KONTROL GENETIK RESPON IMUN

Komponen Sistem Imun

Ada tiga tipe sel darah putih yang punya peran utama pada hewan vertebrata. 1. B
limfosit (dikenal sel B karenadiproduksi di sumsum tulang, 2. T limfosit (dikenal sel T karena
diproduksi di kelenjar timus dan, 3. Makrofag. Antibodi disintesis oleh B limfosit dan sekret
;ainnya atau bisa ikatan membran pada permukaan sel B tergantung pada kondisi. Selama respon
imun humoral, antibodi terikat pada antigen bebas pada sistem sirkulatori dan
menggumpalkannya. Hasilnya antibodi-antigen kompleks yang kemudian diingesti dan
didegradasi oleh makrofag. Limfosit T menengahi respon sel imun. Namun, pada umunya
serangan sel T pada sel adalah membawa antigen yang dibutuhkan kedua reseptor sel T spesifik
dan satu atu lebih histicompatibility.
Vast Repertoire of Antibodies
Aspek terpenting dari respon imun, pada sedikit dari poin utama genetik, adalah macam
antibodi yang dapat dilihat dan tak terhingga yang disintesis dalam reson antigen yang tidak
ditemukan pada hewan pada penemuan sebelumnya. Bagaiman bisa suatu organisme
menyiapkan sintesis antibodi menjadi ikatan yang sangt spesifik pada antigen utama tanpa
terhubung dengan antigen? Kemudian bagaimana organismememberi informasi genetik yang
cukup untuk mengkode uuntai asam amino dari beragam antibodi yang sebenarnya tak terbatas?.
Hal tersebut mengubah pernyataan tentang respon imun mempunyai puzzel genetik dalam
beberapa dekade. Dalam beberapa tahun terakhir, bagimanapun, peran utama dari jawaban
pertanyaan tersebut menjadi jelas.
Kita tidak tahu berapa banyak antibodi yang berbeda dapat diproduksi oleh tikus atau
manusia, tetapi kita tahu bahwa jumlahnya sangat banyak, hampir jutaan genom. Kehadirannya
paradox. Genom manusia yang lengkap ( satu dari masing-masing 23 pasang kromosom
manusia) berisi sekitar 3 x 109 pasang nukleotida. Jika semua DNA terbentuk dari pengkodean
untai gen yang tidak diinterupsi ari gen yang masing-masing 1000 pasang nukleotida, genom
berisi maksimum tiga juta gen. Sjak kita tahu bahwa kode gen berisi intron nonkoding panjang.
Hipotesis : Dasar Genetik Diversitas Antibodi
Percobaan terakhir menjelaskan dasar genetik diversitas antibodi bisa menjadi kelompok
kasar menjadi tiga hipotesis berbeda:
1. Hipotesis germ linemenjelaskan bahwa ada sebuah gen germ line yang terpisah dari masingmasing antibodi. (Ini disetujui oleh pengetahuan awal tentang sintesis protein, namun kehadiran
paradox tidak cukup DNA)
2. Hipotesis mutasi somatikmenjelaskan bahwa hanya ada satu atau beberapa antibodi dan
bahwa diversitas tergenerasi oleh mutasi somatik dengan frekuensi tinggi

3. hipotesis minigene menjelaskan bahwa diversitas tergenerasi oleh banyak segmen kecil
yang acak dari beberapa en menjadi multitude dari kombinasi yang memungkinkan.

Struktur Antibodi
Antibody berasal dari golongan protein yang disebut immunoglobulin. Masing-masing
antibody adalah tetramer yang tersusun dari empat polipeptida, dua rantai cahaya yang identik
dan dua rantai berat yang identik, diikuti oleh ikatan disulfide. Rantai cahaya mempunyai
panjang 220 asam amino, dan rantai berat mempunyai panjang 440-450 asam amino. Setiap
rantai, berat dan cahaya, mempunyai terminal amino sebagai variable region, dalam untai asam
amino yang bermacam-macam di antara antibody yang spesifik dari antigen yang berbeda, dan
terminal karboksil constant region, dalam masing-masing untai asam amino adalah sama untuk
semua antibody dari immunoglobulin (Ig) yang telah diberikan, tergantung ikatan antigen
spesifik. Variable region dari semua rantai antibody panjangnya sekitar 110 asam amino.
Daerah protein membawa fungsi penting yang disebut domain. Masing-masing antibody
mempunyai dua ikatan antigen atau domain, masing-masing yang dibentuk oleh variable region
dari satu rantai cahaya dan satu rantai berat. Constant region dari interaksi dua rantai berat untuk
mmbentuk donmain ketiga, yang disebut domain fungsi efektor, yang responsible terhadap
interaksi utama pada antibody dengan komponen ari sistem imun.
Ada lima kelas antibodi: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. Kelas dimana antibodi berasal dan
befungsi untuk membawa, dideterminasi oleh struktur dari rantai berat constan region. Sebagai
contoh, antibodi IgD biasanya menyisakan ikatan di permukaan sel yang disintesis dimana
antibodi IgG biasanya mengeluarkan sekret dan siklus melewati tubuh di dalam aliran darah.
Rantai cahaya dari antibodi adda dua tipe kappa dan lambda, dengan tipe yang dideterminasi

