Peranan Ahli Farmasi (Sarjana Farmasi)

dan Apoteker dalam Menjamin

Keamanan, Khasiat, Mutu Serta Kehalalan
Obat dan Produk Farmasi
Oleh:
Dr.rer.nat. Rahmana Emran Kartasasmita, M.Si., Apt.
Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung
I. Pendahuluan
• Farmasi: berasal dari istilah Pharmakeia (Greek: φαρμακεία)
diturunkan dari kata pharmakon (φάρμακον) yang berarti obat, atau
racun.
• Kefarmasian: profesi apoteker dan apotek
• Asal istilah (historis): Apotheke atau Apotheca (ἀποθήκη) = “kamar
cadangan/persediaan tempat menyimpan berbagai persediaan”
• Linguistik: Apotheke = prefik“Apo-“ + kata “Theke”
• Etimologis:
 “Apo-“ = “dari……berasal” atau “dari……menjauh”
 “Theke” = sejenis meja di bar atau toko tempat pelayan
menyerah-terimakan makanan-minuman kepada pembeli
 Theophratus von Hohenheim
(Paracelcus) 1493 – 1541

Alle Dinge sind Gift und nichts ohne Gift. Allein

die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist
Semua bahan memiliki sifat racun, tidak ada
bahan tanpa sifat racun; dosislah yang
menjadikan suatu bahan tidak beracun
I. Pendahuluan: “Apotheca”

Sumber: https://archive.org/stream/cuarealencyclopa00paul#page/n93/mode/1up/search/apotheca
Paulys Realencyclopädie der classischen Altertumswissenschaft, Bd. II, 1 (1895), s. 184.
I. Pendahuluan
• Apotheke = “kamar cadangan/persediaan tempat menyimpan
berbagai persediaan yang dari “Theke” harus menjauh atau harus
dijauhkan“
• Mengapa harus dijauhkan dari “Theke”?
• “Yang diserahkan-terimakan kepada pembeli/pelanggan di Apotheke
bukan makanan-minuman tetapi obat-obatan dan produk farmasi
lain yang disamping memiliki manfaat juga memiliki potensi
“hazard” bagi pembeli/pelanggan tersebut”
 I. Pendahuluan: “Apo-Theke” Pertama

Ilustrasi Apothek pertama pada akhir abad ke-8 di Bagdad. Saat kaum muslim memasuki Africa, Spain and southern
France, mereka membawa profesi Farmasi tersebut yang segera dapat diterima oleh Eropa Barat.
I. Pendahuluan
• Konsekuensi: orang yang bekerja di Apotheke perlu memiliki ilmu,
pengetahuan, dan keahlian khusus agar yang diserah-terimakan
benar-benar bermanfaat dan tidak menimbulkan “hazard” bagi
kesehatan pembeli/pelanggan
• Profesi Apotheker (Apoteker)
• Perlu dipahami sejak awal:
Menjadi apoteker atau tenaga kefarmasian lain berarti siap
menerima tanggung jawab profesional untuk menangani bahan-
bahan yang punya potensi „hazard“ terhadap kesehatan dan
mungkin beracun.
 Alur Produksi Obat dan PF
Eks. Fa.
Pengolahan - Ekstraksi
Sederhana - Sintesis - Formulasi

Bahan Obat & PF:

-Simplisia Bahan
Alam -Bahan Baku FA - API
Pemula (API) - EP

QA & QC, Pemastian:

Keamanan
Manfaat
Mutu
 Keamanan dan Mutu Produk

• Keamanan = kondisi produk “free of hazard” yang

beresiko merugikan kesehatan
• Hazard: chemical, physical, microbiological
• Evaluasi keamanan suatu produk: RISK ANALYSIS
• Mutu = karakteristik produk yang mampu memenuhi
spesifikasi dan persyaratan yang ditetapkan.
 API
Keamanan,
Sintesis / Khasiat, dan
Mod. Kimiawi
Bahan Mutu Obat (API)
Pemula (Pharm. Grade)

Karakteristik Fisikokimia,
Kemurnian

H
Reaktivitas Interaksi L-T u
m
a
n
QC/QA
S
Aktivitas Biologi y
= f (Kar. Fis.Kim) s
Farmakope t
e

X m

Mutu Khasiat Ef. Farm. Ef. Toks. Keamanan

FI V sebagai Standard
• Farmakope adalah sebuah buku
yang berisi kumpulan standard
dalam bidang farmasi terutama
bahan aktif farmasi dan eksipien
serta sediaan jadinya, produk
biologi, alat kesehatan, metode
analisis, prosedur dan
instrumennya, bahan baku
pembanding, sediaan umum dan
penerapan standard yang
berkaitan dengan standardisasi
di bidang farmasi.
 Pengakuan Hukum

Farmakope Indonesia V diakui secara hukum di Indonesia.

