Nama : 1.

Dwi Darmayanti (150341601390)

2. Ruri Indarti (150341600730)
Off :A
Kelompok :8

KONTROL GENETIK DARI RESPON IMUN

Semua zat asing yang disebut antigen (misalnya protein mantel dari virus) memasuki
darah dalam aliran mamalia, mereka memicu mekanisme pertahanan, respons kekebalan, yang
menghasilkan sintesis kelompok protein yang sangat penting yang disebut antibodi. Antibodi
ini mengikat antigen dengan spesifisitas yang luar biasa, sehingga memudahkan
pengangkatannya dari sistem peredaran darah. Selama dekade terakhir, para ilmuwan telah
menemukan bahwa urutan DNA yang menyandikan beragam antibodi yang dihasilkan oleh
sistem kekebalan tubuh mamalia dikumpulkan selama diferensiasi sel penghasil tubuh dengan
munculnya rangkaian penataan ulang genom.
Komponen Sistem Imun
Tiga jenis sel darah putih memainkan peran sentral dalam respon imun pada vertebrata.
Sel-sel ini adalah (1) limfosit B (disebut sel B karena diproduksi di sumsum tulang), (2) limfosit
T (disebut sel T karena diproduksi di kelenjar timus) dan (3) makrofag. Antibodi adalah gen
yang disintesis oleh limfosit B dan disekresikan atau tetap terikat pada permukaan sel B
tergantung pada kondisinya. Selama respon imun humoral, antibodi ini mengikat antioksidan
bebas dalam sistem peredaran darah dan menggabungkannya. Kompleks antigen antibodi yang
dihasilkan kemudian tertelan dan terdegradasi oleh makrofag. Limfosit T memediasi respon
imun seluler. Sel T mensintesis reseptor antigen yang mengenali antigen pada permukaan sel
dan memicu lisis sel yang mengandung antigen oleh sel T yang diaktifkan. Limfosit T yang
berbeda melakukan fungsi ini dengan cara yang sedikit berbeda. Namun, secara umum,
serangan sel T pada sel pembawa antigen memerlukan reseptor sel T spesifik dan satu atau
lebih reseptor antigen histokompatibilitas.
Luas Repertore dari Antibodi
Aspek paling luar biasa dari respon imun, setidaknya dari sudut pandang genetika,
adalah berbagai antibodi yang tampaknya tak terbatas yang dapat disintesis sebagai respons
terhadap antigen yang sebelumnya tidak pernah ditemui oleh hewan tersebut. Bagaimana
organisme bisa mempersiapkan sintesis antibodi yang dirancang untuk mengikat secara khusus
antigen tertentu tanpa pernah melakukan kontak dengan antigen? Selain itu, bagaimana sebuah
organisme menyimpan cukup banyak informasi genetik untuk kode urutan asam amino dari
berbagai antibodi yang hampir tidak terbatas? Pertanyaan-pertanyaan ini dan yang terkait
tentang respons imun telah membingungkan ahli genetika selama beberapa dekade. Dalam
beberapa tahun terakhir, fitur utama dari jawaban atas pertanyaan ini telah menjadi jelas. Kami
tidak tahu berapa banyak antibodi tikus atau manusia yang bisa diproduksi, tapi kami tahu
jumlahnya sangat besar, hampir pasti jutaan. Ini menyajikan sebuah paradoks. Genom manusia
lengkap (yaitu, satu dari masing-masing 23 pasang kromosom manusia) mengandung sekitar
3x109 pasangan nukleotida. Jika semua DNA ini dalam bentuk urutan pengkodean gen yang
tidak terputus dari gen masing-masing 1000 pasang nukleotida (tentu saja, kita tahu sebagian
besar tidak), genom tersebut akan mengandung maksimum sekitar 3 juta gen. Karena kita tahu
bahwa banyak dari ini adalah kode gen untuk berbagai molekul RNA, enzim, dan protein
struktural, dan kita tahu bahwa banyak dari gen ini mengandung intron nonkode yang panjang.
Hipotesis: Dasar Genetik Keragaman Antibodi
Upaya masa lalu untuk menjelaskan dasar genetik keragaman antibodi dapat dikelompokkan
menjadi tiga hipotesis yang berbeda.
1. Hipotesis germ line yang menyatakan bahwa terdapat germ line yang terpisah untuk setiap
antibodi.

2. Hipotesis mutasi tubuh, yang menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa germ line
spesifik untuk setiap kelas antibodi, dan keanekaragamannya disebabkan karena tingginya
frekuensi mutasi somatik, yaitu mutasi yang terjadi pada sel-sel somatik penghasil antibodi
atau dalam garis sel yang mengarah pada penghasil antibodi.

