INHIBITO R ASETILKOLINESTERASE
Asetilkolinesterase (AChE) mengakhiri kerja asetilkolin
(ACh) pada pertautan di beberapa ujung saraf kolinergik
dengan organ efektor atau daerah pascasinaps. Inhibitor
AChE, atau dntiholinesterAse (anti-ChE), menyebabkan
ACh terakumulasi di sekitar saraf terminai kolinergik
dan kemudian menghasilkan efek yang sama dengan
stimulasi berlebihan pada reseptor kolinergik di seluruh
sistem saraf pusat dan perifer; hal ini merupakan dasar
penggunaannya secara klinis dan efek sampingnya.
Karena neurotransmisi kolinergik terdistribusi Iuas pada
berbagai spesies hewan, anti-ChE juga efektif sebagai
toksin (contohnya, insektisida untuk pertanian, pesti-
sida, dan, sayangnya senjata kimia "gas saraf").
MEKANISME KERJA INHIBITOR AChE
lnhibitor AChE dapat dibagi menjadi tiga kelompok: non-
kovalen atau inhibitor "reversibel", inhibitor karbamoilat,
dan senyawa organofosfat. Mekanisme kerja senyawa
yang menggambarkan ketiga kelompok anti-ChE tersebut
ditunjukkan pada Gambar 8-1.liga domain berbeda pada
AC\E merupakan daerah ikatan untuk ligan inhibitor dan
membentuk dasar untuk perbedaan speslfik antara AC\E
dan butiilkolineslerase: gugus asl/ di pusat adif, sisikolin
di pusat aldif , dan daerah anionik perifer. lnhibitor reversibel
(contohnya, edrofonium, lakrin) berikatan pada sisi kolin.
Edrofonium memiliki waktu keia yang singkat karena
beikatan secara reversibel dan struktur kuaftenemya
memfasilitasi eliminasi melalui ginjaL lnhibitor reversibel
tambahan, seperti donepezil, beikatan pada pusat al<tif
dengan afinitas yang lebih tinggi. lnhibitor reversibel lain-
nya (contohnya, propidium dan toksin peptida dai ular
fasisulin) berikatan pada daerah peifer anionik diAChE.
)bat-obat yang memiliki ikatan ester karbamoil
(misalnya, fisostigmin dan neostigmin) dihidrolisis oleh
AChE (jauh lebih lambat daripada hidrolisis ACh), meng-
hasilkan enzim yang terkarbamoilasi (Gambar B-1C).
Berlawanan dengan enzim asetil, AC\E metilkarbamoil
d an AChE dimetilkarb amoil i auh lebih stabil (t,,rhidrollsls
untuk enzim dimetilkarbamoil adalah 15-30 menit), men-
cegah hidrolisis ACh oleh enzim yang terkatalisasi selama
beberapa wal<tu. Pada in vivo, duraslin hibisi oleh senya-
wa pengkarbamoilasi adalah 3-4 jam.
lnhibitor organofosfat (misalnya, DFP), membentuk
konjugat yang stabil dengan AC\E, dengan pusat aktif
serin yang brtosforilasi atau terfosfonilasi (Gambar
&-1D). Jika gugus alkil pada enzim yang tefosforilasi
rr4
adalah etil atau metil, regenerasi spontan dari enzim aktif
membutuhkan beberapa jam. Gugus alkil sekunder
(seperti pada DFP) atau tersier dapat meningkatkan
stabillfas enzim brtosforilasi dan regenerasi enzim aktif
biasanya tidak muncul secara signifikan. Oleh sebab itu,
kembalinya aktivitas AChE bergantung pada slnfesis
enzirn baru. Sfabl/lfas enzim terfosforilasi ditingkatkan
sepanjang "masa", yang diakibatkan dari kehilangan
salah satu gugus alkil.
. Oleh karena itu, istilah reuersibel dan ireuersibel yang
masing-masing digunakan untuk senyawa anti-Chl
ester karbamoil dan organofosfat, hanya menggambar-
kan pelbedaan kuantitatif dari kecepatan dekarbamoilasi
atau defosforilasi enzim yang terkonjugasi. Kedua kelom-
pok senyawa tersebut bereaksi secara kovalen dengan
enzim serin sama seperti AChE.
Kerja pada Organ Efektor Efek farmakologis
karakteristik dari senyawa anti-ChE terutama disebabkan
oleh akumulasi ACh pada daerah transmisi kolinergik.
Hampir semua efek akut dari dosis moderat organofosfat
disebabkan oleh kerja tersebut. Akibat peningkatan kon-
sentrasi ACh di ujung saraf motorik bersifat khas untuk
daerah ini dan akan dibahas selanjutnya. Senyawa anti-
ChE amin tersier dan khususnya amonium kuarterner
mungkin mempunyai kerja langsung tambahan pada
daerah reseptor kolinergik tertentu (contohnya, efek
neostigmin pada sumsum tulang belakang dan rautan
neuromuskular menggambarkan aktivitas anti-ChE dan
stimuiasi kolinergik langsung).
KIMIA DAN HUBUNGAN STRUKTUR.AKTIVITAS
lnhibitor Nonkovalen
Senyawa-senyawa ini memiliki mekanisme yang sama
(di atas dan Gambar B-1) tetapi berbeda pada drsposlsr'-
nya di dalam tubuh dan afinitasnya pada enzim. Edrofo-
nium, obat kuaftener yang aldivitasnya terbatas pada
slnaps sislem saraf. peifer, memiliki afinitas sedang pad a
AChE. Volume distibusinya terbatas dan eliminasi renal-
nya cepat, menerangkan durasi kerjanya yang singkat.
Sebaliknya, takrin dan donepezil (Gambar 8-2) memiliki
afinitas yang lebih tinggi pada AC\E dan lebih hidrofob,
memberikan durasi kerja yang lebih lama: obat-obat ter-
sebut dapat melintasi sawar darah-otak dengan mudah
untuk menghambat AChE di sisfem saraf pusat.
 BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase 115