Penerapan Farmakope Indonesia sebagai standar mutu
sesuai dengan Undang undang Republik Indonesia Nomor
36 Tahun 2009, tentang Kesehatan.
Pasal 105 ayat 1 menyatakan bahwa “Sediaan farmasi
yang berupa obat dan bahan baku obat harus memenuhi
persyaratan Farmakope Indonesia atau buku standar
lainnya”.
USP 30 Monograph
II. Pendidikan Tinggi Farmasi (PTF)
• Pendidikan tinggi farmasi yang paripurna:
 Apoteker sebagai lulusannya
 Ilmu, pengetahuan, keahlian, dan kemampuan problem solving
untuk menunjang kompetensi dan kewenangan profesional
 Peranan Minimum: Tanggung jawab penuh dalam menjamin
keamanan, khasiat, dan mutu obat serta produk farmasi lainnya
 Kewenangan penuh dalam melakukan pekerjaan kefarmasian
hanya diberikan kepada apoteker
 II. Pendidikan Tinggi Farmasi (PTF)
• Kompetensi professional = keahlian disertai kewenangan: harus
dibangun sejak seseorang mengikuti semester pertama pada jenjang
pendidikan sarjana farmasi
• Body of knowledge Farmasi: ilmu-ilmu terapan yang dikembangkan
dari teori dan aplikasi biologi, kimia, fisika dan ilmu perilaku manusia
untuk membentuk kompetensi profesional
• Pekerjaan dan praktek profesi pada pharmacy setting: farmasi
komunitas, farmasi rumah sakit, perawatan pasien di rumah-tinggal
atau fasilitas lainnya, otoritas regulasi, industri, riset, dan pendidikan
 PTF dan Peranan Apoteker
K
Penggunaan E
Obat dan Produk Obat dan PF: S
Farmasi - OTC E
- Resep H
Pelayanan Kefarmasian:
- Penyediaan, - Suplemen A
Penyerahan, dan - Pangan Fungsional, T
Jaminan: dll.
Informasi Obat & PF A
- Keamanan
- Khasiat - Pharmaceutical Care N
- Mutu

