ABSTRAK

PERBAIKAN SIFAT FISIKOKIMIA DAN TEKNOLOGI

DESLORATADIN MELALUI
REKAYASA KRISTAL MULTIKOMPONEN

Oleh
Ahmad Ainurofiq
NIM: 30715011
(Program Studi Doktor Farmasi)

Bahan aktif farmasi menghadapi tantangan dalam komersialisasi dan

pengembangan karena sifat fisikokimia dan fisikomekanik yang tidak
menguntungkan. Desloratadin (DES) digunakan untuk mengobati rinitis alergi,
urtikaria, dan anti inflamasi yang menunjukkan perilaku mekanis yang buruk dan
kelarutan yang rendah. Terutama, perilaku mekanik DES yang dimanifestasikan
dengan terjadinya capping, selama proses tabletasi. Rekayasa kristal dengan
pembuatan kristal multikomponen telah diketahui mampu memperbaiki
kekurangan sifat mekanik karena sangat terkait dengan pengaturan molekuler
dalam kisi kristal yang mempunyai peran penting dalam desain bahan untuk
mudah ditabletasi. Sampai saat ini, tidak ada pendekatan rekayasa kristal yang
dilaporkan mengatasi masalah yang tidak menguntungkan dari DES. Tujuan dari
penelitian ini untuk memperoleh kristal multikomponen dari DES dengan
berbagai koformer, yang hasil sintesisnya mampu mengatasi tabletabilitas buruk,
kelarutan yang rendah, dan memperbaiki laju disolusi. Selain itu, penelitian ini
juga untuk mengetahui fenomena koamorfisasi untuk memperbaiki laju disolusi,
kelarutan, dan stabilitas DES. Penelitian ini juga untuk mengetahui pengaruh
perlakuan yang biasa terjadi selama manufaktur meliputi: pengaruh pelarut,
penggilingan, pemanasan, dan tekanan kompresi terhadap beberapa kemungkinan
perubahan sifat fisikokimia DES maupun kristal multikomponen, terutama
transformasi polimorfik.

Sintesis kristal multikomponen dilakukan antara DES dengan 26 koformer pada

rasio molar 1:1 menggunakan metode penguapan pelarut. Pelarut yang digunakan
sebanyak 12 jenis. Hasil pembuatan kristal multikomponen dievaluasi dengan
mikroskop polarisasi, apabila muncul habit kristal baru campuran DES dengan
koformer yang berbeda dengan habit DES maupun koformer maka menunjukkan
prediksi awal terbentuknya senyawa kristal multikomponen. Komponen campuran
yang dimungkinkan terbentuk, selanjutnya dikarakterisasi menggunakan: powder
X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), fourier
transform infrared spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM),
dan pengujian stabilitasnya. Penentuan struktur kristal multikomponen
menggunakan single crystal X-ray diffraction (SCXRD), selanjutnya dilakukan