A.Asosiasi ACh Tingkat transisi tetEhedral Hidrolisis enzim asetil

G!9. szu ifl .:yq *f " -$ F

-PT*."[,?
r-,rf=tffi*" ; i$:K"
=-.;''r g ], b
i:343"'...\- fi'"'"
6*F l+
\j,
i-\ rlJtj

C. Pengikatan neostigmin rnzm ormeur Karoamor

llidrolisis dimetil
reversibel karhamoil achF
G!f.r
j.ji kka .t; .
. ,*".l$ili.
-t.f,' ?.el .3e
+ '\.. + :
.,k-,hil:,
. ft d'' ,lr'
;!
"s,
_-l
Monoisopropil fosforil f=-*---.t"""iot"
D. Psngikatan DFP reveEibel Diisopropil fosforil AChE AChE yang bertahan lama
*.}, I ncne oreh 2-PAM I

,i,-tsr
*?b*d\ C'
*.c. |L.i ":.3tt.,. **/
-*?Pftt I
r
|L^f_'.ryof1" I

\ .t Gvlz121 I

I ,"*.iq
"" Gt
I

Q Karbon O oksigen S Nitrogen O Hidrogen O Fosfor $ Fluor

GAMBAR 8-1 Langkah-langkah dalam hidrolisis asetilkolin oleh asetilkolinesferase serta langkah-langkah
dalan inhibisi sefta reaktivasi AChE Hanya tlga residu dari triad katalis yang digambarkan. Asosiasi dan reaksi yang
ditunjukkan adalah: A. Katalisis asetilkolin (ACh): pengikatan ACh, pembentukan keadaan transisi tetrahedral,
pembentukan enzim asetil dengan pelepasan kolin, hidrolisis cepat enzim asetil dengan kembali ke keadaan awal. B.
Pengikatan reversibel dan inhibisi oleh edrofonium, C. Reaksi neostigmin dengan dan inhibisi asetilkolineslerase (AChE):
pengikatan reversibel neostigmin, pembentukan enzim dimetil karbamoil, hidrolisis lambat enzim dimetil karbamoil. 0,
Reaksi diisopropil fluorofosfat (DFP) dan inhibisi AChE: pengikatan reversibel DFP, pembentukan enzim diisopropil
fosforil, pembentukan enzim monoisopropil fosforll yang bertahan lama, Hidrolisis enzim diisopropil berlangsung sangat
lambat dan tidak ditunjukkan. Enzim monoisopropilfosforil tua hampir resisten terhadap hidrolisis dan reaktivasi. Keadaan
transisi tetrahedral dari hidrolisis ACh menyerupai konjugat yang dibentuk oleh inhibitor fosfat tetrahedral dan
menerangkan potensinya. Hidrogen ikatan amida dari Gly 121 dan 122 menstabilkan oksigen karbonil dan fosforil, E
Reaktivasi enzim diisopropil fosforil oleh pralidoksim (2-PAt\4). 2-PAM menyerang fosfor pada enzim yang terfosforilasi
sehingga membentuk fosfo-oksim dengan regenerasi enzim aktif.

lnhibitor Karbamat "Reversibel" ngan cara yang sama dengan inhibitor pengkarbamoilasi
yang lain.
Obatobat kelas ini yang memiliki kegunaan terapeutik
ditunjukkan pada Gambar B-2; gugus penting dari fiso- Senyawa 0rganofosfat
stigmin adalah netilkarbamat dari fenol yang lersubsfifusl Senyawa prototipenya adalah DFP, yang menghasilkan
amina. Peningkatan potensi dan durasi kerja dari anti- inaktivasi AC\E dan esferase lain yang hampir tak-
ChE dihasilkan daripertautan antara dua gugus amonium reversibel melalui alkilfosforilasi. Senyawa ini memiliki
kuaftener. Salah safu contohnya adalah senyawa miotik kelarutan dalam lemak yang tinggi, berat molekul yang
demekarium (2 molekul neostigmin yang dihubungkan rendah, dan volatilitas yang memfasilitasi inhalasi,
oleh 10 gugus metilen). Gugus kuartener kedua memberi' absorpsi transdermal, dan penetrasi ke dalam SSP.
kan stabilitas tambahan pada interaksi obaFAChE. lnhi' Sefe/ah desulfurasi, insektisida yang digunakan mem-
bitor pengkarbamoilasi dengan kelarutan dalam lemak bentuk e nzim dimetoksi atau dietoksifosforil.
yang tinggi (misa/nya, rivastigmin), yang dapat menembus Malation, paration, dan metilparation merupakan
sawar darah-otak dengan mudah serta memiliki durasi insektisida yang tefuenal. Iokslsifas akut dan kronik telah
kdqa yang lebih lama, disetuiui atau sedang dalam per- me mb atasai pe ng g una an p aratio n d an meti Ip aration, d an
cobaan klinis untuk pengobatan penyalit Alzheimer ('ihaI senyawa yang kemungkinan lebih aman telah meng-
Bab 20). gantikannya. Senyawa induknya tidak aktif dalam meng-
lnsekfisida karbamat. karbaril (sevrrv), propoksur hambat AChE secara in vitro; senyawa tersebut harus
(nxeoN); dan aldikarb (rcux), yang digunakan secara diaktifkan secara in uiuo melalui oksrgen fosforil untuk
/uas sebagal lmsekfisida kebun, menghambat ChE de- substif usi su/fu r (f o sf ot i o at m e nj ad i fo sfat), se b u ah p en g -
116 saCIAN U Obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