Apoteker: Sarjana Mahasiswa

Kompetensi Farmasi: Farmasi:
Kewenangan Profesional Kompetensi Academic
Pend. PA: Pend. SF: Achievement
- Kuliah - Kuliah
- Prak. Kerja - Prakt.
- Std. Kasus - Magang
- Riset
III. Kehalalan Obat dan Produk Farmasi
• UU No. 33 tahun 2014 tentang Jaminan Produk Halal
• Pasal 1
• Ayat 1: Produk adalah barang dan/atau jasa yang terkait dengan
makanan, minuman, obat, kosmetik, produk kimiawi, produk
biologi, produk rekayasa genetik, serta barang gunaan yang dipakai,
digunakan, atau dimanfaatkan oleh masyarakat.
• Ayat 2: Produk Halal: Produk yang telah dinyatakan halal sesuai
dengan syariat Islam.
• Ayat 3: Proses Produk Halal (PPH): rangkaian kegiatan untuk
menjamin kehalalan Produk mencakup penyediaan bahan,
pengolahan, penyimpanan, pengemasan, pendistribusian,
penjualan, dan penyajian Produk.
III. Kehalalan Obat dan Produk Farmasi
• Badan Penyelenggara Jaminan Produk Halal (BPJPH): Pemerintah
(Kemenag)
• Lembaga Pemeriksa Halal (LPH): lembaga yang melakukan kegiatan
pemeriksaan dan/atau pengujian terhadap kehalalan Produk
(Aakreditasi oleh BPJH + MUI)
• Auditor Halal: orang yang memiliki kemampuan melakukan
pemeriksaan kehalalan Produk (sertifikasi : Kerma BPJH + MUI dan
teregistrasi di BPJH)
• Penyelia Halal: orang yang bertanggung jawab terhadap PPH.
IV. Lembaga Pemeriksa Halal (LPH)
• Pemerintah dan atau Masyarakat
• Kesempatan yang sama dalam membantu BPJPH melakukan
pemeriksaan dan/atau pengujian kehalalan Produk.
• Persyaratan, memiliki:
 Kantor sendiri dan perlengkapannya;
 Akreditasi dari BPJPH;
 Auditor Halal paling sedikit 3 (tiga) orang; dan
 Laboratorium atau kesepakatan kerja sama dengan lembaga lain
yang memiliki laboratorium.
• LPH-Masyarakat: harus diajukan oleh lembaga keagamaan Islam
berbadan hukum
V. Auditor Halal (AH)
• warga negara Indonesia;
• beragama Islam;
• berpendidikan paling rendah sarjana strata 1 (satu) di bidang pangan,
kimia, biokimia, teknik industri, biologi, atau farmasi;
• memahami dan memiliki wawasan luas mengenai kehalalan produk
menurut syariat Islam;
• mendahulukan kepentingan umat di atas kepentingan pribadi
dan/atau golongan; dan
• memperoleh sertifikat dari MUI.
VI. Tugas AH
• memeriksa dan mengkaji Bahan yang digunakan;
• memeriksa dan mengkaji proses pengolahan Produk;
• memeriksa dan mengkaji sistem penyembelihan;
• meneliti lokasi Produk;
• meneliti peralatan, ruang produksi, dan penyimpanan;
• memeriksa pendistribusian dan penyajian Produk;
• memeriksa sistem jaminan halal Pelaku Usaha; dan
• melaporkan hasil pemeriksaan dan/atau pengujian kepada LPH.
VII. Penyelia Halal (PH)
• Syarat:
• Beragama Islam
• Memiliki wawasan luas dan memahami syariat Islam tentang
kehalalan

• Ditetapkan oleh pimpinan perusahaan

• Dilaporkan kepada BPJPH
VII. Tugas PH
• mengawasi PPH di perusahaan
• menentukan tindakan perbaikan dan pencegahan
• mengkoordinasikan PPH
• mendampingi Auditor Halal LPH pada saat pemeriksaan
S.Farm. dan Apt. sebagai Auditor Halal (AH)

S. Farm. + AH:
S. Farm.: Kompetensi:
Kompetensi Kefarmasian Kefarmasian + Kehalalan

Apoteker: Continuing Apoteker + AH:

Kompetensi Kefarmasian Education dan Kompetensi:
Kewenangan Profesional Sertifikasi: Kefarmasian + Kehalalan
kehalalan produk Kewenangan Profesional
menurut syariat
Islam
S.Farm. dan Apt. sebagai Penyelia Halal (PH)

S. Farm. + PH:
S. Farm.: Kompetensi:
Kompetensi Kefarmasian Kefarmasian + Kehalalan

Apoteker: Continuing Apoteker + PH:

Kompetensi Kefarmasian Education: Kompetensi:
Kewenangan Profesional kehalalan produk Kefarmasian + Kehalalan
menurut syariat Kewenangan Profesional
Islam
 PTF-Plus dan Peranan Apoteker
K
K
E
Penggunaan E
B
Obat dan Produk Obat dan PF: S
E
Farmasi - OTC E
R
- Resep H
Pelayanan Kefarmasian: K
- Suplemen A
Jaminan: - Penyediaan, A
- Pangan Fungsional, T
- Keamanan Penyerahan, dan H
dll. A
- Khasiat Informasi Obat & PF A
N
- Mutu - Pharmaceutical Care N
- Halal

Apoteker + AH/PH S. Farm. + Mahasiswa

Kompt.: Kf. + Kh. AH/PH: Farmasi:
Kewenangan Profesional Kompt.: Kf. + Kh. Academic
Pend. SF: Achievement
Pend. PA: - Kuliah
- Kuliah - Prakt.
MK pilihan: Kehalalan - Prak. Kerja MK pilihan: Kehalalan - Magang
Produk Produk
- Std. Kasus - Riset
 Alur Produksi-Plus Obat dan PF

Eks. Fa.
Pengolahan - Ekstraksi
Sederhana - Sintesis - Formulasi

Bahan Obat & PF:

