PENDAHULUAN
1
I.2. TUJUAN
I.3. MANFAAT
2
II. TINJAUAN PUSTAKA
II.1. Definisi
II.2. Epidemiologi
II.3. Etiologi
Mutasi pada gen ATP7B, lokasi di kromosom 13, yang bertanggung jawab
sebagai penyebab penyakit Wilson. Jumlah dari spesifik mutasi telah terindentifikasi
yakni mendekati 300. Meskipun kesalahan mutasi paling sering, delesi, insersi,
nonsense, dan mutasi sisi sambungan semua terjadi. Paling sering terpengaruh adalah
3
individual yang heterezigot, memiliki sifat yang diwariskan berbeda mutasi pada
masing-masing orangtua. 5
Penjelasan apakah banyak mutasi menyumbang variabilitas yang menonjol
pada gambaran klinis dan onset usia pada pasien penyakit Wilson masih belum jelas.
Mutasi H1069Q merupakan mutasi paling banyak ditemukan di Amerika Serikat dan
Eropa Utara yang telah dilaporkan yang berhubungan dengan onset gejala klinis yang
lama dan paling sedikit gangguan metabolisme tembaga yang berat. 5
Pada penyakit autosomal resessif, anak mewarisi mutasi genetik dari masing-
masing orangtua untuk dapat meningkatkan kemungkinan penyakit tersebut.
Perubahan dari mutasi autosomonal resessif yang diwariskan dari masing-masing
orangtua dengan mutasi gen sekitar 25% atau 1 dari 4. Jika hanya 1 orangtua sebagai
pembawa mutasi gen maka anak tidak akan mengidap penyakit, walaupun anak
tersebut mewarisi 1 cetakan dari mutasi gen. Anak tersebut disebut “Carrier” dari
penyakit dan dapat melewati mutasi gen kepada generasi selanjutnya.pemeriksaan
genetik merupakan prosedur yang dapat mengindetifikasi perubahan gen pasien dan
dapat memperlihatkan apakah orangtua atau anak sebaga carrier dari mutasi gen.
Penyakit autosomal resessif tidak dapat terlihat pada setiap generasi. Perubahan
pewarisan mutasi autosomal resesif dari orangtua pembawa mutasi gen dapat terlihat
pada gambar 1. 7
Gambar 1.Perubahan mutasi autosomalresesif pada kedua orangtua dengan mutasi gen 25%
atau 1 dari 4. Dikutip dari: Wilson disease. Dalam: NIH publication. 14 -4684 Juni, 2014
4
II.4. Patofisiologi
Tanda dan gejala klinis dari penyakit Wilson tergantung dari organ tubuh yang
terkena. Penyakit Wilson hadir sejak lahir; tanda dan gejala klinis tidak timbul sampai
tembaga menumpuk di hati, otak atau organ lainnya.