H"C
?n' \,-o- HsczTf
\+
oH
q{1olo-r-T-cH3 Hsc 'A'
l(
r\7/)l
II
cHs cHs
FISOSTIGMIN EDROFONIUM

v Lr
cH"-*
" ,,CH3.O-C-N\/t*' Tt'
-fOI A
tt.
"("
cHg
t<-)o
,.*

NEOSTIG|\,,ilN TAKRIN

I[ ,.\cn.
u"3
Htc\*
-^- -o-"-*l"n'
o
'ry-.-\-..,-- H3co>7^y_<
vPrRrDos'GMrN "^{rl}r")
-\
- CT^f\l\l
H3co-
DoNEpEzrL
A

Hrc.-ru$'-o ?n' ln'

il-.-..*r, "'.")j+{
n !,^._H,
cHs V o cl. GAMBAR 8-2 Contoh senyawa antikoli-
nesferase "reversibel" yang digunakan
RIVASTIGMIN GALANTAi,IIN secara klinis.

ubahan yang terutama dilakukan oleh CYP hepatik
Reaksi ini juga terjadi di serangga, yang secara khusus
lebih efisien. lnsektisrda lain yang mempunyai struktur
fosforotioat telah digunakan secara luas, termasuk dra'
zinon (seecrnacnr, lain-lain) dan klorpirifos (ounsann',
ronsarru). Baru-baru ini, klorpiifos dibatasi pengguna-
annya karena terdapat bukti adanya toksisitas kronik
pada hewan yang baru lahir. Untuk alasan yang sama,
diazinon dilarang penggunaannya di AS.
Malation (curuaruroN, utu-scanv) membutuhkan
pengubahan meniadi malaokson (penggantian atom
sulfur dengan oksrgen secara in viuo, memberikan resis-
tensi pada spesies mamalia). Malation dapat didetok'
sifikasi dengan hidrolisls tautan ester karboksil oleh
karboksile ste rase plasma, d an aktivitas karboksllesferase
plasma memberlkan reslsfenslspesles ferhad ap mal ation.
Reaksldefokslfikasiterjadi lebih cepat pada mamalia dan
burung dibandingkan pada serangga. Malation telah di'
gunakan sebagai penyemprot udara pada daerah padat
penduduk untuk mengendalikan lalat buah Mediteranian
dan nyamuk yang membawa dan menularkan virus yang
berbahaya bagi manusia (misalnya, virus ensef alitis West
Nile). Bukti adanya loksisifas akut dari malation muncul
hanya dengan percobaan bunuh diri atau keracunan
yang disengaja, Dosis letal pada mamalia adatah -1 g/
kg. Paparan pada kulit menyebabkan absorpsi sisfemik
dalam fraksi kecil (<10%) Malation digunakan secara
topikal dalam pengobatan pedlkulosrs (kutu)
Di antara senyawa organofosfat amonium kuartener,
hanya ekoliofalyang berguna secara klinis (terbatas untuk
pemberian secara oftalmik). Senyawa tersebut tidak volatil
dan tidak berpentrasike kulit dengan mudah.

cH3o\ //o cH3o\

zs
P P
l-caH7o\ //o 's-cHcoocrH, ta-"n"oo"rr,
,/\
P
cHuo'
"l
I " ro/
"l
r:CsHzO F cH2cooc2H5 cH2cooc2H5

DFP Malation Malaokson

(Diisopropil fl uorofosfat)

