BLOK BIOMEDIK 2

BAGIAN BIOKIMIA FK UMI

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MODUL PENGAYAAN
MATERI BIOKIMIA

Fajriah Ranggawati Sultan 11020180119

Mohammad Nur Qalbi Dg Siujang 11020180120
Fitriani 11020180128
Ghina Azizah 11020180142
A.Muh Nurrahman Asiri 11020180149
Feryansyah Akhbar Syamsir 11020180151
Fatmawati Mohammad 11020180160
A. Achmad Affandi 11020180167
Puspita Wahyu Lestari 11020180168
Novita Prawitasari 11020180178
Eka Astri Amriani 11020180182
M.Fikriy Alauddin Faiq 11020180210

Tutor : dr. Sri Wahyuni Gayatri, M.kes

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
HATI SEBAGAI PUSAT PENERIMAA DAN DAUR ULANG TUBUH
FUNGSI HATI

Hati adalah organ metabolic terbesar dan terpenting di tubuh . Perannya dalam system
pencernaan adalah sekresi garam empedu , yang membantu pencernaan dan penyerapan
lemak . Hati juga melakukan berbagai fungsi yang tidak berkaitan dengan pencernaan ,
termasuk yang berikut :

1. Pemrosesan metabolic kategori-kategori utama nutrient (karbohidrat, protein dan

lemak) setelah zat-zat ini diserap dari saluran cerna
2. Mendetoksifikasi atau menguraikan zat sisa tubuh dan hormone serta obat dan
senyawa asing lain
3. Membentuk protein plasma termasuk protein yang diperlukan untuk pembekan darah
yang mengangkut hormone steroid dan tiroid serta kolestrl dalam darah dan
angiotensin yang penting dalam SRAA yang mengonversi garam
4. Menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin
5. Mengaktfkan vitamin D yang dilakukan hati bersamaan ginjal
6. Mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua berkat adanya makrofag residen
7. Menyekresi hormone trombopoiesin (meransang produksi trombosit), hepsidin
(menghambat penyerapan besi dari usus), faktor pertumbuhan mirip insulin-1
8. Memproduksi protein fase akut yang penting dalam inflamasi
9. Menyekresi kolestrol dan bilirubin. Bilirubin adlah produk penguraian yang berasal
dari dektruksi sel darah merah tua
Meskipun memiliki beragam fungsi kompleks ini, tidak banyak spesialisasi ditemukan di
antara sel-sel hati . Setiap sel hati, atau hepatosit, melakukan beragam metabolic dan
sekretorik yang sama (hepato artinya “hati”; sit artinya “sel”). Spesialisasi
ditimbulkan oleh organel-organel yang sangat berkembang di dalam setiap hepatosit.
Satu-satunya fungsi hati yang tidak dilakukan oleh hepatosit adalah aktivitas fagosit
yang dilaksanakan oleh makrofag residen yang dikenal sebagai sel Kupffer.

Sirkulasi Enterohepatik
edu disekresikan kedalam empedu
-> masuk ke duodenum -> diserap
kembali kedalam darah ->
dikembalikan oleh sistem porta hati
ke hati -> kembali disekresi
Gara kedalam empedu
m

e
m
p

INAKTIVASI DAN
DETOKSIFIKASI SENYAWA DAN METABOLIT

Xenobiotik berasal dari bahasa Yunani: Xenos yang artinya asing dan biotik yang
artinya makhluk hidup. Jadi Xenobiotik adalah zat asing yang masuk dalam tubuh manusia.
Contohnya: obat obatan, insektisida, zat kimia tambahan pada makanan (pemanis, pewarna,
pengawet) dan zat karsinogen lainya.Xenobiotik umumnya tidak larut air, sehingga kalau
masuk tubuh tidak dapat diekskresi. Untuk dapat diekskresi xenobiotik harus dimetabolisme
menjadi zat yang larut, sehingga bisa diekskresi. Organ yang paling berperan dalam
metabolisme xenobiotik adalah hati.

Ekskresi senyawa xenobiotik melalui cairan empedu dan urine.Metabolisme

xenobiotik dibagi 2 fase,

yaitu Fase Hidroksilasi dan Fase Konjugasi. Fase Hidroksilasi merupakan fase mengubah
xenobiotik aktif menjadi inaktif. Fase konjugasi merupakan fase mereaksikan xenobiotik
inaktik dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah
diekresi baik lewat empedu maupun urine.

Fase Hidroksilasi yang mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif dengan bantuan
enzim Monooksidase atau Sitokrom P450. Enzim Sitokrom P450 terdapat banyak di
Retikulum Endoplasma. Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan Hidrogen (H)
pada xenobiotik menjadi gugus Hidroksil (OH).

Reaksi Hidroksilasi oleh enzim Sitokrom P450 adalah sebagai berikut:

RH + O2 → R-OH + H2OSitokrom P450

merupakan hemoprotein seperti hemoglobin, banyak terdapat pada membran

retikulum endoplasma sel hati. Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersifat mutagenik
atau karsinogenik. Sementara itu pada fase konjugasi senyawa xenobiotik inaktif direaksikan
dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut air (hidrofilik), sehingga mudah
diekskresi baik lewat empedu maupun urine.