Pada saat penderita memiliki tanda dan gejala klinis, penyakit ini biasanya
sudah merusak hati, sistem saraf pusat, atau keduanya. Sistem saraf pusat termasuk
otak, medula spinalis, dan saraf sepanjang tubuh. Kadang-kadang penderita ada yang
tidak menunjukan gejala dan pelayanan kesehatan menemukan penyakit Wilson pada
saat pemeriksaan kesehatan rutin atau pemeriksaan darah. Anak-anak dapat mengidap
penyakit Wilson dalam beberapa tahun sebelum ada tanda dan gejala penyakit
muncul. Penderita penyakit Wilson dapat memiliki:
- Tanda dan gejala berhubungan dengan hati
- Tanda dan gejala berhubungan dengan sistem saraf pusat
5
- Tanda dan gejala berhubungan dengan kesehatan mental
- Tanda dan gejala lainnya7
Tabel 1. Gejala dan tanda pada pasien penyakit Wilson dengan penyakit hati. Dikutip dari:
European association for the study of the liver. EASL clinical practice guidlines: wilson’s
disease. Dalam: journal of hepatology vol.56/ 671-685, 2012
6
2. Gejala neurologik
Manifestasi neurologi penyakit Wilson umumnya terjadi pada awal usia 20 tahun
hingga dekade ke-5. Kerusakan di basal ganglia, pons, medulla, thalamus,
serebelum, dan area subkortikal dapat terlihat di CT scan dan MRI.4
7
- gangguan usus, dan
- kandung kemih.8
Gambar 2. Vacuous smile pada penyakit Wilson. Dikutip dari: Ferry. Penyakit Wilson –
Diagnosis dan tatalaksana. Dalam: CDK-242/vol.43 no.7, 2016
3. Gejala psikiatri
Separuh pasien dengan gangguan neurologis memiliki riwayat gangguan
psikiatri hingga 5 tahun sebelumnya.Gangguan psikiatri berupa:
- Temper tantrum
- Depressi
- Gangguan mood
- Hiperaktivasitas
- Hilang inhibisi seksual5,8
8
4. Gejala opthamologikal
a. Kayser-Fleischer rings
Kayser-Fleischer rings disebabkan oleh deposit tembaga pada membran
Descemet. Kelebihan tembaga sebenarnya diseluruh kornea pada penyakit Wilson,
tetapi pada membran Descemet saja kompleks tembaga-sulfur terbentuk, membentuk
deposit tembaga yang terlihat. Kayser-Fleischer rings hampir selalu bilateral, tetapi
dapat juga formasi unilateral. Warna cincin dapat berupa emas sampai coklat dan
hijau; dan ini sulit dilihat pada penderita yang memiliki iris berwarna coklat. Formasi
cincin pertama terlihat pada superior kornea, lalu diiikuti pada inferior kornea,
selanjutnya mengisi kebagian medial dan lateral kornea. Sangat penting, untuk
mengangkat kelopak mata dan mengekspos keseluruhan kornea pada saat melihat
Kayser-Fleischer rings. Pigment pertama muncul pada perifer kornea di limbus dan
selanjutnya menyebar ke sentral. Kayser-Fleischer rings dijumpai pada hampir 95%
penderita dengan gejala neurologis.5
b. Katarak sunflower
Gejala opthamologikal klasik lainnya adalah katarak sunflower. Katarak
sunflower pada penyakit Wilson dijumpai pada 17% kasus. Katarak ini terdiri dari
deposit tembaga di lensa dan terlihat seperti gambaran pancaran sinar matahari atau
sunflower.5
9
5. Gejala manifestasi lainnya
a. Fraktur spontan, keterlibatan tulang dan sendi dapat menyebabkan fraktur spontan,
dan nyeri, khususnya pada lutut. Dijumpai kelainan radiologi berupa abnormalitas
kolum vetrebral sekitar 20% - 33% pada penderita penyakit Wilson.
b. Anemia hemolitik, mungkin disebabkan oleh tembaga menginduksi kerusakan
oksidasi ke eritrosit, mungkin pada manifestasi awal penyakit Wilson pada 10% -
15% kasus. Pada gagal hati fulminant, timbulnya anemia hemolitik merupakan
diagnostik yang penting pada penyakit Wilson. Trombositopenia mungkin dapat
muncul, baik dengan anemia hemolitik atau terpisah. Sebuah penelitian baru-baru
ini menemukan trombositopenia dan kombinasi penyakit Wilson dan sindrom
antiphospolipid antibodi.
c. Gangguan ginjal. Disfungsi renal tubular dapat menginduksi nephrocalcinosis.