3. Hipotesis minigene. Keanekaragaman disebabkan oleh suffling (pengocokan) segmen-

segmen kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi. Suffing akan
terjadi melalui proses rekombinasi pada sel somatik (secara total ini memerlukan
mekanisme untuk menyusun kembali segmen DNA).

Akhirnya kita tahu bahwa satu segmen dari setiap rantai antibodi ditentukan oleh "gen" atau
"segmen gen" yang ada dalam genom hanya dalam beberapa salinan, jadi ketiga hipotesis
tersebut benar dalam beberapa hal.
Struktur Antibodi
Antibodi termasuk dalam kelas protein yang disebut immunoglobulin. Setiap antibodi
adalah tetramer yang terdiri dari empat polipeptida, dua rantai cahaya identik dan dua rantai
berat yang identik, digabungkan dengan ikatan disulfida. Rantai cahaya sekitar 220 asam amino
panjangnya, dan rantai beratnya sekitar 440-450 asam amino. Setiap rantai, berat dan ringan,
memiliki daerah variabel terminal amino, di mana urutan asam amino bervariasi di antara
antibodi yang spesifik untuk antigen yang berbeda, dan daerah konstan terminal karboksil, di
mana urutan asam amino sama untuk semua antibodi yang diberikan. kelas imunoglobulin,
terlepas dari kekhususan antigen-binding. Variabel daerah dari semua rantai antibodi sekitar
110 asam amino lama,
Kawasan protein yang menjalankan fungsi tertentu disebut domain. Setiap antibodi
memiliki dua tempat pengikatan antigen atau domain, masing-masing dibentuk oleh daerah
variabel dari satu rantai ringan dan satu rantai berat. Selain itu, daerah konstan dari dua rantai
berat berinteraksi untuk membentuk domain ketiga, yang disebut domain fungsi efektor, yang
bertanggung jawab atas interaksi yang tepat dari antibodi dengan komponen lain dari sistem
kekebalan tubuh.
Ada lima kelas antibodi: IgM, IgD, IgG, dan IgA. Kelas dimana antibodi berada, dan
dengan demikian fungsi yang dijalankannya, ditentukan oleh struktur daerah konstan rantai
berat (yaitu, struktur domain fungsi efektornya). Sebagai contoh, antibodi IgD biasanya tetap
terikat pada permukaan sel di mana mereka disintesis, sedangkan antibodi IgG biasanya
disekresikan dan beredar melalui tubuh di aliran darah. Rantai cahaya antibodi terdiri dari dua
jenis, kappa dan lambda, dengan tipe yang ditentukan oleh struktur daerah rantai ringan
konstan. Seperti yang akan kita lihat, antibodi mungkin memiliki spesifisitas ikatan antigen
yang sama, seperti yang ditentukan oleh daerah variabel dari empat rantai, namun fungsi
imunologis berbeda, sebagaimana ditentukan oleh daerah konstan dari dua rantai berat.
Jadi, ketika kita memeriksa struktur antibodi, kita melihat bahwa keragaman mereka
berada hampir seluruhnya di dalam wilayah variabel molekul. Jika polipeptida ini disintesis
dari rangkaian gen nukleotida colinear gen, satu gen per rantai polipeptida, genom harus
mengandung rangkaian gen yang sangat beragam dengan urutan yang sangat bervariasi pada
ujung dan pada dasarnya urutan yang sama di ujung yang lain. Namun, ini tidak terjadi. Teknik
DNA rekombinan telah memungkinkan untuk mengisolasi dan mengurutkan banyak segmen
DNA kromosom tikus dan manusia, yang mengkodekan rantai antibodi. Hasil penelitian ini
telah memberikan penjelasan yang tidak benar untuk menghasilkan protein dengan keragaman
yang besar di daerah dan konstanta tertentu di wilayah lain.
Diversitas Antibodi : Perbaikan General Selama Differentiasi Limfosit
Sangat sederhana, informasi genetik yang dikodekan untuk rantai antibodi disimpan
dalam potongan-potongan kecil, dan potongan-potongan ini digabungkan dalam urutan yang
sesuai dengan penataan ulang genom yang terjadi selama perkembangan produksi antibodi. sel
(disebut B limfosit) dari tubuh. Setiap limfosit B hanya menghasilkan satu jenis antibodi, yaitu
semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B tertentu memiliki spesifisitas ikatan antigen
yang sama. Setiap rantai antibodi disintesis dengan menggunakan informasi yang tersimpan
dalam beberapa "gen" yang berbeda dari "segmen gen".
Rantai Cahaya Kappa
Sintesis rantai cahaya kappa dikendalikan oleh tiga segmen gen yang berbeda: (1)
segmen gen VK, mengkodekan asam amino N-terminal 95 dari daerah variabel; (2) segmen gen
JK (J untuk segmen bergabung), mengkodekan asam amino terakhir (konstan daerah-
proksimal) 13 daerah variabel; dan (3) segmen gen Ck, pengkodean untuk daerah konstan
terminal C. Segmen gen keempat, segmen Lk, kode untuk pemimpin hidrofobik N-terminal
berurutan 17-20 asam amino lama, yang penting untuk pengangkutan rantai antibodi melalui
membran sel. Urutan pemimpin terbelah dari rantai saat melewati membran, dan karenanya
bukan merupakan bagian dari antibodi akhir.
Penataan segmen gen rantai kappa pada sel kuman (pada kenyataannya, di semua sel
yang tidak menghasilkan antibodi). Pada tikus dan manusia, semua segmen gen kappa berantai
terletak pada kromosom yang sama (kromosom 2 pada manusia) Hal yang sama berlaku untuk
segmen gen lambda (kromosom 22 pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14
pada manusia). Ada sejumlah besar, mungkin sekitar 300, segmen gen Vk masing-masing
dengan segmen gen Lk terdekat. Di sisi lain, hanya ada satu segmen gen Ck segmen gen lima
Jk (salah satunya tidak berfungsi pada tikus) berada di antara gen Vk dan Ck segmen gen.
Pada sel kuman, segmen lima Jk dipisahkan dari segmen Vk oleh urutan noncoding
yang panjang (kita belum tahu berapa lama) dan dari segmen Ck dengan sekuen nukleotida
sekuen 200 nukleotida. Selama pengembangan limfosit B, gen rantai ringan kappa yang akan
diekspresikan dalam sel tersebut dikumpulkan dari satu segmen Lk-Vk, satu segmen Jk, dan
segmen Ck tunggal dengan proses rekombinasi somatik. Proses ini menggabungkan salah satu
dari perkiraan 300 segmen Lk-Vk dengan salah satu dari lima segmen Jk, dengan penghapusan
semua DNA yang melakukan intervensi. Ini menghasilkan segmen gen VkJk menyatu untuk
seluruh wilayah variabel dari rantai kappa. Urutan noncoding antara Jk segmen gen dan segmen
gen Ck, Ck-proksimal Jk segmen, jika ada, tetap berada di antara segmen VkJk yang menyatu
dan segmen Ck pada limfosit B yang terdiferensiasi. Seluruh urutan DNA (Lk-VkJk-
noncoding-Ck) ditranskripsikan dan urutan noncoding dilepaskan selama pemrosesan RNA
seperti urutan noncoding atau intron dari gen eukariotik lainnya.
Rantai Cahaya Lambda
Gen rantai cahaya Lambda juga dirakit dari segmen terpisah selama pengembangan
limfosit B. Perbedaan utama adalah bahwa setiap segmen gen J hadir dengan segmen gen C
sendiri, yaitu penyusunan ulang genom yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda
bergabung dengan segmen L-V ke segmen J-C. Tikus hanya memiliki empat segmen gen
J-C, sedangkan manusia memiliki enam. Ini berkorelasi dengan fakta bahwa hanya 5 persen
antibodi pada tikus adalah tipe lambda, sedangkan 40 persen antibodi manusia memiliki rantai
cahaya lambda.
Rantai Berat