SIFAT FARMAKOLOGIS
Sifat farmakologis dari senyawa anti-ChE, dapat diper-
kirakan d..tg"tt mengetahui di mana ACh dilepaskan
secara fisiolo[is oleh impuls saraf, derajat aktivitas impuls
saraf, dan ,.ipo.t organ efektor yang terkait terhadap
ACh (libat B;b O. Anti-ChE kemungkinan menghasil-
kan efek-efek berikut: (1) stimulasi respons resePtor
muskarinik pada organ efektor otonom; (2) stimulasi,
yang diikuti oleh depresi atau kelumpuhan, semua
g""!li" otonom dan otot rangka (kerja nikotinik); dan
b) itimulasi, dengan depresi sesekali, daerah resePtor
kolinergik di SSP
Secara umum, senyawa yang mengadung gugus
amonium kuartener tidak dapat menembus membran
sel dengan mudah; oleh sebab itu, anti-ChE kelompok
ini diabsorbsi dengan buruk dari saluran cerna atau
kulit dan dikeluarkan dari SSP oleh sawar darah-otak
setelah pemberian dosis sedang. Sebaliknya, senyawa
demikian bekerja khususnya pada tautan neuromuskular
otot rangka, menghasilkan kerjanya sebagai anti-ChE'
dan jugJsebagai agonis langsung. Senyawa-senyawa ini
mempinyai J.t y""g lebih lemah pada daerah efektor
otonom dan ganglia.
Senyawa y""[ t.Uitt larut lemak diabsorbsi dengan
baik setelah pemterian secara oral, memiliki bfek nyata
didaerah kolinergik baik perifer maupun pusat, dan
dapat disimpa.t dila- lemak untuk waktu yang lama'
S..ry"*" organofosfat larut lemak juga diabsorbsi de-
ngan baik melalui kulit, dan senyawa- yang volatil di-
tr"".rrf., dengan mudah melewati membran alveolar.
Tempat kerja anti-ChE yang penting secara tera-
peutik adalah di titt.- saraf pusat, mata, intestin, dan
i"ut .r"trto-uskular otot rangka; kerja lainnya merupa-
kan konsekuensi toksik.
MATA Jika diberikan secara lokal pada konjungtiva'
senyawa anti-ChE menyebabkan hiperemia konj ungtiva
dan konstriksi otot sfinkter pupil di sekitar batas pupilari
iris (miosis) dan otot silier (menghentikan refeks ako-
modasi yang menghasilkan pemfokusan ke penglihatan
jarak dekat). Miosis muncul dalam beberapa menit dan
dapat bertahan selama beberapa jam atau hari' Peng-
h"iang"., akomodasi biasanya menghilang sebelum
miosii berakhir. Tekanan intraokular, jika meningkat,
biasanya turun akibat fasilitasi aliran keluat aquelus
humor (liharBab 63).
. SALURAN GASTROINTESTINAL Neostigmin me-
ningkatkan kontraksi lambung, meningkatkan sekresi
l"-brlng, dan menstimulasi bagian bawah eso-
^rai
fagus. Pada pasien dgngan akalasia dan dilasi eso-fagus
ying ny^t^, bbat ini dipat menyebabkan peningkatan
tonus dan peristaltik yang bermanfaat.
BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase I 17
Neostigmin menigkatkan aktivitas motorik GI;
kolon yang terutama distimulasi. Amplitudo dan fre-
kuensi g.L-battg propulsif ditingkatkan, dan per-
gerakan isi usus kemudian ditingkatkan. Efek senyawa
anti-ChB terhadap motilitas intestin mungkin menun-
jukkan kombinasi kerja pada sel ganglion di pleksus
Aurbach dan pada serabut otot langka (lihatBab 37).
TAUT NEUROMUSKULAR Sebagian besar efek obat
anti-ChE yang poten terhadap otot rangka dapat dijelas-
kan berdasar:kan penghambatannya terhadap AChE
pada taut neuromuskular. Namun, terdapat bukti yang
baik untuk kerja tambahan langsung neosligmin dan
senyawa anti-ChE amonium kuarterner lain pada otot
rangka.
'Waktu
tinggal ACh bebas di sinaps saraf-otot (-200
pdetik) biasanya lebih singkat daripada penguraian
potensial ujung sarafatau periode refraktori pada otot.
Setelah penghambatan AChE, waktu tinggaiACh dalam
sinaps meningkat, memungkinkan terjadinya difusi
lateial dan pengikatan kembali transmiter oleh banyak
reseptor t..i* p.tp"tt.iangan waktu penguraian potensial
ujung saraf. Eksitasi asinkron dan fasikulasi serabut otot
terladi. Dengan penghambatan AChE yang memadai,
depolarisasi ,rjttttg ."t'"f menjadi dominan, dan teljadi
blokade karena depolarisasi (lihatBab 9). Senyawa anti-
ChE akan membalikkan antagonistne yang disebabkan
oleh senyawa bloker neuromuskular kompetitif tetapi
bukan yang disebabkan oleh senyawa pendepolarisasi
(misalnya, suhsinilholin), yang depolarisasinya akan
semakin ditingkatkan oieh inhibisi AChE (lihatBab 9)'
KERJA DITEMPAT LAIN Kelenjar sekretori yang di-
persarafi oleh serabut kolinergik pascaganglion meliputi
keienjar bronkus, lakrimal, keringat, saliva, lambung
(sel d antrai dan sei parietal), usus, dan asinal pankreatik.
Dosis rendah senyawa anti-ChE memperkuat respons
sekretori terhadap stimulasi saraf, dan dosis yang lebih
tinggi bahkan menghasilkan peningkatan laju istirahat
sekretori.
Senyawa anti-ChE meningkatkan kontraksi serabut otot
potos bronkiotus dan ureter. Keria senyawa anti-ChE di
kardiov askul ar be rsif at ko mpleks karena me nce rminkan
efek ganglionik dan pascaganglionik dari ACh yang ter-
akumulasipada iantung dan pembuluh darah, serla keria-
nya di SSP Efek utama keria ACh yang terakumulasi di
perifer pada iantung adalah bradikardia, mengakibatkan
penurunan curah iantung. Dosls yang lebih tinggi biasa'
nya menyebabkan penurunan tekanan darah, sering kali
sebagai akibat efek senyawa anti-ChE pada pusat vaso-
motor medula SSP Senyawa anti-ChE meningkatkan
pengaruh vagus pada iantung. Pada ganglion' penum'
pukan ACh mula-mula bersifat eksitatori pada reseptor
118 neCfnN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor
nikotinik, tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi, teriadi
btokade ganglionik akibat depolarisasi yang menetap.
Eksifasl sel gangtion parasimpatik akan memperkuat
fungsi jantung yang berkurang, sedangkan peningkatan
fungsi dihasilkan dari keria ACh pada sel ganglion
simpatik. Ekslfasl yang diikuti oleh inhibisi iuga diperoleh
dari ACh pada pusatvasomotor medula dan pusatkardiak.
Semua efek ini diperumit lebih laniut oleh hipoksemia
yang diakibatkan dari keria bronkokonstriktor dan keria
sekretori ACh yang meningkat pada sistem pernapasan;
hipoksemi a selaniutny a d apat mem perku at to nus si mp atik
dan pelepasan epinefrin dari medula adrenal yang
diinduksioleh ACh. OIeh karena itu, tidak mengherankan
bahwa peningkatan frekuensi iantung terlihat pada
keracunan inhibitor ChE yang parah. Hipoksemia diduga
merupakan falrtor utama dalam depresiSSP yang muncul
setelah penggunaan dosls besar senyawa anti-ChE.
Atropin mengantagonis efek stimulan-SSP, walaupun
tidak sesempurna efek muskarinik pada tempat efektor
otonom perifer.
ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Fisostigmin
mudah diabsorpsi dari saluran gastlointestinal, jaringan
subkutan, dan membran mukosa' Penetesan larutan
fisostigmin pada konjungtiva dapat menghasilkan efek
sistemik jika cara (misalnya, tekanan pada sudut mata
bagian dalam) yang dilakukan tidak mencegah absorpsi
daii mukosa hidung. Fisostigmin yang diberikan secara
parenteral sebagian besar rusak dalam waktu 2 iam, ter-
,rt"^" akibat pemecahan hidrolitik oleh esterase plasma;
ekskresi renal hanya sedikit berperan dalam eliminasi-
nya.
Neostigmin dan piridostigmin diabsorbsi kurang
baik setelah pemberian oral sehingga membutuhkan
dosis yang ja"h l.bih besar dibandingkan yang dib-utuh-
kan pada rute parenteral (dosis parenteral efektif neo-
stigmin, 0,5-2 mg; dosis oral ekuivalen, 15-30 mg, atau
t.f,in). Neostigmin dan piridostigmin dihancurkan oleh
esterase plasma, dengan waktu paruh sebesat l-2 iam.
Senyawa anti-ChE organofosfat yang memiliki risiko
fokslslfas tertinggi ialah cairan yang sangat mudah larut
dalam lemak; kebanyakan memrliki tekanan uap yang
tinggi, Senyawa-senyawa yang digunakan sebagai in-
sekflslda peftanian ini (misalnya, diazinon, malation)
biasanya didispersikan sebagai aerosol atau partikel
hatus yang dlabsorbsl dengan cepat melalui kulit dan
membran mukosa dengan adanya kelembapan, oleh
paru-paru sete/afi inhalasi, dan oleh saluran cerna
sefe/ah ingesti. Senyawa organofosfat yang terabtsorbsi
dihidrolisis o/eh esterase plasma dan hati meniadi asam
fosfat dan fosfonat, yang diekskresikan melalui urine.
Hewan yang masih muda hanya memiliklsedlklf esterase
ini (karboksilesferase dan paraoksonase), yang dapat
menyebabkan fokslsifas pada bayi dan anak-anak.
TOKSIKOLOGI
INTOKSIKASIAKUT
Intoksikasi akut oleh senyawa anti;-ChE menimbulkan
tanda dan gejala muskarinik dan nikotinik, sefta, kecuali
untuk senyawa dengan kelarutan dalam lemak yang
sangat rendah, memengaruhl SSP Efek sistemik muncul
beberapa menit setelah menghirup uap atau aerosol.
Onset gejala tertunda setelah absorpsi gastrointestinal
dan perkutan. Durasi efeknya sangat ditentukan oleh
sifat senyawa fersebuf: kelarutannya dalam lipid, apakah
harus diaktivasi untuk membentuk okson atau tidak,
sfabl/ifas ikatan organofosfor-AChE, dan apakah teqadi
"penuaan" enzim terfosforilasi atau tidak.
Sefe/ah pemaianan lokal terhadap uap atau aeroso/
atau setelah inhalasi senyawa fersebut, efek okular dan
respirasl biasanya merupakan efek yang peftama kali
muncul. Manifestasi okular meliputi miosis yang nyata,
nyeri okular, kongesti koniungtiva, penglihatan berkurang,
spasme siliari, dan sakit dahi. Pada absorpsl sistemrk
akut, miosis kemungkinan tidak ielas tedihat karena pem-
bebasan simpatik akibat hipotensl. Se/ain rinorea dan
hiperemia saluran pernapasan atas, efek respirasi me-
liputi rasa sesak di dada dan napas yang mengeluarkan
bunyi (wheezin g) karena bronkokonstriksi dan peningkat'
an sekretori bronkus. Geiala gastrointestinal yang teriadi
paling awal setelah ingesti meliputi anoreksia, mual dan
muntah, kram perut, dan diare. Pada absorpsi cairan
secara perkutan, pengeluaran keringat setempat dan
fasikutasi otot di sekitar daerah yang berhubungan lang-
sung biasanya merupakan geiala paling awal. lntoksikasi
yang parah ditunjukkan dengan safivasi eksfre m, defekasi
dan uinasi yang tidak terkendali, berkeringat, Iakrimasi,
ereksi penis, bradikardia, dan hipotensi.
Kerja nikotinik pada taut neuromuskular di otot
rangka biasanya mencakup kelelahan dan kelemahan,
kedutan takterkndali, fasikulasi tersebar, dan akhirnya
kelemahan dan paralisis berat. Konsekuensiyang paling
serius adalah kelumpuhan otot saluran napas.
Efek spektrum luas dari inhibisi AChE akut pada
SSP melrpuil kebingungan, ataksia, berbicara melantur,
kehilangan refleks, pernapasan Cheyne-Stokes, konvulsi
umum, koma, dan paralisis pemapasan pusat' Keria
pada vasomotor dan pusat kardiovaskular lainnya di
medula oblongata dapat menyebabkan hipotensi.
Waktu kematian setelah paianan akut tunggal dapat
berkisar <5 menit sampai hampir 24 iam, bergantung
pada dosls, rute, senyawa, dan faktor lain. Penyebab ke-
matian paling utama adalah kegagalan sislem per-