-Simplisia Bahan
Alam -Bahan - API
Baku FA
Pemula - EP

QC = Quality Control
QA = Quality Assurance QC & QA, HC & HA
HC = Halal Control Pemastian:
HA = Halal Assurance Keamanan
Manfaat
Mutu
Kehalalan
VI. Kesimpulan

• Sarjana farmasi maupun apoteker mampu berkontribusi dalam penjaminan

keamanan, khasiat, mutu, dan kehalalan obat serta produk farmasi lainnya
• Kompetensi S.Farm. dan Apotker harus dibangun melalui pendidikan tinggi
farmasi dengan kurikulum yang membekali peserta didik dengan ilmu,
pengetahuan, dan keahlian yang memadai dalam bidang kefarmasian
maupun kehalalan produk
• Dalam proses produksi dan atau distribusi obat dan produk farmasi,
disamping QC dan QA perlu diterapkan HC dan HA untuk mendapatkan obat
dan produk farmasi yang aman, berkhasiat, bermutu, dan halal
• Konsep tersebut dapat dikembangkan sebagai islamic oriented
pharmaceutical criteria
 Pustaka

• Paulys Realencyclopädie der classischen Altertumswissenschaft, Bd. II,1 (1895), s. 184.

• Paulat, A., Purschke, G., Wörterbuch der Zoologie, 8. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag,
Heidelberg, 2011, s. 11.
• Duden Online: http://www.duden.de/rechtschreibung/Theke, diakses pada tanggal 18.10.2015.
• Institut Teknologi Bandung, Dukumen Kurikulum Sekolah Farmasi ITB, 2013.
• Undang-Undang Republik Indonesia Nomor 36 Tahun 2009 tentang Kesehatan
• Peraturan Pemerintah Nomor 51 Tahun 2009 tentang Pekerjaan Kefarmasian
• Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 2014
• Undang-Undang Republik Indonesia Nomor 33 Tahun 2014 tentang Jaminan Produk Halal
 Titik Kritis Kehalalan Pada
Produksi API:
Antibiotika β-Laktam
(Amoksisilin)

6-APA dan Dane Salt Sebagai

Intermediate
Pendahuluan
 Amoksisilin merupakan antibiotik golongan β-
laktam yang paling dibutuhkan di Indonesia, yaitu
sekitar 73% dari seluruh kebutuhan antibiotik
 Produksi amoksisilin dilakukan secara sintesis
kimiawi dari 6-APA dan Dane Salt atau metode
ALTERNATIF
 6-APA diproduksi secara fermentasi
 Dane Salt harus disintesis dari:
D-(-)-4-Hidroksifenilglisin dan β-Ketoamid atau
β-Dikarbonilester
 PROSES HULU-HILIR DALAM INDUSTRI KIMIA
SUPLEMEN
OBAT
KOSMETIK
MINYAK BUMI GAS ALAM
POLIMER

PIGMEN
BULK CHEMICALS
DAN ADITIF
FINE CHEMICALS
PUPUK
PESTISIDA
BAHAN BAKAR
BATUAN
BATUBARA DAN KATALIS
BIOMASSA
MINERAL
PELARUT

PROSES HULU – HILIR PRODUKSI ANTIBIOTIK

NH2
H
O S
Mineral Gas Alam Bioetanol
O N
6-APA HO O
amoxicillin COOH
O O HO 892 ton (2007)

OH H OH NH2
batu
kapur propilen as. glioksalat
katalis Penisilin G Fermentasi
Batubara O OH
NH3 Penicillium chrysogenum
Ammonia 4-hidroksifenilglisin
asetilen benzena fenol
NH2
H
O S
7-ADCA
Minyak Bumi Proses Haber O N
HO O
cefadroxil COOH
224 ton (2007)
Struktur Penisilin
Hydrolysis of Benzyl Penicillin

H H H
N H2N
S S
CH3 Penicillin acylase CH3

O N CH3
N CH3 Hydrolysis
O O

OH OH
O O
Benzyl penicillin 6-APA

Titik Kritis Kehalalan:

Pada Media Pertumbuhan Mikroba dan asal Enzim yang digunakan
Struktur Amoksisilin
H NH2
H H
N
(R)
(R) S
(R) CH3