Informasi genetik yang dikodekan untuk rantai berat antibodi diatur ke dalam segmen
gen Lh-Vh, Jh, dan Ch yang serupa dengan rantai cahaya kappa; Tapi ada satu segmen gen
tambahan, yang disebut D untuk keragaman, yang mengelompokkan 2-13 asam amino dari
daerah variabel. Variabel daerah rantai berat dikodekan dalam tiga segmen gen terpisah yang
harus digabungkan selama pengembangan limfosit B. Selain itu, ada satu sampai empat segmen
gen Ch untuk setiap kelas Ig.
Pada tikus, ada delapan segmen gen Ch, semuanya fungsional, disusun pada kromosom
dalam urutan CH, CH, CH3, CH1, CH2b, CH2a, CH, CHa. CH, CH, CH dan CHa untuk daerah
konstan rantai berat lgM, lgD, IgE dan IgA. Empat segmen gen, CH3, CH1, CH2b, dan CH2a
untuk daerah konstan rantai berat IgG.
Pada manusia, ada 9 atau 10 segmen gen fungsional Ch: CH, CH, CH1, CH2, CH3,
CH4, CH1, CH2, CH1, dan CH2.. Cluster gen manusia juga mengandung dua "gen"
nonfungsional, yang biasa disebut pseudogen, dengan struktur yang sangat mirip. Pseudogen
adalah duplikat sebagian dari gen struktural yang telah memasukkan perubahan yang cukup
sehingga tidak aktif secara biologis dan biasanya tidak ditranskripsi. Pseudogen berubah
menjadi sangat umum pada eukariota.
Pada sel kuman tikus, ada sekitar 300 segmen gen Lh-Vh, sesuatu seperti segmen gen
10-50 D. 4 segmen gen Jh dan 8 segmen gen Ch, disusun pada kromosom dalam urutan
sebelumnya. Selama perkembangan limfosit B dari sel punca (sel somatik mitotik aktif dari
jenis sel "stem" atau timbul dari pembelahan dan diferensiasi sel), rekombinasi somatik
bergabung dengan satu segmen gen Lh-Vh dengan satu segmen gen D dan satu Jh segmen gen,
menghapus dua urutan intervensi DNA, untuk membentuk satu urutan DNA kontinyu (VhDJh)
yang mengkode seluruh wilayah variabel rantai berat
Class Switching
Pada saat sintesis antibodi dimulai pada limfosit B berkembang, semua segmen gen Ch
masih ada, dipisahkan dari segmen gen Lh-VhDJh yang baru terbentuk dengan urutan
noncoding pendek. Pada tahap ini, semua antibodi yang disintesis memiliki rantai berat IgM
(produk gen Ch). Jika antigen dikenali dan terikat pada antibodi pada permukaan limfosit B
berkembang, bagaimanapun, sel tersebut distimulasi untuk membedakan menjadi limfosit B
dewasa. Selama diferensiasi ini, beberapa limfosit B akan beralih dari memproduksi antibodi
IgM kelas untuk menghasilkan antibodi pada kelas lain. Fenomena ini disebut class switching,
sering melibatkan penataan ulang genom lebih lanjut dimana segmen gen Ch yang paling dekat
dengan segmen gen Lh-VhDJh yang sebelumnya bergabung dihapus. Kelas antibodi yang
dihasilkan setelah pengalihan kelas ditentukan oleh mana gen dibawa ke tempat terdekat
dengan segmen gen Lh-VhDJh.
Keunggulan Antibodi: Jalur Alternatif Dari Transcript Splicing
Tipe lain dari switching kelas selama diferensiasi limfosit B terjadi pada tingkat
pemrosesan RNA (splicing). Beberapa limfosit B dewasa menghasilkan antibodi IgM dan IgD
hanya berbeda dalam domain fungsi efektornya; mereka memiliki domain pengikatan antigen
yang identik, yang ditentukan oleh segmen gen VkJk (atau VJ) dan VDJh yang sama. Dalam
sel ini, transkrip primer yang membentang melalui segmen gen CH dan CH tergabung. Selama
pemrosesan, urutan transkrip VnDIH dapat disambung ke urutan CH atau urutan Ci, sehingga
kedua jenis rantai berat disintesis pada sel yang sama.
Kompleksitas lebih lanjut yang diamati pada sintesis antibodi adalah produksi
sekuensial dari membran yang terikat dan disekresikan membentuk antibodi yang diberikan.
Antibodi pertama yang muncul dalam mengembangkan limfosit B adalah molekul IgM yang
terikat membran. Selanjutnya, sel-sel ini beralih ke produksi bentuk molekul IgM yang
disekresikan. Kedua bentuk IgM ini berbeda hanya di bagian terminal C dari rantai berat
mereka. Rantai berat dari bentuk yang terikat membran adalah 21 asam amino lebih panjang
dari bentuk yang disekresikan. Membran yang terikat rantai berat memiliki asam 41-amino
yang panjang dengan urutan tetes darah di ujung C yang mungkin bertanggung jawab untuk
menancapkannya ke permukaan sel. Urutan hidrofobik ini diganti dengan urutan hidrofilik 20-
asam amino dalam bentuk yang disekresikan. Urutan pengkodean (exons) segmen gen Ch
terganggu oleh urutan noncoding (intron) seperti pada banyak gen eukariotik lainnya. Segmen
gen Ch mengandung empat sampai enam ekson dan tiga sampai lima intron. Pada antibodi
terikat membran, daerah konstan rantai berat dihasilkan oleh splicing semua enam ekson
bersama-sama. Dua kode ekson terakhir untuk ekor hidrofobik dari bentuk terikat membran,
ekson Ch kelima disambung ke sebuah situs 20 kodon dari ujung exon keempat, sehingga
mengubah urutan asam amino dari bagian daerah konstan rantai berat ini. Dalam antibodi yang
disekresikan, daerah konstan rantai berat merupakan produk dari empat ekson pertama.
Penggunaan jalur alternatif pemrosesan transkripsi dan RNA untuk mensintesis
membran terikat dan bentuk yang disekresikan telah ditetapkan dengan kuat untuk kelas
antibodi IgM. Bukti terbaru menunjukkan bahwa jalur alternatif transkripsi dan splicing yang
serupa bertanggung jawab atas produksi membran yang terikat dan disekresikan dari kelas
imunoglobulin lainnya.
Urutan sinyal Mengatur kembali penataan Genom
Bagaimana penyusunan ulang genom yang terjadi selama perkembangan limfosit B
diatur? Apa yang mengontrol peristiwa rekombinasi somatik sehingga segmen gen V atau
langsung ke segmen C? Beberapa segmen panjang DNA kromosom membawa kelompok
segmen gen V, segmen gen D, dan segmen gen J tikus dan manusia kini telah diurutkan, dan
urutan pasangan nukleotida yang dihasilkan menunjukkan adanya VJ, VD, dan DJ tertentu
sinyalnya tergabung. Urutan sinyal yang sama terletak berdekatan dengan semua segmen gen
V. Semua segmen gen J memiliki sekuen sinyal identik yang terletak berdekatan dengan urutan
codingnya; Namun, urutan sinyal mereka berbeda dari segmen gen V yang berdekatan.
Demikian juga, segmen gen D dan C memiliki urutan sinyal berdekatan mereka sendiri.
Urutan sinyal yang mengendalikan sinyal gabungan VJ, VD, dan DJ mengandung 7
pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa (nonamer) sekuens panjang dipisahkan oleh spacer
yang berbeda, tapi panjang tertentu. Untuk gabungan V -J , spacer di urutan sinyal V adalah
12 pasang nukleotida , sedangkan di urutan sinyal J adalah 22 pasang nukleotida. Sekuen
heptamer dan nonamer terletak "setelah" segmen gen V yang saling melengkapi (dengan
pengecualian dari satu pasangan basa) kepada mereka "sebelumnya" segmen gen J. Urutan
sinyal ini memiliki potensi untuk membentuk struktur "batang dan lingkaran" sehingga
membawa segmen gen V dan J ke dalam juxtaposition untuk bergabung. Ternyata,
penggabungan hanya akan terjadi bila satu urutan sinyal berisi spacer 12-base spacer dan yang
lainnya berisi 22 pasangan basa spacer.
Keanekaragaman antibodi: Variabel Joining Sites dan Mutasi somatik