oleh struktur rantai cahaya constant region. Seprti yang kita lihat, antibodi mungkin punya ikatan
antigen spesifik, seperti dideterminasi oleh variable region dari empat rantai, tetapi fungsi
imunologi yang berbeda, seperti dideterminasi oleh constant region dari dua rantai berat.
Kemudian , menguji struktur antibodi, kita lihat bahwa diversitasnya hampir semua
dalam molekul variable region. Jika polipeptida yang disintesis dari untai kolinear nukleotida dai
gen per rantai polipeptida, genom akan berisi perhiasan gen dengan untai variabel tinggi pada
akhir yang satu dan untai identik esensial pada akhir yang lain. Namun, bukan ini masalahnya.
Teknik DNA rekombinan membuatnya mungkin diisolasi dan untai dengan banyak segmen
DNA kromosomal dari tikus dan manusia mengkode rantai antibodi. Hasilnya membuktikan
sebuah elegant eexplanation untuk generasi protein dengan diversitas besar pada daerah tertentu
dan tetap pada wilayah lain.
Diversitas Antibodi: Genom Diatur-Ulang Selama Diferensiasi B Limfosit
Informasi genetik mengkode rantai antibodi disalurkan dalam jumlah kecil dan kepingan
yang diletakkan bersama-sama pada untai yang sesuai dengan genom pengatur-ulang terjadi
selama perkembangan sel yang memproduksi antibodi. Masing-masing rantai antibodi yang
disintesis menggunakan informasi pada beberapa gen dari segmen gen.
Rantai Cahaya Kappa
Sintesis rantai cahaya kappa dikontrol oleh tiga segmen gen yang berbeda
1. segmen gen Vk mengkode N-terminal 95 asam amino dari variable region
2. segmen gen Jk mengkode bagian akhir 13 asam amino dari variable region, dan
3. segmen gen Ck menkode C-terminal pada constant region. Segmen gen ke-empat, segmen Lk,
mengkode N-termina untai hidrofobik 17-20panjang asam amino yang esensial untuk transport
rantai antibodi melewati membran sel.
Pengaturan-ulang segmen gen kappa pada sel germ line pada kromosom yang sama.
Sama dengan segmen rantai kappa terletak pada kromosom yang sama. Sama dengan segmen
lambda (kromosom 22 pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14 pada manusia).
Ada banyak mungkin sekitar 300 segmen gen Vk yang masing-masing dekat dengan
segmen gen Lk. Di lain pihak, hanya ada satu segmen gen Jk teerletak diantara segmen gen Vk
dan segmen gen Lk. Selama perkembangan limfosit B, gen rantai cahaya kappa utama akan
diekspresikan dalam sel yang teerpasang satu segmen Lk-Vk, ssatu segmen Jk, dan segmen Ck
tunggal oleh proses rekombinasi somatik.. proses ini diikuti oleh 300 segmen Lk-Vk dengan
limasegmen Jk, dengan ddelesi dari semua intervening DNA. Segmen gen Vk-Lk bergabung
mengkode seluruh variable region dari rantai kappa. Untai nonkoding diantara segmen gen Jk
dan segmengen Ck, dan Ck proksimal segmen Jk, jika banyak sisa diantara penggabungan

segmen VkJk dan segmen Ck terdiferensiasi B limfosit. Keseluruhan untai DNA (Lk-VkLknonkoding-Ck)ditranskripsi dan untai nonkoding menghilang selama memproses RNA, seperti
untai nonkoding atau intron dari gen eukariotik lain.