Zat dalam tubuh yang biasa dipergunakan untuk proses konjugasi adalah: asam
glukoronat, sulfat, asetat, glutation atau asam amino tertentu. Sebagai contoh proses
konjugasi adalah
1) Glukuronidasi merupakan proses mengkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat,
dengan bantuan enzim glukuronil transferase. Senyawa xenobiotik yang mengalami
glukorunidasi adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin, asam benzoat, fenol dan
senyawa steroid.

2) Sulfasi: proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat, dengan enzim sulfotransferase.
Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah: alkohol, arilamina, fenol.

3) Konjugasi dengan Glutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan
biasa disingkat GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau epoksid hidrolase.
Xenobiotik yang berkonjugasi dengan GSH adalah xenobiotik elektrofilik (karsinogenik).

Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksifikasi, tetapi istilah ini tidak
semuanya benar, sebab tidak semua xenobiotik bersifat toksik. Respon metabolisme
xenobiotik mencakup efek farmakologik, toksik, imunologik dan karsinogenik.

Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif → metabolisme xenobiotik fase 1
berfungsi mengubah obat aktif menjadi inaktif, sedang pada obat yang belum aktif →
metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif.Respon
metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi zat
yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh. Respon metabolisme xenobiotik dapat
merugikan karena:

1) Berikatan dengan makromolekul protein baik enzim maupun hormone: jika berikatan
dengan enzim maka akan menginaktifkan enzim tertentu sehingga menghambat
metabolisme sedangkan jika berikatan dengan hormone akan menghambat kinerja
hormone tertentu, pada kasus gangguan hormone insulin dapat memicu penyakit
degenerative diabetes mellitus akibat kekacauan metabolisme;

2) Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan antibodi

dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel.

3) Berikatan dengan makromolekul DNA di bagian Adenin dan Guanin sehingga

membentuk DNA adduktif yang memicu terjadinya sel kanker.Aktivitas enzim yang
memetabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh struktur kimia senyawa xenobiotik, status
fisiologis (usia, jenis kelamin) dan faktor zat gizi/ diet.
 Struktur kimia senyawa xenobiotik yang semakin kompleks akan semakin sulit untuk
didetoksifikasi oleh hati melalui proses hidroksilasi maupun konjugasi. Sementara itu
senyawa xenobiotik dengan struktur sederhana akan jauh lebih mudah dimetabolisme. Status
fisiologis juga berpengaruh terhadap respon senyawa xenobiotik, khususnya untuk fetus,
janin, wanita hamil dan wanita menyusui yang termasuk dalam populasi yang rawan apabila
terpapar senyawa xenobiotik. Sementara itu kandungan zat gizi yang cukup seperti protein,
vitamin dan mineral akan meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang berperan dalam
detoksifikasi senyawa xenobiotik seperti sitokrom P-450 oksidase dan glutation S-
transferase.

Enzim – enzim tersebut tersusun atas protein sebagai penyusun gugus prostetik dan
apoenzim, dan dibantu oleh mineral sebagai kofaktor serta vitamin sebagai koenzim yang
membantu pengaturan metabolisme enzim-enzim tersebut, sehingga senywa xenobiotik dapat
dikeluarkan oleh tubuh melalui urine maupun empedu.Di samping itu terdapat berbagai
faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik. Aktivitas
enzim-enzim ini dapat menunjukkan perbedaan bermakna di antara spesies. Oleh karena itu,
contohnya, kemungkinan toksisitas atau karsinogenisitas xenobiotik pada satu spesies tidak
sama dengan spesies lainnya.

Terdapat perbedaan signifikan dalam aktivitas enzim di antara individu, dan banyak
diantaranya disebabkan oleh faktor genetik. Aktivitas sebagai enzim ini bervariasi sesuai usia
dan jenis kelamin. Asupan berbagai xenobiotik, misalnya fenobarbital, PBC, atau
hidrokarbon tertentu dapat menyebabkan induksi enzim. Oleh karena itu, dalam
mengevaluasi respons biokimiawi terhadap xenobiotik, penting diketahui apakah senyawa
yang bersangkutan telah terpapar bahan-bahan penginduksi ini. Metabolit xenobiotik tertentu
dapat menghambat atau merangsang aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik.
Hal ini juga dapat memengaruhi dosis obat tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai
penyakit (misalnya Sirosis hati) dapat memengaruhi aktivitas enzim yang memetabolisme
obat sehingga kadang-kadang dosis berbagai obat untuk pasien dengan penyakit ini perlu
disesuaikan.