Perbandingan keragaman urutan asam amino yang ada dalam molekul antibodi dengan
yang diprediksi dari urutan segmen gen yang mengkodekan antibodi ini menunjukkan bahwa
ada lebih banyak variasi dalam urutan asam amino pada sambungan V-J daripada yang
diperkirakan oleh urutan nukleotida. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa keragaman
tambahan ini dapat dijelaskan oleh variasi dalam situs yang tepat dari rekombinasi selama
peristiwa bergabungnya V-J. Selama bergabungnya segmen gen V41 dan J5, rekombinasi
telah terbukti terjadi antara empat posisi nukleotida yang berdekatan di situs persimpangan.
Peristiwa rekombinasi ini menghasilkan empat urutan nukleotida yang berbeda yang mengkode
tiga asam amino yang berbeda pada posisi 96 dalam rantai kappa light tikus. Karena asam
amino 96 terjadi di daerah rantai antibodi yang terlibat dalam pengikatan antigen, VJ alternatif
yang bergabung dalam kejadian jenis ini tidak diragukan lagi berkontribusi secara signifikan
terhadap keragaman spesifitas antibodi yang diamati pada vertebrata. Dengan demikian,
penggunaan situs alternatif rekombinasi selama peristiwa bergabung yang terlibat dalam
perakitan gen antibodi matang menyediakan mekanisme tambahan untuk menghasilkan
keanekaragaman antibodi.

