Terapi trombolitik

1. DEFENISI
Tromboembolisme ( oklusi suatu arteri atau vena karena thrombus atau
emboli )menyebabkan iskemia ( kurang aliran darah ) yang mengakibatkan jaringan nekrosis (mati) di bagian
distal dari area obstruksi. Perlu kira-kira 1 sampai 2 minggu untuk bekuan darah dapat berdisintegrasi dengan
mekanisme fbrolitiknatural. Jika trombus atau emboli baru dapat dilarutkan lebih tepat maka jaringan nekrosis
yang terjadi hanya minimal dan aliran darah dapat kembali berfungsi lebih cepat. inilah dasar dari terapi
trombolitik.
Terapi trombolitik adalah terapi klinis yang ditujukan untuk reper!usi jaringan
miokardium dengan memperbaiki aliran darah pada pembuluh darah yang tersumbat. bekuan darah
yang terdapat dalam pembuluh darah akan mengganggu aliran darah ke bagian tubuh yang dialiri oleh pembuluh
darah. Hal ini dapat menyebabkan suatu kerusakan serius pada bagian-bagian tubuh. Jika bekuan terdapat pada
arteri yang memasok darah ke jantung maka dapat menyebabkan serangan jantung. Jika bekuan terdapat pada
aliran darah ke otak, maka dapat terjadi stroke. Terapi trombolitik digunakan untuk melarutkan bekuan darah yang
akan mengancam kehidupan jika tidak segera diatasi.
Istilah Sindrom Koroner Akut (SKA) banyak digunakan saat ini untuk menggambarkan kejadian
kegawatan pada pembuluh darah koroner. Ini merupakan satu sindrom yang terdiri dari beberapa penyakit koroner
yaitu angina tak stabil (unstable angina) infark miokard non-elevasi infark miokard denganelevasi maupun
angina pektorispasca infark atau pasca tindakan intervensikoroner perkutan. alasan rasional menyatukan
semua penyakit itu dalam satusindrom adalah karena mekanisme patofsiologi yang sama. semua disebabkan
olehterlepasnya plak yang merangsang terjadinya agregasi trombosit dan thrombosis sehingga pada akhirnya akan
menimbulkan stenosis berta atau oklusi pada arterikoroner denganbatau tanpa emboli. sedangkan letak
perbedaan antara angina tak stabil infark non-elevasi T dan dengan elevasi T adalah dari
jenis trombus yangmenyertainya.angina tak stabil dengan trombus mural non-elevasi ST dengan
thrombusinkomplet/nonklusi! sedangkan pada elevasi Tadalah trombus komplet+oklusi.

Obat-obat trombolitik digunakan untuk melarutkan gumpalan darah (trombi). Gumpalan darah
dapat terbentuk pada semua pembuluh darah, namun ketika terbentuk di pembuluh darah
koroner, serebral atau pulmonal, akan mengancam hidup, trombi koroner dapat menyebabkan
infark miokard, trombi pembuluh darah serebral dapat menyebabkan stroke, tromboemboli
pulmoner dapat menyebabkan gagal jantung dan gagal napas. Oleh karena itu, penting untuk
mendiagnosis cepat dan menangani gumpalan darah.

Mekanisme Thrombolisis
Obat trombolitik melarutkan gumpalan darah dengan mengaktifkan plasminogen yang
membentuk produk yang disebut plasmin. Plasmin adalah enzim penghancur protein yang dapat
memutuskan ikatan antara molekul fibrin, yang menyusun gumpalan darah. Karena mekanisme
ini, obat trombolitik disebut juga ‘aktivator plasminogen’ dan ’obat fibrinolitik’.
Ada tiga kelas utama obat fibrinolitik, yaitu Aktivator Plasminogen Jaringan (tPA),
Streptokinase (SK), dan Urokinase (UK). Meskipun obat-obat ini dapat melarutkan gumpalan
darah namun berbeda dalam mekanismenya.

Gambar di atas menggambarkan mekanisme fibrinolitik tPA dan SK. Turunan tPA adalah obat
trombolitik yang paling sering digunakan terutama untuk gumpalan darah di koroner dan
pembuluh darah serebral, karena kekhususannya mengaktifkan plasminogen yang terikat di
fibrin. Mekanisme tPA menghancurkan gumpalan yaitu tPA terikat ke fibrin di permukaan
gumpalan darah, mengaktivasi plasminogen yang terikat ke fibrin. Plasmin dilepaskan dari
plasminogen yang terikat fibrin, kemudian molekul fibrin dihancurkan oleh plasmin dan
gumpalan terlarut.