Rantai Cahaya Lambda

Rantai cahaya lambda juga dipasang dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit
B. Diferensiasi mayor merupakan masing-masing segmen gen J yang datang bersama segmen
gen C, yaitu genom yang mengatur-ulang yang diperlukan dalam sintesis rantai lambda
mengikuti L-V menuju segmen J-C. Tikus mungkin hanya mempunyai empat segmen JC, sedangkan manusia mempunyai enam. Korelasi dengan fakta bahwa hanya lima persen dari
antibodi tikus dari tipe lambda, sedangkan 40 persen antibodi manusia memiliki rantai cahaya
lambda.
Rantai Berat
Pengkodean informasi genetik untuk antibodi rantai berat diorganisasikan dalam segmen
gen Lh-Vh, Jh, dan Ch dianalogikan dengan rantai cahaya kappa; tetapi ada satu penambahan
segmen gen, yang disebut D untuk diversitas, yang mengkode 2-13 asam aminodari variable
region. Variable region dari rantai berat mengkode tiga segmen gen yang terpisah yang pasti
mengikuti selama perkembangna B limfosit. Pada tikus ada total delapan segmen gen Ch,
semuanya fungsional, disusun pada kromosom pada untai Ch, Ch, Ch3, Ch1, Ch2b,Ch2a,
Ch, Ch. Ch, Ch, Ch, dan Ch mengkode rantai berat constant region dari IgM, IgD, IgE,
dan IgA. Empat segmen gen Ch3, Ch1, Ch2b, dan Ch2a mengkode rantai berat IgG constant
region.
Pada manusia, ada 9 sampai 10 segmen gen Ch yang semuanya fungsional, disusun pada
kromosom pada untai Ch, Ch, Ch1, Ch2, Ch3, Ch4, Ch1, Ch2, Ch1, dan Ch2. Gen

cluster Ch pada manusia juga berisi dua gen non fungsional, umumnya disebut pseudogen,
dengan struktur yang sangat sama. Pseudogen menduplikasi secara parsial struktur yang berubah
dan secara biologi aktif dan biasanya ditranskripsi.
Pada germ line tikus, ada sekitar 300 segmen gen Lh-Vh, seperti segmen gen 10-50 D,
segmen gen 4Jh, dan segmen gen, disusun dalam kromosom. Selama perkembangan B limfosit
dari sel punca, rekombinasi somatik mengikuti satu segmen gen Lh-Vh dengan satu segmen gen
Jh, menghapus dua untai DNA, membentuk satu untai DNA secara berkelanjutan (VhDJh)yang
mengkode seluruh rantai berat variable region.

Class Switching
Pada waktu sintesis antibodi memulai perkembangan B limfosit, semua segmen gen Ch
masih ada, terpisah dari segmen gen Lh-VhDJh yang baru terbentuk dengan untai noncoding
pendek. Pada tahap ini, semua antibodi disintesis rantai berat IgM. Jika antigen mengenal dan
mengikat antibodi di permukaan dari perkembangan B limfosit, tetapi kalau sel distimulasi dari
diferensiasi menjadi B limfosit matang. Selama diferensiasi tersebut, beberapa B limfosit akan
berpindah dari produksi antibodi dari class IgM untuk produksi antibodi di class lain. Fenomena
ini disebut class switcing, genom yang disusun selama segmen gen Ch tertutup yang
sebelumnya mengikuti segmen gen Lh-VhDJh terhapus. Class antibodi diproduksi setelah class
switching dideterminasi oleh gen yang membawa ke dekat segmen gen Lh-VhDJh.
Diversitas Antibodi: Jalur Alternatif Transkrip Splicing
Tipe lain class switcing selama difrensiasi B limfosit terjadi pada level proses RNA
(splicing). B limfosit matang teertentu diproduksi oleh antibodi IgM dan IgD. Pada sel , transkrip

primer melewati segmen gen Ch dan Ch yang disintesis. Selama proses, transkrip untai
VhDJh mungkin terpotong ke untai Ch atau untai Ch, seperti tipe pada rantai berat disisntesis
pada sel yang sama.
Rantai berat dari ikatan membran membentuk 21 asasm amino yang lebih panjang dari
pada pembentukan sekretnya. Membran mengikat rantai berat yang mempunyai 41 asam aamino
panjang untai hidrofobik pada C terminus yaitu mungkin mengikatnya pada permukaan sel.
Untai coding (exon) dari segmen gen Ch diinterupsi oleh untai noncoding (intron) seperti
pada banyak gen eukariotik. Segmen gen Ch berisi empat sampai enam exon dan tiga samapi
lima intron. Pada antibodi ikatan membran, rantai berat constant region diproduksi oleh splicing
enam exon bersamaan. Dua exon terakhir mengkode ekor hidrofobik dari ikatan membran rantau
berat. Selama sintesis pembentukan ikatan membran, lima exon Ch di splice menjadi 20 kodon
dari akhir empat exon. Penggunaan jalur alternatif transkripsi dan proses RNA untuk mensintesis
ikatan membran dan pembentukan sekret sudah dibentuk antibodi class IgM. Petunjuk
sebelumnya miri jalur alternatif transkripsi dan splising bertanggungjawab terhadap produksi
ikatan membran dan dan pembentukan sekret dali kelas lain dari imunoglobulin.