Meskipun aturan yang luas dari keragaman antibodi yang dihasilkan oleh (1)
bergabungnya keluarga besar V, D, dan segmen gen J dan (2) penggunaan posisi alternatif
rekombinasi selama reaksi bergabung, data yang cukup menunjukkan bahwa masih ada
mekanisme lain yang harus terlibat dalam generasi keanekaragaman antibodi. Ini telah
ditetapkan dengan membandingkan (1) urutan segmen gen garis kuman dan (2) urutan asam
amino diprediksi dari urutan nukleotida gen. Pada dasarnya semua kasus, perubahan tersebut
diakibatkan oleh substitusi nukleotida pasangan tunggal. Penggantian tersebut dapat mewakili
1-2 persen pasangan nukleotida dari segmen gen yang mengkodekan daerah variabel antibodi.
Substitusi pasangan nukleotida yang diduga terjadi oleh beberapa mekanisme mutasi somatik
yang terbatas pada urutan DNA encoding daerah variabel rantai antibodi. Karena perubahan
segmen variabel gen antibodi terjadi pada frekuensi tinggi, proses ini disebut hypermutation
somatik. Mekanisme hypermutation somatic belum diketahui.

Hypermutation somatic daerah gen antibodi yang mengkodekan situs antigen-binding

mungkin memiliki nilai besar untuk organisme. Tanpa mekanisme untuk menghasilkan
keanekaragaman antibodi, kisaran spesifisitas antibodi yang tersedia akan tetap dalam urutan
genom saat lahir dan kombinasi yang bisa dihasilkan oleh berbagai tingkat segmen reaksi
penggabungan gen. Virus dan patogen lainnya terus berkembang dan menghasilkan varian baru
dengan determinan antigenik baru.