O N CH3
HO (S)
O
OH
O
 SINTESIS AMOKSISILIN

Fenol

β-Ketoamid
β-Dikarbonilester D-(-)-4-HPG Benz. Penisilin

Dane Salt 6-APA

AMOKSISILIN
 Dane Salt?
 Produk reaksi antara D-(-)-4-HPG dengan β-
ketoamid atau β-dikarbonilester dalam
bentuk garam K atau Na
 Pelindung gugus amin pada D-(-)-4-HPG
 Beberapa varian
 Istilah Dane Salt berasal dari nama inovator
 Frau Prof. Elizabeth Dane: Institut für
Organische Chemie, Universität Münschen
(1962)
Publikasi Fr. Prof. Elizabeth Dane
 E. Dane, F. Drees, P. Konrad, T. Dockner (1962):
β-Dicarbonylverbindungen als
Aminoschutzgruppen bei Peptidsynthesen.
Angewandte Chemie, 74(21), 873
 E. Dane, T. Dockner (1965): Synthese von 6-[D-
α-Amino-phenylacetylamino]-penisillansäure
unter Verwendung von β-
Dicarbonylverbindungen als
Aminoschutzgruppen, Chemische Berichte, 98,
789-796
Fungsi/Manfaat Dane Salt
 Pelindung gugus amin pada D-(-)-4-
Hihroksifenilglisin (D-(-)-4-HPG)
 Untuk Sintesis Penisilin (Amoksisilin)
 Untuk Sintesis Sefalosporin (Sefadroksil)
 (D-(-)-4-HPG) merupakan bagian struktur Amoksisilin dan
Sefadroksil yang harus dibuat secara sintesis
Amoksisilin Dan Sefadroksil
H NH2
H H
N
S
CH3

O
N CH3
HO
O

OH
O

H NH2
H H
N

O
N
HO
CH3
O

O OH
Sintesis D-(-)-4-Hidroksifenilglisin
D-(-)-4-Hidroksifenilglisin
 Elton, M.J. et al., (1980): Process for Preparing
Racemic 4-Hydroxyphenylglycine, US Patent No.
4,205,185 (Dicoba)
 Degner, D. et al., (1982): 4-Tert.-
Butoxyphenylglycinonitrile and The Preparation of D-
(-) and L-(+)-Hydroxyphenylglycine, US Patent No.
4,350,641 (Tidak dicoba)
Elton, M.J. et al., (1980): Process for Preparing Racemic 4-
Hydroxyphenylglycine, US Patent No. 4,205,185

O O O O H
NH3
NH

HO H HO H

O OH H

NH

HO H
D, L OH
O

H2N
OH

OH
 2

1 Gambar 1 Sintesis 4-hidroksifenilglisin pada

45°C selama 6 jam

Gambar 2 Endapan yang terbentuk pada

20°C
Berat Molekul : 167,06 g/mol (C8H9NO3)
Tampilan Fisik : Serbuk putih kecoklatan
Prosedur : Sintesis 4-Hidroksifenilglisin dilakukan dengan mereaksikan 5,542 g
asam glioksalat monohidrat dengan 14,689 mg fenol (berlebih) dan
24 mL amonia 25% pada suhu 45°C selama 6 jam. Campuran
dinetralkan hingga pH 7,00 menggunakan asam hidroklorida pekat
hingga timbul endapan. Campuran kemudian dipanaskan 90°C lalu
didinginkan hingga 20°C. Endapan yang terbentuk kemudian
disaring lalu dicuci satu kali dengan 40 mL kloroform dan 4 kali
dengan 30 mL kloroform : metanol 9 :1 hingga produk yang
terbentuk bebas dari sisa fenol yang dibuktikan secara organoleptis
dari tidak adanya bau fenol yang khas dan dari hasil analisis dengan
kromatografi lapis tipis (KLT) menggunakan fase gerak kloroform :
metanol 9:1. Endapan yang sudah dicuci kemudian dikeringkan
dalam eksikator selama 3 x 24 jam.
Yield : 3,676 gram (36.32 % terhadap teori).
Titik Lebur & : 217,1 – 217,2°C
Jarak Lebur
KLT : Rf 0,558 (n-propanol : air = 7 : 3)
Rf 0,400 (n-butanol : asam asetat : air = 4 : 1 : 1)
Rf 0,840 (metanol : air = 7 : 3)
IR (KBr, cm-1 : 3240; 2920; 2665; 1898; 1585; 1519
Spektrum 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)

Geseran Kimia Konstanta

Posisi Atom H Multiplisitas Integrasi
(ppm) Kopling (Hz)
1 4,5972 sb 1
2 6,7151 m 2
3
3 7,1707 d 2 J = 8,6
4 4,1272 s 1
5 4,1614 sb 2
6 9,6445 s 1
 Rendemen sebesar 36,72%.