napasan, yang biasanya diseftai dengan suatu komponen
kadiovaskular sekunder. Semua keria muskarinik dan
nikotinik peifer, seperti keria pusatnya, berperan pada
kesulitan pernapasan; efeknya meliputi laringospasme'
bronkokonstiksi, peningkatan sekretori trakeobronkial
dan saliva, gangguan kendati otot diafragma dan inter-
di bawah kehendak, dan depresi pemapasan pusat'
kostal
Tekanan darah dapat menurun sampai tingkat yang
membahayakan dan teriadi aritmia iantung. Efek-efek ini
biasanya merupakan akibat dari hipoksemia dan sering
putih kembati dengan bantuan ventilasi pulmonal.
Geiala tertunda yang munculsefe/ah 1-4 hari dan
ditandai dengan rendahnya kolinesferase darah yang
menetap serta kelemahan otot parah disebut sindrom
anlar a (inte rmedi ate syndrome). S u atu neurofokslsilas
teftunda iuga dapat teriadi setelah intoksikasi yang parah
(lihat di bawah).
Diagnosis dan Pengobatan
Diagnosls intoksikasi anti-ChE akut dan parah mudah
dibuat dari riwayat pemaianan serta tanda-tanda dan
gejata yang khas. Dalam kasus-kasus yang dicurigai
sebagai infoksikasl akut atau kronis yang lebih ringan,
penentuan aktivitas ChE dalam eritrosit dan plasma
umumnya akan menentukan dlagnosls. Walaupun nilai-
nilai ini sangat beruaiasi dalam populasi normal, aktivitas
ChE biasanya akan ditekan dengan baik di bawah
rentang normal sebelum geialanya ielas
Atropin pada dosrs yang memadai dapat efel<tif
mengantagonis keria pada reseptor muskarinik, dan
sampaitingkat menengah, pada tempat ganglion perifer
dan pusat. Atropin harus diberikan pada dosis yang cukup
agar dapat metintasi sawar darah-otak Setelah inieksi
awal sebanyak 2-4 mg (secara intravena iika memung-
kinkan, iika tidak, secara intramuskular), 2 mg sebaiknya
dibeikan setiap 5-10 .menit hingga geiala muskarinik
menghilang, iika geiala muncul kembali, atau sampai
tanda toksisitas atropin muncul. Pada hai peftama
mungkin dibutuhkan tebih dai 200 mg atropin' Peng'
hambatan ingan oteh atropin harus dipeftahankan selama
gejala masih ietas terlihat. Atropin hampir ttdak berefek
terhadap gangguan neuromuskular perifer, yang dapat
d itang ani oleh pralidoks m
i (2 -PAM), su at u re aktiv ato r ko li -
nesf erase. Re aktiv ator ACh E pe nti n g d al am te ra pi i nto ksi -
kasi anti-ChE organofosfat, tetapi penggunaannya me-
rupakan tambahan pada pemberian atropin'
Pada intoksikasi suatu senyawa anti-ChE organl-
yang
fosfat yang sedang atau parah, dosls pralldoksim
direkomendasikan untuk orang dewasa adalah 1 sampai
2 g, diinfuskan secara intravena dalam waldu tidak kurang
diri 5 menit, Jika rasa lemah tidak berkurang atau iika
terjadi tagi setetah 20 sampai 6A menit, dosis fersebuf
harusdiutang, Penanganan segera sangal penting untuk
BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase 119
menjamin bahwa oksim tersebut mencapai AChE ter'
fosforilasl sementara AchE terfosforilasl tersebuf maslh
dapat direaktivasi. Banyak alkilfosfat sangat larullipid,
dan jika teriadi pemisahan yang luas ke dalam lemak
tubuh dan diperlukan desu/furisasi untuk penghambatan
AChE, toksisitas akan tetap berlangsung dan geiala
dapat berutang setelah penanganan awal' Pada kasus
foksislfas senyawa larut-lipid yang parah, pengobatan
dengan atropin dan pralidoksim perlu dilaniutkan hingga
satu minggu atau lebih.
Penanganan pendukung umum penting dilakukan,
termasuk: (1) penghentian paianan, dengan pemindahan
pasien atau penggunaan masker gas iika udara masih
terkontaminasi, penyingkiran dan penghancuran pakaian
yang terkontaminasi, pencucian kulit atau membran
mukosa yang terkontaminasi dengan air berkali-kali, atau '
pembilasan tambung; (2) pemeliharaan saluran napas
yang tidak menyumbat; (3) pernapasan buatan, iika di-
butuhkan; (4) pemberian okslgen; (5) peredaan konvulsi
perslsfen dengan diazepam (5 sampai 10 mg, secara
intravena); dan (6) penanganan syok.
REAKTIVATOR KOLINESTERASE \Talaupun tempat
esteratik terfosforilasi pada AChE mengalami legenerasi
hidrolitik dengan laju lambat atau dapat diabaikan,
senyawa ttukleofilik, seperti hidroksilamin .(NHTOH),
asam hidroksamat (RCONH-OH), dan oksim
(RCH=NOH), mereaktivasi enzim lebih cepat daripada
hidrolisis spontan. Reaktivasi dengan pralidoksim
(Gambar 8-tE) berlangsung dengan kecepatan satu
juta kali kecepatan d.ngan hidroksilamin' Beberapa
oksim birkuarrcner lebih poten sebagai reaktivator
untuk pestisida dan keracunan gas saraf (contohnya,
HI-6, iigunakan di Eropa sebagai antidot)'
FARMAKOLOGI, TOKSIKOLOGI, DAN DISPOSISI
Kerja oksim dalam mereaktivasi secata in uiuo paling
menonjol pada taut neuromuskular langka..Setelah satu
dori. serryawa organofosfa t yangmenyebabkan blokade
transmisi total, injeksi intravena suatu oksim dapat me-
mulihkan respons saraf motorik terhadap stimulasi
dalam beberapa menit' Efek antidot kurang menonjol
pada tempat-efektor otonom, dan- gugus amonium
Lrr.rr.rn.i membatasi masuknya ke dalam SSP'
Meskipun dosis tinggi atau akumulasi oksim dapat
menghambat AChE dan menyebabkan blokade neuro-
sampai organo-
-rrsftrlar, oksim sebaiknya diberikan
fosfat dapat dipastikan terbersihkan dari dalam tubuh'
Banyak orgattofosfat terpartisi dalam lemak dan dilepas-
kan'perlahln-lahan sebagai senyawa aktif'