i
pengujian sifat fisikokimia yang meliputi kelarutan, dan laju disolusi. Pengujian
sifat fisikomekanik kristal multikomponen meliputi pengujian tabletabilitas
(tensile strength), pengujian flowabilitas dan kompresibilitas (indeks Carr dan
rasio Hausner), pengujian elastisitas (elastic recovery), dan penentuan bidang
luncur (slip plane). Penelitian ini juga melakukan pembuatan ko-amorf dari DES
dan asam benzoat (BA) dengan metode melt-quenching dan dikarakterisasi
menggunakan DSC, FT-IR, PXRD, dan mikroskop polarisasi. Profil disolusi,
kelarutan, dan stabilitas fisik ko-amorf DES-BA ditentukan. Penelitian lebih
lanjut, mengevaluasi DES dan kristal multikomponen dari pengaruh pelarut,
penggilingan, pemanasan, maupun tekanan kompresi terhadap sifat fisikokimia
yang dikarakterisasi dengan PXRD, FTIR, DSC, SEM, dan pengujian kelarutan.
Hasil pemeriksaan bahan baku DES menunjukkan polimorf bentuk I berdasarkan
hasil konfirmasi FTIR, XRD, dan DSC. Pengujian DES dengan koformer hanya
muncul satu koformer yaitu asam benzoat (BA) yang terbentuk kristal
multikomponen. Hasil semua karakterisasi DES-BA mengindikasikan
terbentuknya fase kristal padat baru, yang berbeda dengan komponen individu
DES dan BA yang memastikan terbentuknya kristal multikomponen. Stabilitas
kristal multikomponen diamati dengan PXRD dan FTIR dalam kondisi yang
dipercepat selama 4 bulan dalam suhu 40°C/ RH 75% menunjukkan hasil yang
stabil tidak mengalami perubahan pola dibandingkan sebelum perlakuan.
Analisis struktur kristal tunggal mengungkapkan bahwa kristal multikomponen
baru ini dikategorikan sebagai garam karena adanya transfer proton dari BA ke
molekul DES. Dengan pembentukan kristal multikomponen garam, menunjukkan
bahwa tabletabilitas dan plastisitas kristal multikomponen meningkat dan berbeda
dengan obat induk. Selain itu, kecenderungan capping maupun laminasi tidak
diamati pada kristal multikomponen DES-BA. Keberadaan struktur berlapis dan
bidang luncur dari kristal multikomponen dikaitkan dengan perbaikan
kemampuan tabletabilitas, yang tidak ada pada DES. DES-BA dalam kasus ini
menunjukkan kelarutan yang meningkat dalam media air dan HCl 0,1 N, serta
profil disolusi yang lebih baik.
Hasil analisis membuktikan ko-amorf DES-BA sudah terbentuk sempurna dan
homogen. Percobaan DSC menunjukkan bahwa suhu transisi kaca (Tg) dari ko-
amorf DES-BA yang diuji memiliki Tg tunggal yang lebih tinggi daripada DES
amorf. FT-IR mengungkap interaksi yang kuat terutama pembentukan garam.
Tingkat disolusi dan kelarutan ko-amorf DES-BA (1: 1) diperoleh lebih besar
daripada bentuk kristal DES. Pemeriksaan stabilitas fisik selama 3 bulan pada
40°C dengan RH 75% menunjukkan ko-amorf DES-BA lebih stabil daripada
bentuk tunggal DES amorf.

Pengaruh tekanan kompresi terhadap karateristik fisikokimia dan fisikomekanik

menunjukkan perubahan yang relatif kecil dari kristalinitas DES maupun kristal
multikomponen yang direpresentasikan dari data degree of crystallinity, crystallite
size, dan FWHM. Nilai perubahan kritalinitas pada DES lebih besar dibandingkan
kristal multikomponen dengan bertambahnya tekanan kompresi. Spektra ATR-
FTIR menunjukkan pola yang sama, hal ini membuktikan pengaruh tekanan
kompresi tidak banyak mengubah kristalinitas DES maupun kristal

ii
multikomponen. Kompresi tidak sampai menyebabkan terjadinya transformasi
polimorfik. Pengamatan SEM menunjukkan kecenderungan adanya perlekatan
antar partikel pada DES dan tidak terjadi pada kristal multikomponen.
Tabletabilitas dari DES dan kristal multikomponen apabila dihubungkan lebih
dipengaruhi oleh faktor internal berupa bidang luncur, sedangkan faktor eksternal
berupa tekanan kompresi relatif tidak mempengaruhi hasil dari tabletabilitas.

Transformasi polimorfik terjadi pada DES, namun tidak terjadi pada kristal
multikomponen. Kristal multikomponen stabil dari pengaruh pelarutan,
pemanasan, penggilingan, dan kompresi. Proses transformasi DES dipicu oleh
pengaruh rekristalisasi dengan pelarut yang berbeda menghasilkan polimorf yang
berbeda, perlakuan saat penguapan pelarut disertai pemanasan juga menyebabkan
transformasi polimorfik. Proses penggilingan telah menginduksi terjadinya
transformasi polimorfik I ke polimorf II. Adapun pengaruh pemanasan telah
menginisiasi pembentukan polimorf II dari polimorf I, meskipun hasilnya
merupakan campuran kedua polimorf.