Berapa banyak Kombinasi ?

Sejumlah besar keragaman dapat dihasilkan oleh penggabungan segmen gen antibodi.
Sebagai contoh, perhatikan jumlah rantai kappa light yang berbeda yang mungkin pada
manusia: segmen gen 300 V X segmen 5J = 1500 gabungan segmen gen V J. Wilayah
variabel rantai berat memberikan keragaman yang lebih besar lagi karena segmen gen D ganda.
Jika ada 300 segmen gen VH, 25 segmen gen D, dan 6 segmen gen JH di sel garis kuman
manusia, 45000 rantai berat daerah variabel yang berbeda bisa dirakit. Dengan menggunakan
perkiraan ini, 675000000 situs pengikatan antigen yang berbeda dapat diproduksi dengan
menggunakan rantai kappa light saja. Rantai cahaya Lambda menghasilkan tingkat
keanekaragaman yang lain.

Jelas, segmen gen antibodi ini memberikan keragaman antibodi dalam jumlah besar.
Kita sekarang tahu, bagaimanapun, bahwa keragaman lanjut dihasilkan dalam dua cara
tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas di situs di mana VJ, VD, dan DJ peristiwa
penggabungan terjadi. Secara total, kemungkinan keragaman antibodi tampaknya tidak
terbatas.

Peraturan Transkripsi: Jaringan Enhancer Spesifik

Telah diketahui beberapa tahun bahwa gen antibodi kuman tidak ditranskripsi pada
tingkat yang sangat rendah. Namun, di limfosit B produsing antibodi, 10 sampai 20 persen dari
molekul mRNA adalah antibodi transkrip gen. Dalam kasus gen rantai berat, jawabannya
tampaknya bahwa proses penataan ulang membawa promotor terletak hulu dari segmen gen
LH-VH ke berbagai pengaruh elemen penambah kuat terletak di intron antara segmen gen J H
dan Segmen gen CH (gambar 16.10). Setiap segmen gen LH-VH mengandung promoter hulu.
Namun, sebelum peristiwa penataan ulang genomik yang menyebabkan sintesis rantai berat,
penambah ini lebih 100.000 nucleotide pairs jauh dari terdekat LH-VH promotor. Penambah ini
tidak bisa aktifkan transkripsi dari promotor yang berada di tempat yang jauh. Namun,
peristiwa penataan ulang yang terjadi selama diferensiasi sel B (lihat gambar 16.5)
memindahkan promotor segmen gen LH-VH yang lebih dekat ke dalam kurang dari 2000
pasangan nukleotida dari penambah (gambar 16.10, bawah). Penambah sekarang dapat
mengaktifkan transkripsi dari promotor yang berada di hulu dari segmen gen LH-VH. Penambah
terlibat dalam aktivasi limfosit sintesis rantai berat dan tidak berpengaruh pada sel yang berasal
dari jaringan lain. Agaknya, proses aktivasi memerlukan adanya faktor pengubah transkripsi
yang disintesis dalam limfosit, namun tidak pada jenis sel lainnya.

Unsur penambah serupa telah ditemukan di intron antara rantai ringan J segmen gen
cluster dan C urutan coding. Dengan demikian, nampaknya gerakan promoter gen antibodi ke
dalam kisaran pengaruh enhancer spesifik jaringan mungkin merupakan mekanisme umum
aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit B.

Seleksi klonal

Sampai saat ini, kita telah menghindari pertanyaan tentang bagaimana organisme
memulai sintesis antibodi yang spesifik untuk antigen yang sebelumnya tidak pernah ditemui.
Hal ini baik dijelaskan dengan teori seleksi klonal. Ingat bahwa semua antibodi yang dihasilkan
oleh limfosit B tunggal memiliki spesifisitas ikatan antigen yang sama. Tetapi sel yang berbeda
dalam populasi limfosit B akan memiliki menjalani penyusunan ulang genom yang berbeda
menyebabkan produksi antibodi dengan kekhususan yang berbeda. Dengan demikian, populasi
limfosit B pada manusia atau tikus akan menghasilkan antibodi yang sangat besar. Teori seleksi
klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu untuk antibodi pada permukaan
limfosit B merangsang bahwa sel membelah, menghasilkan sejumlah besar ini limfosit B
tertentu (klon sel yang identik) dan jumlah demikian besar antibodi tertentu yang mengenali
antigen asing (gambar 16.11).