Hipokalemia dengan kelemahan otot dan gagal nafas telah dilaporkan pada
penyakit Wilson, mungkin sekunder ke disfungsi renal tubular.5
d. Kelainan kulit
Perubahan kulit berupa hiperpigmentasi pada lengan bawah anterior, mungkin
dapat salah interprestasi sebagai penyakit Addison. 5
e. Gangguan ginekologi, berupa: menstruasi tidak teratur pubertas terlambat,
ginekomastia, dan abortus spontan.4,5
f. Gangguan cardiovaskular, berupa: gagal jantung, aritmia jantung
g. Gangguan lainnya, berupa: intoleransi glukosa, insufisiensi paratiroid.4,5
10
Tabel 2. Sistem skoring penyakit Wilson. Dikutip dari: Ferry. Penyakit Wilson – Diagnosis
dan tatalaksana. Dalam: CDK-242/vol.43 no.7, 2016
Tabel 3. Algoritma diagnostik pada pasien penyakit Wilson dengan Skor Leipzig. Pada anak
nilai terendah bawah dapat < 0,64 μmol/d. Dikutip dari: European association for the study of
the liver. EASL clinical practice guidlines: wilson’s disease. Dalam: journal of hepatology
vol.56/ 671-685, 2012
11
Tabel 4. Tes rutin untuk penyakit Wilson. Dikutip dari: Ferry. Penyakit Wilson – Diagnosis
dan tatalaksana. Dalam: CDK-242/vol.43 no.7, 2016
II.6.1. Laboratorium
12
II.6.1.3. Ceruloplasmin
Kadar tembaga serum rutin, dimana pengukuran total (keduanya ikatan atau
tidak terikat) serum tembaga, merupakan diagnostik yang bernilai kecil pada penyakit
Wilson. Ikatan tembaga ke ceruloplasmin normal terlihat 90% pada total serum
tembaga. Penurunan pada total serum tembaga pada penyakit Wilson merupakan
reflesi dari penurunan ceruloplasmin. Nilai normal dari non-ceruloplasmin ikatan
tembaga adalah 10 – 15% μg/dL. 4,5
II.6.2. Slit-lamp
13
giant panda” di midbrain dan pons, serta ”the bright claustrum” sign merupakan
tanda yang persetasenya kecil terjadi pada penyakit Wilson.5,9
Position emission tomography (PET) scanning menunjukan abnormalitas pada
penyakit Wilson, tetapi ini bukan pemeriksaan rutin yang tersedia. Transcranial brain
parenkim sonography telah dieksplorasi pada penyakit Wilson. Lenticular
hyperechogenicity terlihat pada 100% dari 17 penderita penyakit Wilson dengan
gangguan neurologikal dan 2 dari 3 penderita asimptomatik neurologikal.5,9
Gambar 4. Abnormalitas ”face of the giant panda” di midbrain dan pons, merupakan
tanda terjadi pada penyakit Wilson. T2 weighted MRI menunjukan area peningkatan
intensitas signal . Dikutip dari Lyon dkk.
Hepatitis akut dengan penyakit Wilson gejala yang ditimbulkan sama dengan
penyakit hepatitis akut lainnya. Penyakit Wilson harus masuk ke dalam diagnosis
penyakit hepatitis kronik dan sirosis, terjadi perubahan histologik secara histologik
dan tidak spesifik. Penyakit Wilson seharusnya dipertimbangkan pada saat hepatitis
akut dengan onset cepat dari jaundis dan anemia hemolitik. Selama masa remaja,
penyakit Wilson dengan gejala neurologik mungkin dapat terjadi salah diagnosis
14
sebagai gangguan perilaku karena gejala awal tidak kentara. Kebanyakan gangguan
gerak tingkat lanjut pada usia muda harus dipertimbangkan sebagai penyakit Wilson,
tetapi diagnosis mungkin terlewatkan pada saat presentasi menunjukan gangguanma
teruta psikologikal dan psikiatri.8
II.8. Penatalaksanaan
Tabel 5. Skor prognostic Nazer untuk penyakit Wilson. Dikutip dari: Ferry. Penyakit Wilson
– Diagnosis dan tatalaksana. Dalam: CDK-242/vol.43 no.7, 2016
III.8.1. Medikamentosa
III.8.1.1. D-Penicillamine
15
diberikan dalam 2 atau 3 dosis. D-Penicillamine terbaik digunakan 1 jam sebelum
makan atau 2 jam setelah makan, karena makanan dapat menginhibisi absorpsi. Sejak
D-Penicillamine cenderung digunakan dengan dosis 25 – 50 mg/hari. D-
Penicillamine mengganggu ikatan kolagen dan memiliki beberapa aksi
immunosuppresan.4,8
II.8.1.2. Zinc
16
II.8.1.3. 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS)
II.8.2.1. Diet
Salah satu cara mengontrol kadar tembaga dalam tubuh adalah mengurangi
jumlah asupan tembaga. Pasien harus menghindari makanan dengan kandungan
tembaga tinggi, seperti: coklat, kacang, hati, jamur, kerang, dan penggunaan alat
masak tembaga. Pengendalian asupan tembaga terbukti efektif untuk terapi penyakit
Wilson presimptomatik.