Gambar 3 4-HPG Hasil Sintesis

PEMISAHAN CAMPURAN RASEMAT
4-HIDROKSIFENILGLISIN

 AMONIUM (+)-3-BROMOKAMFOR-10-
SULFONAT SEBAGAI SELEKTOR KIRAL
 SALISIL ALDEHIDA SEBAGAI KATALIS
RASEMISASI
PEMISAHAN CAMPURAN RASEMAT
4-HIDROKSIFENILGLISIN
Mekanisme PEMISAHAN OH
NH2
CAMPURAN RASEMAT O R COOH
+HOOC C OH
4-HIDROKSIFENILGLISIN R C HN C H
H H

OH
H
R COOH
R COOH
HN C H OH
N C H
H2O

H2O

OH
OH

+ H+ -H+

H
H
R COOH
R C COOH
N C
N

OH OH
Karakteristik D-(-)-4-HPG Hasil Pemisahan

D-(-)-4-HPG Hasil Pemisahan

D-(-)-4-HPG Tahap 2
Hasil Percobaan
Pembanding Tahap 1 (dari mother liquor)

25,3 % 35,3%
Yield -
Total : 60,6%

Titik leleh 219-220˚C 219,3-220,5˚C 219,7-221,3˚C

Rotasi jenis -111,38˚ -91,67˚ -85,22˚

Kemurnian optik 100 % 82,3 % 75,6 %

Rf 0,6 0,6 0,6

Organoleptik Serbuk berwarna Serbuk berwarna putih Serbuk berwarna putih

putih
Sintesis β-Ketoamid
β-Ketoamid
Sintesis Dane Salt
TIPE DANE SALT
 sodium salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-
nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin) Tipe 1

 GARAM KALIUM N-[2-ETOKSIKARBONIL-1-

METILVINIL]-α-AMINO-(4-HIDROKSIFENIL)-
ASAM ASETAT (Tipe 2, Yang banyak dipakai)
Dane Salt Tipe 1
 (Dane Salt type: sodium salt of D-(-)-2-(4-
hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-
nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin)
 Bender R.H.W, 1980, Dane Salt and Process for
Preparing Aminopenicillins Thereform, United
States Patent Document No. 4.231.954.
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954. (Dane
Salt type: sodium salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-
nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin)
Dane Salt Tipe 2
 Dane Salt type: GARAM KALIUM N-[2-
ETOKSIKARBONIL-1-METILVINIL]-α-AMINO-
(4-HIDROKSIFENIL)-ASAM ASETAT
 Kemperman, Gerardus J., Jie Zhu, Antonius J. H.
Klunder, Binne Zwanenburg (2001): Synthesis of
Chepalosporin-Type Antibiotics by Coupling of Their
β-Lactam Nucleus and Racemic Amino Acid Side
Chains Using a Clathration-Induced Asymmetric
Transforma tion, Eur. J. Org. Chem., 1817-1820
Dane Salt tipe: GARAM KALIUM N-[2-ETOKSIKARBONIL-1-
METILVINIL]-α-AMINO-(4-HIDROKSIFENIL)-ASAM ASETAT
SINTESIS AMOKSISILIN
Menggunakan Dane Salt Tipe 1
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954. (Dane
Salt type: sodium salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-
nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin) : Aktivasi Dane Salt
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954.
(Dane Salt type: sodium salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-
methyl-2-(4-nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin) )
etil
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954. (Dane Salt type: sodium
salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin)
 Sintesis Amoksisilin
 A. Penyiapan/Aktivasi Dane salt
 Ke dalam labu leher tiga yang dilengkapi dengan stirrer, termometer, kondensor refluks,
nitrogen inlet dan tabung pengering, dimasukan 20 mL metilen klorida, 1,5 mL
dimetilasetamida, 0,1 mL N-metilmorfolin dan 1,5 g (0,00381 mol) garam natrium D-2-(4-
hidroksifenil)-N-[1-metil-2-(4-nitrofenilkarbamoilvinil]glisin hasil sintesis sebelumnya.
Campuran diaduk dan didinginkan hingga suhu mencapai -30o C, kemudian 429 mg (0,0039
mol) etil kloroformat ditambahkan sekaligus. Temperatur dibiarkan naik hingga -23o C,
campuran diaduk selama 1 jam pada suhu -23o C.
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954. (Dane Salt type: sodium
salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin)