Allelic Exclusion

Pertimbangkan satu hal terakhir tentang pengendalian genetik sintesis antibodi. Setiap
limfosit B hanya membuat satu jenis antibodi. Mengapa? Sel mamalia diploid; mereka
membawa dua set informasi genetik yang dikodekan untuk masing-masing rantai antibodi.
Tapi hanya satu genom penataan ulang produktif urutan rantai ringan coding dan satu penataan
ulang genom produktif urutan coding rantai berat terjadi pada setiap limfosit B! Fenomena ini
disebut pengecualian alel karena salah satu alel dikecualikan dari yang diungkapkan.
Bagaimana? Mengapa? Saat ini, kita masih belum tahu. Jelas, harus ada beberapa jenis
mekanisme umpan balik bahwa penangkapan proses rekombinasi yang terlibat dalam
penyusunan ulang gen antibodi ini sekali penyusunan kembali produktif telah terjadi dan sel
telah mulai mensintesis antibodi fungsional. Mekanisme yang paling sederhana akan
melibatkan penghambatan proses ini oleh antibodi yang matang itu sendiri. Namun, pekerjaan
lebih lanjut akan diperlukan untuk menetapkan mekanisme dimana eksklusi alelik terjadi.

Variabilitas reseptor sel T

Limfosit T memediasi respon imun seluler (lihat gambar 16.1),. Sel T mengenali
antigen pada permukaan sel dan membunuh sel-sel yang membawa antigen tersebut. Seperti
antibodi yang diproduksi oleh limfosit B, sel T dapat mengenali dan destr o y sel yang
membawa berbagai menakjubkan antigen. Dengan demikian, respon sel T juga menunjukkan
tingkat fenomenal kekhususan. Bagaimana spesifisitas ini diproduksi? Jawabannya adalah
bahwa sel-sel T menghasilkan reseptor membran yang sangat mirip dengan antibodi yang
diproduksi oleh limfosit B. Selain itu, keragaman spesifisitas reseptor sel T dihasilkan oleh
penataan ulang genom yang serupa dengan yang terlibat dalam produksi antibodi. Tapi
bagaimana limfosit T menghindari berinteraksi dengan antigen bebas untuk menghindari
duplikasi fungsi sel-sel B dalam respon kekebalan tubuh? Ternyata, sel T harus secara simultan
mengenali baik antigen menyinggung pada permukaan sel dan protein lain yang terjadi hanya
melekat pada permukaan sel. Ini protein permukaan sel kedua yang sel T harus mengakui
adalah produk dari salah satu dari banyak gen di kompleks bistocompability utama (MHC).
Locus MHC mengkode kelompok protein kompleks yang hadir pada semua sel dalam tubuh
manusia (atau tikus). Dengan demikian, sel-sel T dapat mengenali dan menghancurkan sel yang
menghasilkan antigen tertentu (misalnya protein mantel virus) di setiap jaringan tubuh.

Reseptor sel T terdiri dari dua rantai polipeptida, dan , masing-masing dikodekan
oleh LV, DJ, dan Segmen gen C seperti rantai antibodi. Polipeptida dan , seperti rantai
antibodi, mengandung daerah variabel di permukaan ceil. Daerah variabel reseptor sel T
dikodekan oleh beberapa segmen gen LV, D dan J; daerah konstan dikodekan oleh sejumlah
kecil segmen gen C. Gen T reseptor sel dirakit oleh penataan ulang genomik yang terjadi
selama diferensiasi limfosit dari sel batang seperti dalam kasus gen antibodi dalam
mengembangkan limfosit B.

Heptamer dan urutan sinyal nonamer yang sangat mirip dengan yang mengontrol
penyusunan ulang gen antibodi juga hadir di lokasi yang sama di reseptor sel kelompok gen
T. Kehadiran mereka di kedua jenis kelompok gen menunjukkan bahwa mekanisme
penggabungan segmen gen yang sama digunakan selama penataan ulang gen antibodi dan gen
reseptor sel T. Mungkin ada sedikit variabilitas total pada reseptor sel T dibandingkan pada
antibodi. Sel reseptor T daerah variabel dikodekan oleh hanya sekitar 30 V segmen gen,
sedangkan ada sekitar 300 V segmen gen untuk kedua rantai ringan kappa dan rantai antibodi
berat. Namun, ada lebih banyak segmen gen J dalam kelompok gen reseptor sel T. Sebagai
contoh, ada 12 segmen gen J fungsional untuk reseptor beta tahu apakah atau tidak segmen
variabel gen reseptor sel T menjalani hypermutation somatik. Dalam jumlah keragaman, dan
bahwa keragaman ini dihasilkan oleh penyusunan ulang genom selama T limfosit diferensiasi
dengan cara analog dengan mereka yang terlibat dalam produksi keragaman antibodi dalam
limfosit B. Sebuah disebutkan sebelumnya, ada beberapa jenis yang berbeda dari limfosit T
amd mereka memainkan peran yang berbeda dalam respon imun seluler