PENGATURAN LEVEL GLUKOSA DARAH

● Glukosa darah
Kadar glukosa darah:
Normal : 70-110 mg/dl

2 jam setelah makan : 120-140 mg/dl

Glukosa akan meningkat jika setelah makan dan akan menurun sebelum makan.
● Hormon yang mengatur glukosa darah
o Insulin :
Di hasilkan oleh sel β pankreas
Respon terhadap hiperglikemia
Menurunkan kadar glukosa darah
Merangsang hati untuk menyimpan glukosa sebagai glikogen.
o Glukagon
Di hasilkan oleh sel α pankreas
Respon terhadap hipoglikemia
Meningkatkan glukosa darah
Meningkatkan baik glikogenolisis dan glukoneogenesis

● Hormon hormon lain

o Growth hormon
Kadar glukosa darah meningkat di rangsang oleh hipoglikemia Merangsang
mobilisasi asam lemak.
Adapun yang melawan kerja insulin, yaitu:
● Glukokortikoid disekresikan oleh korteks adrenal, dan juga disintesis di jaringan
adiposa. Bekerja secara antagonistik terhadap insulin.
● Sitokinin yang di sekresikan oleh makrofag yang melawan kerja insulin.
● Epinefrin di sekresikan oleh medula adrenal dan menyebabkan glikogenolisis di hati.

SINTESIS DAN ESKPOR KOLESTEROL DAN TRISILGLISEROL

A. SINTESIS KOLESTEROL

Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap: (1) Sintesis mevalonat dari asetil-KoA
(2) Pembentukan unit isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO, (3) Kondensasi
enam unit isoprenoid untuk membentuk skualen. (4) Siklisasi skualen menghasilkan steroid
induk, lanosterol. (5) Pembentukan kolesterol dari lanosterol
● Tahap l- Biosintesis mevalonac HMG-KoA ( 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA)
dibentuk melalui reaksi yang digunakan di mitokondria untuk membentuk badan
keton (Gambar 22-7). Namun, karena sintesis kolesterol berlangsung di luar
mitokondria, kedua jalur ini berbeda. Pada awalnya, dua molekul asetil-KoA bersatu
untuk membentuk asetoasetil-KoAyang dikatalisis oleh tiolase sitosol. Asetoasetil-
KoA mengalami kondensasi dengan molekul asetoasedl- KoA lain yang dikatalisis
oleh HMG-KoA sintase untuk membentuk HMG-KoA yang direduksi menjadi
mevalonat oleh NADPH dan dikatdisis oleh HMG-KoA redukase. ini adalah tahap
regulatorik utama di jalur sintesis kolesterol dan merupakan tempat kerja golongan
obat penurun kadar kolesterol paling efektifl yaitu inhibitor HMG-KoA reduktase
(golongan statin)

● Tahap 2 -Pembentukan Unit Isoprenoid: Mevalonat mengalami fosforilasi secara

sekuensial oleh ATP dengan tiga kinase, dan setelah dekarboksilasi terbentuk unit
isoprenoid aktil isopentenil difosfat.

● Tahap 3 -Enam Unit Isoprenoid Membentuk Skualen: Isopentenil difosfat mengalami

isomerisasi melalui pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk fimetilalil difosfat,
yang kemudian bergabung dengan molekul lain isopentenil difosfat untuk membentuk
zat antara sepuluh- karbon geranil difosfat. Kondensasi lebih lanjut dengan
isopentenil difosfat membentuk farnesil difosfat. Dua molekul farnesil difosfat
bergabung di ujung difosfat untuk membentuk skualen. Pada awalnya, pirofosfat
anorganik dieliminasi, yang membentuk praskualen difosfat, yang kemudian
mengalami reduksi oleh NADPH disertai eliminasi satu molekul pirofosfat anorganik
lainnya.

● Tahap 4 -Pembentukan Lanosterol: Skualen dapat melipat membentuk suatu

strukturyang sangat mirip dengan inti steroid. Sebelum terjadi penutupan cincin,
skualen diubah menjadi skualen 2,3-epoksida oleh oksidase berfungsi-campuran,
skualen epoksidase di retikulum endoplasma. Gugus metil di C14 dipindahkan ke C13,
dan yang ada di C8, ke C14,, sewaktu terjadi siklisasi, dikatalisis oleh
oksidoskualen:lanosterol siklase.

● Tahap 5 -Pembentukan Kolesterol: Pembentukan kolesterol dari lanosterol

berlangsung di membran retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-
 pertukaran di inti steroid dan rantai samping Gugus metil di C14, dan C4 dikeluarkan
untuk membentuk 14-desmetil lanosterol dan kemudian zimosterol. Ikatan rangkap di
C5-C6 kemudian dipindahkan ke C5-C6 dalam dua langkah, yang membentuk
desmosterol. Akhirnya, ikatan rangkap rantai samping direduksi, dan menghasilkan
kolesterol.

B. SINTESIS TRIASILGLISEROL

Triasilgliserol (trigelserida) merupakan lipid cadangan yang dapt disintesis secara