Plasmin adalah protease yang dapat menghancurkan molekul fibrin, sehingga dapat melarutkan
gumpalan. Namun, penting dicatat bahwa plasmin juga menghancurkan protein sistemik lain
termasuk fibrinogen. Namun karena spesifitas fibrin yang dihancurkan oleh tPA, pelarutan
gumpalan dari fibrinogen sirkulasi lebih sedikit daripada SK dan UK. Meskipun tPA cenderung
selektif untuk plasminogen yang terikat pada fibrin, tPA mengaktifkan plasminogen sirkulasi
dengan melepaskan plasmin yang menyebabkan penghancuran fibrinogen sirkulasi dan
menimbulkan keadaan fibrinolitik sistemik. Dalam keadaan normal, α2-antiplasmin yang
bersirkulasi dalam darah menginaktifkan plasmin tetapi dosis terapetik tPA dan SK
menyebabkan pembentukan plasmin berkurang untuk mengatasi konsentrasi α2-antiplasmin
yang bersirkulasi. Secara ringkas, meskipun tPA relatif selektif bekerja pada fibrin gumpalan
darah, tetapi dapat memicu keadaan lisis sistemik dan perdarahan yang tidak diharapkan.

SK bukan protease dan tidak memiliki aktivitas enzimatik, namun membentuk kompleks dengan
plasminogen yang melepaskan plasmin. Berbeda dengan tPA, SK tidak terikat terutama pada
fibrin gumpalan darah dan oleh karena itu terikat secara seimbang pada plasminogen yang
bersirkulasi maupun yang tidak bersirkulasi. Oleh karena itu, SK memproduksi fibrigenolisis dan
fibrinolisis gumpalan signifikan. Karena alasan ini, tPA lebih disukai sebagai agen trombolitik
daripada SK, terutama untuk melarutkan gumpalan di koroner dan pembuluh darah serebral.
Karena SK dibuat dari streptococci, pasien yang memiliki riwayat infeksi streptococci
membutuhkan dosis SK yang lebih tinggi untuk memproduksi trombolisis.

Penting dicatat bahwa efektivitas obat trombolitik bergantung pada umur gumpalan. Gumpalan
yang lebih lama memiliki fibrin yang berhubungan silang dan lebih padat. Oleh karena itu,
gumpalan lebih sulit dilarutkan. Untuk mengobati infark miokardial akut, obat trombolitik
idealnya diberikan dalam 2 jam pertama. Lebih dari itu, efektivitasnya berkurang dan dosis yang
lebih tinggi dibutuhkan untuk mencapai lisis yang diharapkan.

Obat Thrombolitik Spesifik

Aktivator Plasminogen Jaringan

Kelompok obat trombolitik digunakan pada infark miokardial akut, stroke thrombotik
serebrovaskular dan embolisme pulmoner. Untuk infark miokardial akut, aktivator plasminogen
jaringan secara umum lebih disukai dari streptokinase.

Alteplase (Activase®; rtPA) adalah bentuk rekombinan dari tPA manusia. Alteplase memiliki
waktu paruh pendek (5 menit) dan oleh karena itu diberikan secara bolus intravena diikuti
dengan infus.
Retaplase (Retavase®) dibuat secara genetik, turunan yang lebih kecil dari tPA rekombinan yang
telah ditingkatkan potensinya dan bekerja lebih cepat dari rTPA. Retaplase biasanya diberikan
sebagai injeksi bolus IV. Retaplase digunakan pada infark miokardial akut dan embolisme paru.

Tenecteplase (TNK-tPA) memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan afinitas ikatan yang
lebih besar untuk fibrin daripada rTPA. Karena kwatu paruh yang lebih panjang, dapat diberikan
secara IV bolus. TNK-TPA hanya digunakan pada infark miokardial akut.

Streptokinase
Streptokinase dan anistreplase digunakan pada infark miokardial akut, thrombosis vena dan
aterial, dan embolisme paru. Ikatan ini antigenik karena diturunkan dari bakteri streptokokus.