Mayor Histocompatibility Complex

Respon imun pada mamalia adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan
sejumlah besar makromolekul yang berbeda dan jenis sel yang berbeda. Diskusi kami sampai
saat ini telah dibatasi pada kontrol genetik sintesis rantai antibodi dan protein reseptor sel T.
Banyak komponen lain dari respon imun, seperti antigen transplantasi yang sebagian besar
bertanggung jawab untuk penolakan jaringan asing dalam operasi transplantasi, dikendalikan
oleh sebuah kompleks multigene disebut kompleks histokompatibilitas utama (MHC) pada
manusia, protein MHC adalah dikodekan dengan HLA (Human Leukocyte Antigen comlex)
lokus pada kromosom 6; di mouse, MHC lokus ditunjuk H-2 (Histocompatibility lokus 2) dan
pada chromose 17. Dalam kedua tikus dan manusia, MHC lokus sangat besar (> 2 x 106
nukleotida-pasang) dan mengandung sejumlah besar dari gen. Selain itu, ada jumlah yang
sangat besar dari alel yang berbeda untuk banyak gen ini seperti bahwa probabilitas dari setiap
dua individu yang identik untuk semua gen MHC sangat kecil. MHC gen dikatakan sangat
polimorfik karena jumlah besar alel gen individu yang biasanya memisahkan mengingat
populasi penduduk.

Gen MHC menyandikan tiga kelas protein yang berbeda yang terlibat dalam aspek
respons imun yang berbeda. Kelas I protein eksis sebagai glycoroteins berlabuh protein
membran integral dengan determinan antigenik terkena di luar sel. Mereka yang hadir pada
semua sel dari suatu organisme dan izin limfosit T untuk membedakan diri dari zat asing.
MHC kelas I protein antigen yang biasanya bertanggung jawab atas penolakan jaringan asing
di jaringan dan transplantasi aorgan.

Gen MHC kelas II mengkodekan polipeptida yang terletak terutama pada permukaan
limfosit B dan makrofag. Protein MHC kelas II menyediakan tipe khusus dari T limfosit yang
disebut T helper sel dengan kapasitas untuk diri-pengakuan dan komunikasi faciliatate antara
berbagai jenis sel yang terlibat dalam respon imun. Akhirnya, MHC kelas III gen menyandi
protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antigen-antibodi dan menginduksi lisis
sel.

MHC kelas I dan kelas II antigen yang berlabuh di membran sel dan memiliki struktur
yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel T. Namun, keragaman MHC antigen jauh lebih
sedikit dibandingkan dengan antibodi dan reseptor sel T, dan sejauh yang diketahui, tidak ada
penataan ulang genomik terlibat dalam kontrol genetik dari MHC antigen keberagaman.
Sebaliknya, keragaman yang diamati menunjukkan adanya sejumlah gen MHC polimorfik
yang sangat banyak.

PERTANYAAN

1. Bagaimanakah mekanisme aktivasi gen yang menyebabkan transkripsi gen

antibodi pada sel differensiasi sel limfosit padahal diketahui gen antibodi germline
tidak ditranskripsi?

Gen pengkode antibodi pada sel induk tidak ditranskripsikan, namun selama
differensiasi menjadi limfosit B sel telah memiliki transkrip dari gen antibodi. Hal ini
disebabkan karena adanya aktivasi gen tertentu. Aktivasi gen ini dikarenakan adanya
penyusunan ulang gen melalui pengubahan jarak sekuen promotor dengan enhancer
terutama pada rantai berat sel limfosit, sehingga membawa promoter pada bagian
upstream dari sekuen gen antibodi ke daerah yang berperan sebagai enhancer, yang
awalnya jaraknya hingga lebih dari 100.000 pasang basa disusun ulang menjadi hingga
kurang dari 2.000 pasang basa hal ini akan mempermudah proses transkripsi sehingga
dapat di transkripsi
2. Jelaskan hipotesis-hipotesis yang digunakan sebagai dasar keanekaragaman
antibodi!

Dasar genetika mengenai keanekaragaman antibodi secara umum dapat

dikelompokkan menjadi tiga hipotesis, yaitu:

a. Hipotesis germ line yang menyatakan bahwa terdapat germ line yang terpisah untuk
setiap antibodi.

b. Hipotesis mutasi tubuh, yang menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa germ line
spesifik untuk setiap kelas antibodi, dan keanekaragamannya disebabkan karena
tingginya frekuensi mutasi somatik, yaitu mutasi yang terjadi pada sel-sel somatik
penghasil antibodi atau dalam garis sel yang mengarah pada penghasil antibodi.

c. Hipotesis minigene. Keanekaragaman disebabkan oleh suffling (pengocokan)

segmen-segmen kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi.
Suffing akan terjadi melalui proses rekombinasi pada sel somatik (secara total ini
memerlukan mekanisme untuk menyusun kembali segmen DNA).