aktif dalam jaringan sel hewan dan tumbuhan terutama di dalam sel lemak dan hati hewan
mamalia.
Senyawa awal untuk biosintesis trigliserida ini adalh dengan gliserol-3fosfat dan senyawa
koenzim-a asil asam lemak. Gliserol-3-fosfat pada umumnta terbentuk dari senyawa-antara
proses glikolisis, yaitu dihidroksiaseton fosfat dengan menggunakan katalis enzim gliserol-3-
fosfat dehydrogenase yang dibantu oleh system NAD+/NADH sebagi koenzinmnya diubah
menjadi L-gliserol-3-fosfat. Berikut ini adalah proses pembentukan gliserol-3-fosfat:
 Setelah terbentuknya senyawa gliserol-3-fosfat yang dihasilkan oleh dihidroksi aseton
fosfat, kemudian dilanjutkan pembentukan triasgliserol yang terdiri dari empat tahap reaksi.
Pada tahap pertama dan kedua yang terjadi dalam reaksi ini adalh proses asilasi gugus
hidroksil dari 3-gliserol-fosfat. Tahap reaksi pertama menghasilkan asam lisofosfat, reaksi ini
diakatalisis oleh enzim pada koenzim-A asil asam lemak dipindahkan ke gugus hidroksil
pada gliserol-3-fosfar secara bertahap sampai pada tahapan reaksi yang kedua. Reaksi yang
kedua ini juga dikatalisis oleh enxim gliserol asiltransferase. Sehingga ditahap reaksi kedua
menghasilkan fosfatidat untuk dilanjutkan mmenuju tahap reaksi berikutnya. Berikut adlah
tahap reaksi pertama dan kedua pada proses biosintesis triagliserol.

Pada tahap reaksi ketiga biosintesis trigliserol, asam fofatidat dihidrolisi dengan
enzim fofastidat fosfatase untuk melepas gugus fosfat pada senyawa fofatidat sehingga
dihasilkan senyawa diasilgliserol bereaksi dengan koenzim-A asil asam lemak dan dikatalisis
oleh enzim diasilgliserol asiltransferase mengahsilkan triasilgliserol. Berikut adalah
pembentukan reaski triasilgliserol pada tahap ketiga dan keempat.
Sehingga keselurahn tahap reaksi pada pembentukan triasilgliserida dapat dituliskan sebagi
berikut.

TRANSPORT KOLESTEROL & TRIASILGLISEROL

 Transportasi kolesterol dan triasilgliserol terdiri dari 3 jalur utama yaitu, jalur
eksogen, jalur endogen, dan reverse cholesterol transport. Pada siklus eksogen, triasilgliserol
dan kolesterol yang berasal dari makanan yang mengandung lemak diserap di usus halus dan
dibawa dalam bentuk kilomikron, selanjutnya masuk ke sirkulasi limfe, dari ductus toracicus
ke sirkulasi darah dan dihidrolisis oleh LPL (lipoprotein lipase) menjadi FFA (free fatty acid)
yang kemudian diserap oleh jaringan. Lipoprotein lipase suatu enzim yang dominan terdapat
di jaringan adiposa dan musculoskeletal.

Kilomikron menjadi chylomicron remnant (kilomikron sisa) karena kehilangan

sebagian triasilgliserolnya. Chylomicron remnant dapat diresintesis menjadi kilomikron ester
yang disimpan di hepar, menjadi kilomikron bebas yang akan digunakan oleh hepar untuk
membentuk membran sel, hormon, mielin, dan sebagainya. Kilomikron bebas juga menjadi
asam empedu yang akan dieksresikan ke feses, dan menjadi lipoprotein endogen yang
dikeluarkan menuju plasma

Pada jalur endogen, di dalam hepar terjadi sintesis VLDL dari triasilgliserol dan
kolesterol. Saat di hepar VLDL dapat diubah menjadi IDL dan LDL oleh LPL. Setelah dari
hepar, VLDL menuju jaringan adiposa, yang kemudian dihidrolisis oleh LPL adiposa
menjadi IDL. Di dalam sirkulasi darah VLDL dihidrolisis oleh LPL endotel pembuluh darah
menjadi IDL, kemudian dipecah lagi menjadi LDL. Hepar dan jaringan steroidogenik yang
mempunyai reseptor LDL dioksidasi dan ditangkap oleh makrofag menjadi sel busa (foam
cell)

Terakhir, jalur reverse cholesterol transport adalah membawa kolesterol untuk

dikembalikan ke hepar dengan bantuan HDL yang merupakan hasil esterifikasi pre-β-HDL
oleh LCAT (lechitin cholesterol acyl transferase). Sistem reseptor scavenger kelas B tipe 1
/SR-B1 (scavenger receptor B class type 1) atau melalui bantuan CETP (cholesterol ester
transfer protein) menukar kolesterol ester HDL dengan triasilgliserol pada VLDL dan LDL
untuk kembali ke hepar melalui reseptor LDL
AMONIA DAN SIKLUS UREA
Siklus urea (disebut juga siklus ornithin) adalah reaksi pengubahan amonia (NH3)
menjadi urea ((NH2)2CO). Reaksi kimia ini sebagian besar terjadi di hati dan sedikit terjadi di
ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan amonia menjadi urea terkait fungsi hati sebagai tempat
menetralkan racun.

Amonia merupakan hasil degradasi dari asam amino, urea bersifat racun sehingga
dapat membahayakan tubuh apabila menumpuk di dalam tubuh. Tubuh manusia tidak dapat
membuang urea dengan cepat sehingga perlu diubah menjadi urea yang bersifat kurang
beracun.

Tahapan reaksi pengubahan amonia menjadi urea terdiri atas lima tahapan reaksi (siklus
urea), dua tahapan terjadi di mitokondria dan tiga tahapan terjadi di sitoplasma. Tahapan-
tahapan dalam siklus urea adalah sebagai berikut.