Pengobatan dengan antidot y,ang ada. saat ini ter-
hadap fajanan organofosfat yang berasal dari peperang-
terori.m. meliputi atropin parenteral' oksim
"., "i"u
120 seCIAN U Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor
(2-PAM atau 5-HI), dan benzodiazepin sebagai anti-
konvulsan. Oksim dan metabolitnya mudah dieliminasi
oleh ginjal.
PENGGUNAAN TERAPEUTIK
SENYAWA TERAPEUTIK YANG TERSEDIA
Senyawa-senyawa yang diielaskan di sini merupakan
senyawa yang biasa digunakan sebagai obat'obat anti-
ChE dan reaktivator ChE di Amerika Serikat. Sediaan
oftalmikdijelaskan pada Bab 63. Dosis konvensionaldan
rute pemberian diberikan dalam pembahasan pengguna-
an terapeutik.
Fisostigmin salisilat (nvrtunuu), untuk inieksi. Fiso-
stigmin sulfat untuk salep mata; fisostigmin salisilat untuk
larutan obat r"nata. Piridostigmin bromida, untuk peng-
gunaan oral (ursrwoN) atau parenteral (araouot, uesrruorv).
Neostigmin bromida (cnosrrcuw) untuk penggunaan aral.
Neostigmin metilsulfat (eaosneun), untuk inieksi paren-
feral. Ambenonium klorida (wrcusr), untuk penggunaan
o r al. Taki n (c o c N rx), d o n e pe t'
zil ( aarctn r), riv a sti g mi n (e<
tot't), dan galantamin (arumvt) digunakan untuk peng-
obatan Alzheimer.
Pralidoksim klo rida (enorornu cutonne), satu-satunya
aktivator AChE yang saat ini tersedia di AS, tersedla
dalam formutasi parenterat. Reaktivator Hl-6 fersedla dl
beberapa negara Eropa dan Tmur Dekat.
ILEUS PARALITIK DAN ATONI KANDUNG KEMIH
Dalam penanganan kedua kondisi ini, neostigmin biasa-
nya merupakan senyawa anti-ChE pilihan utama. Se-
nyawa parasimpatomimetik langsung (Bab 7) digunakan
untuk tujuan yang sama. Dosls subkuta n lazim dari neo'
stigmin metrlsulfat untuk parallsls ileus pascaoperasi
adalah 0,5 mg yang diberikan iika diperlukan. Aktivitas
peristaltik akan kembali 10-30 menit sete/ah pemberian
parenteral, sedangkan pada pemberian secara oral neo-
stigmin bromida (15-30 mg) dibutuhkan waktu 2-4 iam
sefe/ah pembeian, Mungkin diperlukan suatu enema
rendah yang kecil (small low enema) untuk membantu
pengosongan atau menggunakan tabung rektal untuk
mengeluarkan gas.
Dosls neosfrgmin yang sama digunakan untuk peng-
obatan atoni otot detrusor kandung kemih.
Neostigmin tidak boleh digunakan iika usus atau
kandung kemih mengalami obstruksi, iika terdapat perito-
nitis, jika kemampuan kefa usus diragukan, atau iika
disfungsl usus merupakan akibat penyakit inflamasi.
GLAUKOMA DAN INDIKASI OFTALMIK
tJntuk penjelasan Iengkap mengenai farmakoterapi glau-
koma dan peranan senyawa anti-ChE dalam terapi
okular,lihal Bab 63.
MIASTENIA GRAVIS
Miastenia gravis merupakan suatu penyakit neuromus-
kular yang ditandai dengan rasa lemah dan kelelahan
otot rangka yang tampak jelas, eksaserbasi (keadaan
semakin parah) dan remisi parsial sering terjadi Ke-
rusakan pada miastenia gravis terjadi dalam transmisi
sinaps pada taut neuromuskular sehingga respons
mekanikterhadap sfimulasi s araf tidak dapat dipertahan-
kan dengan baik. Miastenia gravis disebabkan oleh
respons autoimun terutama terhadap^respetor AChE di
ujung saraf pascataut. Antibodi ini mengurangi iumlah
resptor yang dapat dideteksi oleh pengujian pengikatan
reseptor dan pengukuran senslflvlfas ACh secara elek-
trofisiologi. Karena kemiripan gejala antara miastenia
gravis dan keracunan kurare, fisastigmin mungkin me-
miliki kegunaan terapeutik; 40 tahun berlalu hingga
saran tersebut sukses diterapkan.
Pada sebagian dari sekitar 10% pasien yang menun-
jukkan sindrom miastenik, lemah otot menjadi suatu
dasarkongenital, bukan autoimun, dengan mufasi resep-
tor ACh yang memengaruhi pengikatan ligan dan kinetika
pembukaan kanal, atau dalam bentuk AChE yang diikat
oleh ekor sepefti-kolagen. Pemberian senyawa anti-ChE
tidak menghasilkan perbaikan subjektif pada sebagian
besar pasien penderita miastenia kongenital,
Diagnosis
Walaupun dlagnosrs miastenia gravis autoimun biasanya
dapat dibuat dari riwayat, tanda-tanda, dan geiala-geiala,
diferensiasinya d ari penyakit neuromuskular neurastenik,
infeksi, endokrin, kongenital, neoplastik, dan degene ratif
tertentu dapat menyulitkan. Miastenia gravis merupakan
satu-satunya kondisi ketika kelemahan otot dapat di-
sembuhkan dengan baik dengan pengobatan meng-
gunakan anti-ChE. Uji edrofonium untuk evaluasi ke-
mungkinan miastenia gravis dilakukan dengan inieksi
intravena cepat 2 mg edrofonium klorida, dilanlutkan de-
ngan penambahan 8 mg sefe/ah 45 detik iika dosis yang
peftama tidak menunjukkan efek;suafu respons poslflf
terdiri atas peningkatan singkat dalam kekuatan, tidak di-
selai dengan fasikulasi lingual (yang biasanya teqadi
pada pasien nonmiastenia). Dosis berlebihan obat anti-
ChE menghasi/kan krisis kolinergik yang ditandai ddngan
kelemahan otot rangka (karena blokade depolarisasi
reseptor nikotinik di tait neuromuskular)
dan tanda-tanda
/aln (lihat penjelasan di
atas) akibat kelebihan ACh di
reseptor muskarinik. Perbedaan antara kelemahan akibat
kisis kolinergiUoverdosls anti-ChE dan kelemahan akibat
miastenia sangatlah penting: kelemahan akibat krisis
kolinergik ditangani dengan tidak memberikan anti-ChE,
dan miastenia ditangani dengan memberikan obat anti'
ChE. Jika uji edrofonium ditakukan secara hati-hati(pem-