 Sintesis Amoksisilin
 B. Derivatisasi (Gugus Pelindung) 6-APA
 Ke dalam labu leher tiga yang dilengkapi dengan stirrer, termometer,
kondensor refluks, nitrogen inlet dan tabung pengering dimasukan
10 mL diklorometana, 810 mg (0,00375 mol) 6-APA dan 758 mg
(0,0075 mol) Trietilamin, 535 mg (0,00495 mol) Trimetilklorosilan.
Campuran diaduk kuat selama 30 menit pada suhu 35o C. Suhu
diturunkan sambil diaduk terus hingga suhu mencapai suhu kamar.
Bender R.H.W, 1980, United States Patent Document No. 4.231.954. (Dane Salt type: sodium
salt of D-(-)-2-(4-hidroxyphenyl-N-[1-methyl-2-(4-nitrophenylkarbamoyl) vinyl] glysin)
 C. Sintesis Amoksisilin
 Dane salt yang sudah dipersiapkan, didinginkan hingga suhu -45 oC, kemudian derivat 6-APA
yang sudah dipersiapkan, ditambahkan sekaligus dan suhu dibiarkan meningkat hingga -30
oC. Campuran diaduk selama 5 jam pada suhu -30 oC. Suhu campuran dinaikan hingga

mencapai -10 oC, kemudian 20 mL aquades ditambahkan ke dalam campuran. Suhu dinaikan
hingga 5 oC, kemudian HCl ditambahkan hingga pH 1,5. Campuran diaduk selama 15 menit
pada 5 oC. Campuran terpisah menjadi dua lapisan, fase organik (bawah) direekstraksi
dengan menggunakan 5 mL aquades. Seluruh fase air dicuci dengan 20 mL etil asetat lalu
disaring melalui celite. Amoniak ditambahkan pada fase air hingga pH 5,4 pada 5 oC. Aduk 3
jam. Kemudian dilakukan freeze dry, endapan yang diperoleh dicuci tiga kali dengan 10 mL
aseton berair
 Rendemen: 77%
Menggunakan Dane Salt Tipe 2

1. Aktivasi Dane Salt

 2. Kupling Dengan 6-APA
CH3
H H
H2N H2N O
S S
CH3 CH3
(CH3)3Si-Cl, TEA
N CH3 HN O
N CH3 +
O O HO CH3
OH
OSi(CH3)3 O
O O
6-APA C2H5OCO

1. TEA, Urea, MeCl2

2. H2O, Amm. hydroxyde

H NH2
H H
N
S
CH3
.3H2O
O
N CH3
HO
O

OH
O

Amoxicillin 3 H2O
Metode Lain (Alternatif)
Reaksi 6-APA + 4-HPG-Cl-HCl
Degner, D. et al., (1982): 4-Tert.-Butoxyphenylglycinonitrile and The Preparation of D-(-) and L-
(+)-Hydroxyphenylglycine, US Patent No. 4,350,641
Degner, D. et al., (1982): 4-Tert.-Butoxyphenylglycinonitrile and The Preparation of D-(-) and L-
(+)-Hydroxyphenylglycine, US Patent No. 4,350,641
NH2 OH O NH2
HCl, NaOH, H2O
NC OC(CH3)3 HO HOOC OH
OH
H H
D-(-) O OH
D-(-)-4-Hydroxyphenylglycine
L-(+)-tartaric acid

OCH(CH3)2
O

NH2 O NH
(H3C)2HCO Cl
HOOC OH HOOC OH

H H

D-(-)-4-Hydroxyphenylglycine
1. TCA, SOCl2 in MeCl2
2. HCl gas in Diisoprop. ether

O NH3+Cl-

OH

Cl H
D-(-)-4-Hydroxyphenylglycylchloride-HCl