Transplantasi hepatosit dan terapi genetik adalah pilihan terapi di masa depan,
beserta transplantasi hati. Transplantasi hepatosit dengan cara transplantasi sel
donor; sel-sel tersebut akan berintegrasi ke sinusoid hati dan akan mengekskresikan
tembaga lebih baik, sel yang ditranplantasikan diharapkan dapat mempopulasi ulang
hati setelah hepatektomi parsial. Terapi transplantasi sel ini sudah didemonstrasikan
dalam percobaan pada tikus mutasi ATP7B. Stelah hepatektomi, diberikan alkaloid
agar sel native tidak tumbuh lagi.
Keterbatasan transplantasi sel hepatosit adalah percobaan ini menggunakan sel
congenic dan bukan allogenic, sedangkan untuk penelitian pada manusia dibutuhkan
sel allogenic. Sel allogenic adalah sel nyang antigenik berbeda tetapi berasal dari
spesies yang sama, contoh: transplantasi dari manusia ke manusia lain. Sel
concogenic adalah sel yang didapatkan dari organisme yang memiliki perbedaan
hanya organisme yang memiliki perbedaan hanya pada salah satu segmen gen saja.
Sel concogenic hanya bisa didapatkan dari hasil eksperimen dengan mengawinkan
keturunan dari 2 strain tikus secara berulang, sehingga didapatkan sel yang identik
17
dengan strain resipien. Keterbatasan lain adalah sulitnya menemukan sumber sel
hepatosit manusia. Masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut agar terapi ini bisa
diterapkan pada manusia.
Tabel 5. Terapi anti-tembaga untuk penyakit Wilson. Dikutip dari: Ferry. Penyakit Wilson –
Diagnosis dan tatalaksana. Dalam: CDK-242/vol.43 no.7, 2016
18
II.9. Pemantauan terapi anti tembaga
II.10. Prognosis
Penyakit Wilson yang tidak diobati dapat berakibat fatal. Sebagian besar
pasien akan mengalami kematian akibat penyakit hati, sebagian kecil dari komplikasi
neurologik. Terapi medikamentosi umumnya tidak efektif pada gangguan hati akut
karena penyakit Wilson.4
Gejala neurologik tidak dapat membaik seutuhnya, sehingga akan
menimbulkan gejala sisa dan pada beberapa kasus akan memburuk pada awal terapi.
Terapi medikamentosa dan transplantasi hati memperbaiki prognosis, walau
tingkat mortalitas belum diteliti lebih lanjut. Fungsi hati berangsur membaik dalam 1
19
– 2 tahun setelah dimulainya pengobatan pada sebagian besar pasien tanpa sirosi hati.
Skor prognostik Nazer (Tabel 2) digunakan untuk menentukan prognosis. Skor > 9
membutuhkan transplantasi hati secepatnya. Secara umum prognosis tergantung
derajat kerusakan hati dan neurologik serta tingkat kepatuhan mengonsumsi obat.4
20
III. KESIMPULAN
21
DAFTAR PUSTAKA
22