Streptokinase alami (SK) bekerja kurang spesifik sehingga kurang diminati sebagai obat
trombolitik daripada tPA karena menyebabkan banyak fibrigenolisis.

Anistreplase (Eminase) adalah kompleks SK dan plasminogen. Anistreplase lebih memiliki

spesifitas bekerja pada fibrin dan aktivitas yang lebih lama daripada SK alami. Namun,
menyebabkan fibrigenolisis.

Urokinase
Urokinase (Abbokinase®; UK) aktivator plasminogen tipe urine (uPA) karena dibentuk di ginjal
dan ditemukan di urine. Urokinase jarang digunakan karena seperti SK, UK menyebabkan
fibrigenolisis. Satu kelebihan UK dari SK adalah nonantigenik.

Efek samping dan Kontraindikasi

Efek samping dari semua obat trombolitik adalah komplikasi perdarahan yang disebabkan
fibrigenolisis sistemik dan lisis sumbatan hemostatik normal. Perdarahan sering terjadi pada
tempat kateterisasi, meskipun perdarahan gastrointestinal dan otak pun dapat terjadi. Oleh karena
itu, pasien yang pernah mengalami trauma atau yang memiliki riwayat stroke perdarahan
serebral biasanya tidak diberi trombolitik. Retrombolisis biasanya terjadi mengikuti trombolisis
dan oleh karena itu antikoagulan seperti heparin biasanya diberikan bersamaan dan dilanjutkan
setelah trombolitik untuk beberapa waktu.

Agen trombolitik yaitu agen yang bisa melisiskan jendalan-jendalan di pembuluh darah. Contoh
kasus penyakit stroke dan acute myokard infarction. Kalau pembuluh bebas dari clot (jendalan),
maka penyakit tadi bisa sembuh. Agen untuk menghilangkan clot adalah tPA ato tissue
Plasminogen activator. Bagaimana penjelasannya?

Secara normal dalam tubuh ada trombosis. Tugas trombosis adalah menghilangkan clot-clot di
pembuluh darah biar sistem homeostasis tetap terjaga. Proses penghilangan clot tersebut
dinamakan fibrinolisis.

Prosesnya sebagai berikut:

 Pertama, ada pengubahan PLASMINOGEN menjadi PLASMIN, nah plasmin ini yang memicu
degradasi fibrin (clot tadi). Pengubahan plasminogen menjadi plasmin dilakukan oleh tPA, nah
di sinilah peran tPA muncul.

Alteplase

Yang perlu diketahu lagi, tPA mempunyai 5 domain yaitu: F, P, EGF, K1, dan K2. tPA yang
pertama kali di pasarkan mereknya Alteplase (buatan Genentech). Pada zaman segitu (1987),
produksinya masih pake cara lama, jadi difermentasi di medium CHO (chinese hamster ovary),
lalu difiltrasi pakai kromatografi. Ya masih jadul lah, belum pake cara DNA rekombinan.

Obat ini pertama diindikasikan untuk acute myocardial infarction, cukup banyak
menyelamatakan ribuan nyawa (saat itu). Bahkan, obat ini jadi first line-nya lho.. Namun ada
kelemahannya:

 waktu paruhnya sangat singkat, cuma 3 menit

 risiko besar terjadinya hemorage (pendarahan)

Reteplase

Ini merupakan modifikasi dari Alteplase untuk menjawab kekurangan di atas. Obat ini keluar
dengan merek Ecokinase, Retavase dan Rapilysin. Apa kelebihannya? Ternyata waktu paruhnya
sampai 20 menit (wow..).

Kok bisa? Jadi begini, dia dalam produksinya sudah pakai DNA rekombinan, yaitu di kultur E.
coli. Tau sendiri E. coli kan prokariot, jadi ada proses glikosilasi. Akibatnya EGF dan K tidak
terekspresi, dan waktu paruhnya makin panjang. Perlu diketahui, Reteplase hanya punya 1
domain yaitu F doank. (yang fungsinya mendorong tPA berikatan pada fibrin dengan afinitas
tinggi).