Hasil akhir menunjukkan kristal multikomponen DES-BA dapat memperbaiki

tabletabilitas, kelarutan, dan mempunyai stabilitas yang bagus. Adapun,
pembentukan sistem lain berupa ko-amorf DES-BA telah menunjukkan potensi
untuk memperbaiki stabilitas, meningkatkan kelarutan dan disolusi. Namun,
apabila dibandingkan antara kristal multikomponen dengan ko-amorf
menunjukkan kristal multikomponen lebih stabil. Evaluasi yang terkait pengaruh
penggilingan, pelarutan, pemanasan, dan tekanan kompresi menunjukkan kristal
multikomponen tidak mengalami transformasi polimorfik, sedangkan pada DES
menunjukkan adanya transformasi polimorfik. Studi ini memberikan informasi
bahwa kristal multikomponen DES-BA bisa dikembangkan ke arah formulasi
yang layak secara fisikokimia dan fisikomekanik.

Kata kunci: desloratadin, asam benzoat, kristal multikomponen, ko-amorf, garam,

tabletabilitas, stabilitas.

iii
iv
 ABSTRACT

IMPROVEMENT OF PHYSICOCHEMICAL AND

TECHNOLOGY PROPERTIES OF DESLORATADINE VIA
MULTICOMPONENT CRYSTAL ENGINEERING

By
Ahmad Ainurofiq
NIM: 30715011
(Doctoral Program in Pharmacy)

Active pharmaceutical ingredients are challenged by commercialization and

development due to unfavorable physicochemical and physicomechanical
properties. Desloratadine (DES) is used to treat allergic rhinitis, urticaria and
generally as an important anti-histamine drug, and it has unsatisfactory
mechanical properties and a low solubility. Especially, DES mechanical
properties manifested by capping occur during the tableting process. Crystal
engineering through multicomponent crystal manufacturing is known to improve
the deficiency of mechanical properties, this is due to the role of molecular
manipulation in the crystal lattice which have an important role in the design of
materials for easy tabletation. To date, no crystal engineering approach has been
reported to address the unfavorable problems of DES. The purpose of this study is
to obtain multicomponent crystals from DES with various coformers, whose
synthesis is able to overcome poor tabletability, low solubility, and improve
dissolution rates. In addition, this research is also to find out the phenomenon of
co-morphization to improve dissolution rates, solubility, and stability of
DES. This research is also to find out the effect of treatment that usually occurs
during manufacturing including: the effect of solvent, grinding, heating, and
compression pressure on some possible changes in the
physicochemical properties of DES and multicomponent crystals, especially
polymorphic transformations.

Multicomponent crystal synthesis was carried out between DES and 26 coformers
at a 1: 1 molar ratio using the solvent evaporation method and 12 types of
solvents used. The results of multicomponent crystal manufacturing are evaluated
by a polarized light microscopy, if a new crystal habit is formed which is different
from DES and the coformer, it shows the prediction of the formation a new
multicomponent crystal compound. This possibly newly formed component is soon
characterized using: powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning
calorimetry (DSC), fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), scanning
electron microscopy (SEM), and stability evaluation. Determination of
multicomponent crystal structures is done using single crystal X-ray
diffraction (SCXRD), which is then evaluated of its physicochemical properties

v
which includes solubility and dissolution rate. The physicomechanical properties
are evaluated for its tabletability (tensile strength), flowability and
compressibility (Carr index and Hausner ratio), elasticity (elastic recovery), and
the determination of the slip plane. In this study, a co-amorphous substance from
DES and benzoic acid (BA) using melt-quenching method was prepared and
characterized using DSC, FTIR, PXRD, and a polarized light
microscopy. Dissolution profile, solubility, and physical stability of the DES-BA
co-amorphous substance were determined. Further studies are held to evaluate
DES and multicomponent crystals from the effect of solvents, grinding, heating,
and compression pressure on physicochemical properties characterized by PXRD,
FTIR, DSC, SEM, and solubility evaluation.