Langkah Reaktan (bahan) Produk (hasil) Dikatalisis Lokasi

 oleh
1 NH3 + HCO3- + 2ATP Carbamoyl phosphate + CPS1 mitokondria
2ADP + Pi
2 Carbamoyl phosphate + Citrulline + Pi OTC mitokondria
ornithin
3 Citrulline + aspartate +ATP Argininosuccinate + AMP + ASS sitoplasma
PPi
4 argininosuccinate Arg + fumarate ASL sitoplasma
5 Arg + H2O Ornithine + urea ARG1 sitoplasma

Reaksi-reaksi diatas disederhanakan menjadi:

▪ NH3 + CO2 + aspartate + 3 ATP + 2 H2O → urea + fumarate + 2 ADP +
2 Pi + AMP + PPi
CO2 dan H2O berikatan dan menjadi HCO3- dan masuk pada tahapan reaksi yang pertama.

SKEMA SIKLUS UREA

 PEMBENTUKAN BADAN KETON

Jika terjadi peningkatan kadar asam

lemak bebas dalam darah yang berasal dari
lipolysis triasilgliserol di jaringan adipose
maka hal inilah pemicu awal terjadinya
ketogenesis1.
Asam lemak bebas adalah precursor
badan keton dihati. Hati, baik dalam keadaan
kenyang maupun lapar, menyerap 30% asam
lemak bebas yang melewatinya sehingga jika
konsentrasi makin tinggi, aliran asam lemak
yang melewati cukup banyak1.
Setelah diserap di hati, asam lemak
bebas mengalami β-oksidasi menjadi CO2
atau badan keton atau diesterifikasi menjadi
triasilgliserol dan fosfolipid. Masuknya asam
lemak kedalam jalur oksidatif diatur oleh karnitin palmitoiltransferas-I (CPT-I) 1. Jika kita
dalam keadaan lapar maka CPT-I ini akan meningkat aktivitasnya mengakibatkan oksidasi
asam lemak meningkat. Biasanya asam lemak bebas masuk ke sel hati dalam konsentrasi
rendah dan hampir semua di esterifikasi menjadi asilgliserol dan diangkut keluar dari hati
dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah1.
Namun seiring meningkatnya konsentrasi asam lemak bebas bersamaan dengan onsen
lapar, asetil KoA Karboksilase dihambat langsung oleh asil-KoA, membebaskan inhibisi
terhadap CPT-I memungkinkan lebih banyak nya terjadi β-Oksidasi. Proses- Proses ini
meningkat dalam keadaan lapar melalui rasio (insulin/Glukagon) 1.
Akhirnya, asetil KoA yang dibentuk dalam β-Oksidasi dioksidasi dalam siklus asam
sitrat, atau memasuki jalur ketogensis untuk membentuk badan keton. Seiring dengan
meningkatnya asam lemak bebas serum, semakin banyak asam lemak yang dirubah menjadi
keton maka semakin sedikit yang dioksidasi melalui siklus asam sitrat menjadi CO2.
Pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenik dan jalur oksidasi menjadi CO2 diatur
sedemikian rupa sehingga energy bebas total yang diserap alam ATP yang terbentuk dari
oksidasi asam lemak bebas akan konstan sewaktu konsentrasinya dalam serum berubah1.
Hal ini dapat dipahami ketika dijumpai oksidasi lengkap 1 mol palmitat menyebabkan
produksi netto 106 mol ATP melalui β-Oksidasi dan pembentukan CO2 dalam siklus asam
sitrat, sedangkan hanya 26 mol atp ketika asetoasetat adalah produk akhirnya dan hanya 21
mol atp ketika 3-hidroksibutirat adalah produk akhirnya1.
Jadi, ketogenesis dapat dianggap sebagai mekanisme yang memungkinkan hati
mengoksidasi asam lemak dalam jumlah besar meskipun terdapat pembatas yang ditimbulkan
oleh system fosforilasi oksidatif yang terkait1.
Penurunan Konsentrai oksaloasetat, terutama didalam mitokondria, dapat
mengganggu kekmampuan siklus asama sitrat untuk memetabolisme asetil-KoA dan
mengalihkan oksidasi asam lemak menuju ketogenesis. Penurunan semacam ini dapat terjadi
ketika meningkatnya rasio (NADH/NAD) akibat meningkatnya β-Oksidasi asama lemak
yang memengaruhi keseimbangan antara oksaloasetat dan malat, yang menyebabkan
berkurangnya konsentrasi oksaloasetat, dan saat gluconeogenesis meningkat1.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA
Nukleotida merupakan struktur pembentuk inti sel – DNA dan RNA yang penting untuk
perkembangan sel, fungsi-fungsi tubuh dan penggantian jaringan yang rusak. Nukleotida
tersebut terdapat di semua sel tubuh. Nukleotida adalah molekul yang tersusun dari gugus
basa heterosiklik, gula, dan satu atau lebih gugus fosfat. Basa penyusun nukleotida biasanya
adalah berupa purina atau pirimidina sementara gulanya adalah pentosa (ribosa), baik berupa
deoksiribosa maupun ribosa.

a. Basa Heterosiklik
Basa heterosiklik terdiri dari basa purin dan basa pirimidin. Pada DNA juga RNA basa purin
terdiri dari adenin dan guanin dan basa pirimidin DNA terdiri dari timin dan sitosin
sedangkan pada RNA terdiri dari urasil dan sitosin.