Tenecteplase

Dipasarkan dengan merk Metalyse. Diproduksi di kultur sel CHO, berbeda dengan origin pada 6
asam aminonya. Asam aminonya apa saj,a gak usah tak sebutin ya… Intinya, dari modifikasi ini
waktu paruhnya makin panjang berkisar 15-19 menit. Juga jadi lebih resisten terhadap PAI-1
(plasminogen activator inhibitor 1, inhibitor alami tPA).

Streptokinase

Diproduksi pada Streptococcus haemolyticus. Ditemukan tahun 1933, namun kekurangannya

adalah dia menyebabkan reaksi imunologis. Obat ini digunakan untuk penyakit:

 pulmonary embolism
 deep-vein thrombosis
 arterial occlusions
 acute myocardial infarction.
Apa kekurangan obat ini? Sebelum itu, tak ceritain dulu mekanisme kerjanya:

Streptokinase berikatan spesifik dan kuat pada plasminogen. Induksi ini membuat perubahan
konformasi pada plasminogen dan siap menjadi proteolitik aktif. Lalu, streptokinase–
plasminogen complex mengkatalisis konversi plasminogen menjadi plasmin aktif (dan
PLASMIN ini siap lisis clot). –> sama kayak ceirta-cerita di awal di atas.

Karena berasal dari protein bakteri makanya bersifat antigenik. Reaksinya yaitu swelling,
constriction of the bronchioles, circulatory collapse and heart failure.

Kekurangan lainnya adalah naiknya risiko hemorage. Kok bisa? ternyata Streptokinase-activated
plasminogen berkemampuan tidak hanya melisiskan fibrin doank, tapi juga fibrinogen plasma
bebas.

Ini hasilnya menurunkan level serum fibrinogen akhirnya sistem haemostatik terganggu. Jadi
obat ini tidak boleh diberikan pada pasien yang menderita gangguan koagulasi atau kondisi
perdarahan seperti ulser.

Urokinase

Diisolasi dari urin manusia, karena dari komponen manusia makanya tidak imunogenik. It is
capable of proteolytically converting plasminogen into plasmin (mekanisme sama lah ma yang
lain). Diindikasikan untuk embolisme paru.

Cara produksinya: urin dijerap pake adsorbent biasanya pakai silica gel atau kaolin. Kemudian
diendapkan pakai NaCl, amonium sulfat atau etanol (inget praktkm biokimia pengendapan
protein).

Kemudian purifikasi pakai HPLC. Senyawa ini relatif stabil, jadi bisa diinkubasi pada suhu
sampai 60 derajat. Setelah pemurnian, filtrasi steril dan pengisian aspetik, urokinase manusia
dibuat pengeringan beku (freeze-dried).

Urokinase dapat juga diproduksi dengan teknik sel kultur hewan atau teknologi DNA
rekombinan.

Staphylokinase

Merupakan protein yang diproduksi oleh S. aureus. Secara terapetik sama dengan Streptokinase,
namun mekanisme cara kerjanya agak beda.

Pengikatan staphylokinase pada plasminogen pada awalnya menghasilkan kompleks

staphylokinase-plasminogen (tidak aktif). Namun, entah bagaimana pembentukan kompleks
selanjutnya menginduksi pembelahan proteolitik yang terikat plasminogen untuk membentuk
plasmin, yang tetap komplek ke staphylokinase.
Kompleks ini (melalui plasmin) kemudian muncul untuk mengkatalisasi konversi free
plasminogen menjadi plasmin, dan mungkin bahkan mempercepat proses konversi lain kompleks
staphylokinase-plasminogen menjadi plasmin staphylokinase-kompleks.

Efek bersih adalah pembentukan plasmin aktif, yang menunjukkan efek trombolitik langsung
dengan menurunkan clot berbasis fibrin, seperti yang dijelaskan sebelumnya

Protein serum α2-antiplasmin dapat menghambat kompleks plasmin-staphylokinase aktif.

Tampak bahwa α2-antiplasmin dapat berinteraksi dengan plasmin aktif separuh dari kompleks,
mengakibatkan disosiasi staphylokinase, dan konsekuensinya pembentukan kompleks plasmin-
α2-antiplasmin yang tidak aktif.

Sumber:
1. http://www.cvpharmacology.com/thrombolytic/thrombolytic.htm
2. http://graphicwitness.medicalillustration.com/imagescooked/71690W.jpg