sel t
yang disusun oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama diferensiasi limfosit t
dari sel induk. Protein reseptor α dan β dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam
kelompok pada kromosom yang sama dengan rantai antibodi encoding. Pada manusia,
kelompok α dan β masing-masing terletak pada kromosom segmen 14 dan 7. Segmen
gen cluster mengkodekan jenis ketiga reseptor polipeptida sel t yang ditunjuk sebagai
γ yang ada pada jenis tertentu dari sel t. Ada beberapa jenis yang berbeda dari sel t yang
melaksanakan fungsi yang berbeda selama respon imun. Reseptor sel t menunjukkan
sejumlah besar keragaman, dan keragaman ini dihasilkan oleh penyusunan ulang
genom selama diferensiasi sel limfosit t dalam cara yang analog dengan produksi
antibodi keragaman dalam limfosit b. Terdapat beberapa jenis limfosit t yang
memainkan peran berbeda dalam respon imun seluler.
Major histocompatibility complex
Respon immunue pada mamalia merupakan proses yang sangat komplek,
melibatkan sejumlah besar makromolekul yang berbeda dan jenis sel yang berbeda.
Banyak komponen lain dari respon kekebalan tubuh, seperti antigen transplantasi yang
bertanggung jawab atas pencegahan jaringan asing dalam operasi transplantasi dan
dikendalikan oleh kompleks multigen yang disebut disebut major histocompability
complex (mhc). Pada manusia, protein mhc dikodekan oleh lokus hla (human leukocyte
antigen untuk kompleks) terdapat pada kromosom 6, pada tikus mhc terletak pada
kromosom 17 lokus 2. Lokus mhc pada tikus dan manusia ada dalam jumlah sangat
besar (0,2 x 106 pasang nukleotida) dan mengandung sejumlah besar gen.

Gen mhc mengkodekan tiga kelas protein yang berbeda yang terlibat dalam
respon imun. Gen kelas i mengkodekan antigen transplantasi, antigen ini berperan
penting dalam pencegahan dan kerusakan sel yang membawa antigen asing oleh
limfosit t sitotoksik. Sebuah sel t reseptor tunggal berperan mengenali kedua antigen
asing dan mhc kelas i selama respon imun sel t sitotoksik. Gen mhc kelas ii mengkode
polipeptida yang berasal permukaan sel limfosit b dan makrofag. Protein mhc kelas ii
menyediakan tipe khusus dari limfosit t yang disebut sel t helper (sel t penolong)
dengan kemampuannya dalam pengenalan dirinya sendiri dan juga memfasilitasi
komunikasi antara sel-sel yang berbeda jenis dan berperan dalam respon imun. Gen
mhc kelas iii mengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks
antibody-antigen dan menginduksi lisis pada sel. Antigen mhc kelas i dan ii tertancap
di dalam membran sel dan mempunyai struktur yang sangat mirip dengan struktur
reseptor sel t. Keanekaragaman antigen mhc lebih kecil daripada reseptor sel t.
Keanekaragaman yang ada pada antigen mhc dipengaruhi adanya sifat polimorfik pada
gen mhc.