Biosintesis Purin
Manifestasi klinis katabolisme purin normal timbul dari terpecahkannya hasil
sampingan degradasi, asam urat adalah suatu &ondisi yangdihasilkan dari
pengendapan urat sebagai monosodium urat (MSU) atau kalsium piro fosfat dihidrat
(CPPD) kristal dalam cairan sinofial sendi, menyebabkan peradangan yang berat dan
arthritis.
1. Sintesis purin diawali oleh reaksi pembentukan molekul PRPP (5-phospho ribosil
pyro phosphate) yang berasal dari ribosa-5P yang mengkaitkan ATP dan ion Mg²+
sebagai aktivator.

2. Selanjutnya pembentukan senyawa 5-Phosphoribosilamin dari hasil reaksi PRPP

dengan glutamin. Reaksi ini menghasilkan pula asam amino glutamat + Ppi.
3. Berikutnya pembentukan senyawa GAR (glycin amid ribosil-5P) dari hasil reaksi
ribosilamin-5P dengan glisin yang mengaktipkan ATP dan Mg²+ sebagai aktivator
dan yang dikatalisis oleh enzim GAR syn-thetase.
4. Kemudian GAR melakukan reaksi formilasi yang dikatalisis oleh enzim
transformilase dengan koenzim FH4 (tetrahidrofolat) dan senyawa donor gugus
formil, membentuk senyawa formil glisin amid ribosil-5P nya. Atom karbon gugus
formil tersebut menempati posisi atom C-8 inti purin.
5. Kemudian senyawa formil glisin amid ribosil 5P melakukn reaksi aminasi (pada atom
karbon ke-4 nya) dengan senyawa donor amino (berupa glutamin) dan terbentuknya
senyawa formil- glisinamidin- ribosil-5P.atom N gugus amino yang baru menempati
posisi N-3 inti purin.
6. Selanjutnya terjadi reaksi penutupan rantai dan terbentuknya senyawa amino-
imidazole- ribosil-5P, selanjutnya senyawa-senyawa amino- imidazole- ribosil-5P
 melakukan fiksasi CO2 dengan biotin sebagai koenzim dan atom karbon yang
difiksasi tersebut menempati atom C (6) inti purin. Dilanjutkan reaksinya dengan
aspartat membentuk senyawa 5-amino- 4- imidazole- N- suksinil karboksamid ribosil-
5P.
7. Senyawa 5-amino- 4- amidazole- karboksamid- ribosil- 5P, melakukan reaksi
formilasi yang dikatalisis oleh enzim transformilase dengan koenzim FH4
(tetrahidrofolat) dan senyawa donor gugus formil, maka terbentukny senyawa 5-
formamido- 4- imidazole karboksamide- ribosil-5P.
8. Akhirnya terjadilah reaksi penutupan cincin yang ke-2 kalinya terbentuklah derivat
purin yang pertama berupa IMP (inosin monophosphate= inosinic acid) yaitu derivat
hiposantin atau 6- oksipurin. Sedangkan AMP dan GMP diturunkan dari IMP.

Biosintesis pirimidin

1. Biosintesis pirimidin diawali oleh reaksi pembentukan karbamoil-P yang dihasilkan

dari reaksi antara glutamin, ATP dan CO2 yang dikatalisis oleh enzim karbamoil-P
sintetase yang berlangsung didalam sitosol. Berbeda dengan enzim karbamoil-P
sinthase yang bekerja pada reaksi pembentukan urea, dimana reaksi nya berlangsung
bukan didalam sitosol melainkan didalam mitokondria.
2. Berikutnya karbamoil-P berkondensasi dengan asam aspartat menghasilkan senyawa
karbamoil-asparta. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase.
3. Berikutnya terjadi reaksi penutupan rantai sambil membebaskan H2O dari molekul
karbamoil-aspartat sehingga dihasilkan asam dehidro orotat (DHOA= dihidroorotic
acid). Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim dihidroorotase.
 4. Berikutnya melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim DHOA dehidrogenase dengan
koenzim NAD+, DHOA menghasilkan asam arotat (OA=orotic acid).
5. Selanjutnya terjadi reaksi penambahan gugus ribosa-P pada asam orotat. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim orotat fosforibosil transferase dan dihasilkan orotidilat OMP
(orotidin mono posphate).
6. Akhirnya enzim orotidilat dikarboksilase mengkatalisis reaksi dikarboksilasi orotidilat
dan menghasilkan uridilat (uridin mono phosphate)yaitu produk nukleotida pertama
pada biosintesis pirimidin.
7. Pada reaksi (12) adalah satu-satunya reaksi biosintesis nukleotida pirimidin yang
membutuhkan turunan tetrahidrofolat. Gugus metilen pada N5, N10 –metilen-
tetrahidrofolat direduksi menjadi gugus metal yang ditransfer dan tetrahidrofolat
dioksidasi menjadi dihidrofolat. Agar sintesis pirimidin dapat berlangsung
dihidrofolat harus direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat, reaksi ini dikatalisis oleh
dehidrofolatreduktase. Oleh karena itu, sel yang sedang membelah, yang harus
mengasilkan TMP dan dihidrofolat.