The results of examination of DES raw materials showed form I polymorph based
on the confirmation results of FTIR, XRD, and DSC. Only one coformer, benzoic
acid (BA) successfully formed a multicomponent crystal. The results of all DES-
BA characterizations indicate the formation of a new solid crystalline phase,
which is different from the individual DES and BA components which ensure the
formation of multicomponent crystals. The stability of multicomponent crystals
observed with PXRD and FTIR in accelerated conditions for 4 months at a
temperature of 40 ° C / RH 75% showed a stable result with no pattern changes
compared to its condition before experimentation.

Single crystal structure analysis revealed that this new multicomponent crystal
was categorized as salt because of the transfer of protons from BA to DES
molecules. With the formation of multicomponent salt crystals, it has been shown
that the tabletability and plasticity of multicomponent crystals increases and is
different from the parent drug. In addition, the tendency of capping and
lamination was not observed in DES-BA multicomponent crystals. The existence
of layered structures and slip plane from multicomponent crystals is associated
with improvements in tabletability, which is not present in DES. DES-BA in this
case showed increased solubility in water and 0.1 N HCl, and has better
dissolution profile.

Analysis proved that DES-BA co-amorphous substance has been formed perfectly
and homogeneously. The DSC experiment showed that the glass transition
temperature (Tg) of the co-amorphous DES-BA had a higher single Tg than the
amorphous DES. FTIR revealed strong interactions, especially in salt
formation. The dissolution rate and solubility of co-amorphous DES-BA (1: 1) is
greater than that of DES crystals. Physical stability examination for 3 months at
40 ° C with 75% RH showed that co-amorphous DES-BA was more stable than a
single form of amorphous DES.

The effect of compression pressure on physicochemical and physicomechanical

characteristics shows relatively small changes of DES crystallinity and
multicomponent crystals which are represented by degree of crystallinity,
crystallite size, and FWHM. The value of changes in crystanillity in DES is
greater than that of multicomponent crystals with increasing compression
pressure. ATR-FTIR spectra show the same pattern, it proves the effect of the

vi
compression pressure is not significant enough to change the crystallinity of DES
and multicomponent crystals. Compression does not cause polymorphic
transformation. SEM observations showed a tendency for inter-particle
attachment to DES, which did not occur in multicomponent crystals. Tabletability
of DES and multicomponent crystals, when linked, are more influenced by
internal factors in the form of slip plane, while external factors in the form of
relative compression pressure do not affect the results of tabletability.

Polymorphic transformation occurs in DES, but does not occur in

multicomponent crystals. Multicomponent crystals are stable from the effects of
solvent, heating, grinding and compression. The DES transformation process is
triggered by the effect of recrystallization with different solvents producing
different polymorphs, and evaporation of the solvent accompanied by heating also
causes polymorphic transformation. The grinding process has induced polymorph
I transformation to polymorph II. The effect of heating has initiated the formation
of polymorph II from polymorph I, although the result is a mixture of both
polymorphs.

The final result shows that DES-BA multicomponent crystals can improve
tabletability, solubility, and have good stability. Meanwhile, the formation of co-
amorphous DES-BA has shown the potential to improve stability, improve
solubility and dissolution. However, in comparison, multicomponent crystals are
more stable. Evaluation of the grinding, solvent, heating and compression
pressure processes showed that multicomponent crystals does not undergo
polymorphic transformation, while DES does. This study shows that DES-BA
multicomponent crystals can be developed in the direction of formulations that
are physicochemical and physicomechanical feasible.

Keywords: desloratadine, benzoic acid, multicomponent crystal, co-amorphous,

tabletability, stability.

vii