b. Gula
Nukleotida memiliki dua gula yaitu ribose dan deoksiribosa. ribosa dan deoksiribosa adalah
gula sederhana yang merupakan bagian dari asam nukleat yang merupakan salah satu
makromolekul penting hadir di semua organisme hidup. Sama seperti protein dan
karbohidrat, asam nukleat juga penting bagi kelangsungan hidup semua organisme hidup.
Ribosa dan deoksiribosa keduanya adalah bentuk gula sederhana atau monosakarida yang
ditemukan pada organisme hidup. DNA memiliki gula deoksiribosa (C5H10O4) dan RNA
memiliki gula ribosa (C5H10O5)
 c. Fosfat
Fosfat senidiri berfungsi untuk menghubungkan nukleotida yang sau dengan nukleotida
lainnya atau yang disebu dengan jembaran fosfat dengan bantuan enzim ligase.

SINTESIS PROTEIN DARAH

PROTEIN DARAH
Protein plasma merupakan campuran yang sangat kompleks yang tidak hanya terdiri
dari protein sederhana tetapi juga protein campuran atau conjugated protein seperti
glikoprotein,proteoglikan dan lain-lain.

Protein plasma terbagi menjadi 3, yaitu:

1. Albumin
Albumin di sentesis oleh hepatosit sebagi preproalbumin. Peptide sinyal nya dihilangkan
diubah menjadi proalbumin. Selanjutnya proalbumin saat sedang berada dalam
vesikel transport diubah menjadi albumin oleh kerja furin. Enzim ini memotong
heksapeptida mulai dari terminal-C proalbumin sampai tempat asam amino basa.
2. Fibrinogen

Fibrinogen adalah suatu glikoprotein plasma larut yang terdiri dari tiga pasang rantai
polipeptida ), nonidentik yang disatukan secara kovalen oleh ikatan disulfida. Ketiga rantai
disintesis di hati; tiga gen struktural yang terlibat terletak di kromosom yang sama, dan pada
manusia ekspresi ketiganya diatur secara terpadu. Terdapat fibrinopeptida A (FPA) dan B
(FPB), di ujung terminal amino rantai memiliki kelebihan muatan negatif akibat adanya
residu aspartat dan glutamat, serta tirosin O- sulfat yang tak-lazim di FPB. Muatan negatif ini
berperan dalam kelarutan fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi mencegah agregasi
dengan menimbulkan repulsi (penolakan) elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.
Konsentrasi normal fibrinogen dalam plasma darah adalah 150-400 mg / dL dengan kadar
yang cukup di bawah atau di atas kisaran ini terkait dengan perdarahan patologis dan / atau
trombosis.
3. Globulin

Globulin merupakan protein yang dapat tidak larut dalam air, tetapi larut
dalam larutan garam. Protein ini berbentuk globular, memiliki berat molekul yang
tinggi. Globulin banyak ditemukan sebagai antibodi yang disebut immunoglobulin.
 Globulin terbagi atas: Alpha 1 globulin, Alpha 2 globulin, Beta globulin, Gamma
globulin. Alpha 1 dan Alpha 2 globulin memiliki karbohidrat sehingga disebut
sebagai glikoprotein, sekitar tiga persen alpha globulin mengandung lipid sehingga
disebut sebagai lipoprotein dan lima persen beta globulin mengandung lipid terutama
kolestrol yang juga disebut sebagai beta lipoprotein. Alpha globulin dan Beta globulin
disintesis di hepar.

SINTESIS GLIKOPROTEIN DAN PROTEOGLIKAN

A. GLIKOPROTEIN
Glikoprotein adalah protein yang mengandung rantai oligosakarida (glikan) yang terikat
secara kovalen dengan asam amino.

TIGA GOLONGAN UTAMA GLIKOPROTEIN

Berdasarkan sifat ikatan antara rantai – rantai polipeptida dan rantai oligosakaridanya,
glikoprotein dapat dibagi menjadi tiga golongan utama, ada juga penggolongan yang
lain :
1. Glikoprotein yang mengandung ikatan O-glikosidat (O-linked), yang melibatkan
rantai samping hodroksil serin atau treonin ( dan kadang – kadang triosin ) dan gula
seperti N-asetilgalaktosamin (GalNAC-Ser[Thr] )
2. Glikoprotein yang mengandung ikatan N-glikosidat (N-linked/ terkait N ), yang
melibatkan nitrogen amida asparagine dan N-asetilglukosamin (GlcNAc-Asn )
3. Glikoprotein yang berikatan dengan asam amino terminal karboksil suatu protein
melalui gugus fosforil- etanolamin untuk berikatan dengan suatu oligosakarida
(glikan), dan selanjutnya berikatan melalui glukosamin ke fosfodilinositol (PI).

SINTESIS GLIKOPROTEIN
Beberapa penelitian ahli menunjukkan bahwa badan golgi berperan dalam
proses glikosilasi yang telah diawali di RE, pada badan golgi hanya penyempurnaan
proses glikosilasi yang sudah terjadi di RE. Dengan kata lain protein maupun lipid
karbohidrat yang telah di awali di RE untuk selanjutnya dilanjutkan kembali ke Golgi.
Misalnya: oligosakarida yang yang mendapat tambahan rantai baru di golgi dan
selanjutnya akan di angkut kelumen golgi melewati trans membran.
Proses glikolisis berlangsung dengan cara dan tempat yang bervariasi.
Pengemasan protein maupun lipid berkarbohidrat dapat terjadi di RE saja, diawali di
 RE untuk kemudia dilanjutkan di golgi atau, hanya terjadi di golgi saja. Contohnya
glikosilasi tiroglobulin, oleh epithelium tiroid, imunoglobin oleh plasmosit, musi oleh
globlet intestinal pengemasanya terjadi di RE untuk kemudian dilanjutkan di badan
Golgi.Sedangkan glikosilasi protokolagen di fibroblast, lipoprotein plasmatic oleh
hepatosit, sintesis pectin dan hemiselulosa hanya terjadi di badan Golgi.
Sakarida yang terikat pada molekul-molekul protein dan lipida pada umumnya
adalah D-galaktosa, D-manosa, A-fukosa, N-asetil-D-galaktosamin. Glikosilasi yang
terjadi pada badan Golgi adalah penyempurnaan proses yang sudah diawali pada RE.
Terdapat 2 kelompok oligosakarida yang masuk ke badan Golgi, oligosakarida-
majemuk (complex oligosaccharides) dan oligosakarida bermanosa banyak (high-
mannose oligosaccharides). Untuk membentuk oligosakarida bermanosa banyak tidak
memperoleh tambahan monosakarida baru, namun untuk membentuk oligosakarida-
majemuk akan mendapatkan tambahan monosakarida baru. Bahan baku untuk proses
ini berasal dari sitosol

B. PROTEOGLIKAN

SINTESIS PROTEOGLIKAN
Proteoglikan adalah jenis substansi dasar.Mereka baik disekresi dalam matriks
ekstraselular, dimasukkan ke dalam membran plasma, atau disimpan dalam berbagai
granul sekretori.Proteoglikan pada dasarnya kelas protein yang sangat glikosilasi.Di
sini, glikosaminoglikan secara kovalen melekat pada protein tertentu yang disebut
protein inti.Ini adalah heteropolisakarida paling banyak terdapat dalam tubuh.

Struktur Proteoglikan
Proteoglikan terdiri dari dua protein dasar molekul inti dan glikosaminoglikan.Protein inti
mungkin mengandung residu serin; residu ini bertindak sebagai ti-tik lampiran yang
glikosaminoglikan berbeda melekat.
Glikosaminoglikan melekat pada protein inti tegak lurus dan menimbulkan
struktur yang mirip kuas.Keterikatan mereka adalah melalui tiga ikatan gula terdiri
dari dua gula galaktosa dan residu xilosa melalui ikatan glikosidik.
Protein inti sangat dipertahankan dalam kingdom hewan. Protein ini kaya akan
asam amino seperti serin dan treonin. Glikosaminoglikan adalah molekul panjang,
bercabang yang mengandung unit disakarida berulang asam uronic (baik asam D-
 glukuronat atau asam L-iduronic) dan gula amino (baik N-asetilglukosamin, atau N-
acetylgalactosamine).Glikosaminoglikan ini memberi muatan negatif pada
proteoglikan.Proteoglikan yang berbeda timbul karena glikosaminoglikan yang
berbeda yang melekat padanya.
Proteoglikan dapat diklasifikasikan atas dasar glikosaminoglikan yang mereka
miliki. Ada empat tipe dasar glikosaminoglikan: kondroitin sulfat (CS), heparan
sulfat, dermatan sulfat (DS), dan keratan sulfat (KS). Glikosaminoglikan ini
menimbulkan sejumlah proteoglikan seperti decorin, biglycan, aggrekan, neurocan,
testican, fibromodulin, Lumican, dll
Proteoglikan membentuk kompleks besar dengan proteoglikan lain, protein
berserat (seperti kolagen), dan komponen lainnya (Hyaluronan) dari matriks
ekstraselular.

JALUR PENTOSA FOSFAT

Fase Oksidasi
1. Molekul pertama yang masuk dalam jalur pentosa fosfat adalah intermediet glikolisis.
Molekul tersebut dioksidasi oleh Glukosa 6 Fosfat dehydrogenase dengan memanfaatkan
NADP+ menghasilkan NADPH dan molekul 6-Fosfoglukonat.
2. 6-Fosfoglukonat selanjutnya didekarboksilase secara oksidatif oleh NADP+ dengan bantuan
6-Fosfoglukonat dehydrogenase menghasilkan NADPH dan Ribulosa-5-Fosfat
Fase Isomerasi
Pada fase ini, ribulosa-5-Fosfat diubah menjadi Xylosa-5-Fosfat atau Ribosa-5-Fosfat “Ribosa-5-
Fosfat adalah salah satu prekursor asam nukleat”