batasan dosls sampai 2 mg dan dengan mempermudah
terjadinya resusifasi pernapasan) penurunan kekuatan
lebih tanjut menuniukkan krtsis kolinergik, sedangkan
peningkatan menuniukkan kelemahan miastenia. Atropin
sulfat (0,4 sampai 0,6 mg atau lebih secara intravena)
harus segera diberikan iika suatu reaksimuskarinik parah
terjadi. Deteksi antibodi antireseptor dalam biopsi otot
atau plasma sekarang digunakan secara luas untuk ne-
mastikan dlagnosis.
Pengobatan
Piridostigmin, neostigmin, dan ambenonium merupakan
obat anti-ChE standar yang digunakan dalam pengobatan
simptomatik dari miastenia gravis. Semua obat tersebut
dapat meningkatkan respons otof mlaslenia terhadap
impuls saraf berulang, terutama dengan pemeliharaan
ACh endogen Dosls oral tunggal yang optimal
senyawa anti-ChE ditentukan secara empiris Pencatatan
garls dasar dibuat untuk kekuatan pegangan, kapasifas
vitat, dan sejumlah tanda dan geiala yang mencerminkan
kekuatan berbagai kelompok otot. Pasien tersebut selan'
jutnya diberi dosls plrldosfrg min oral (30 sampai 60 mg),
neostigmin (7,5 sampai 15 mg), atau ambenonium (2,5
sampai 5 mg), Peningkatan kekuatan otot dan perubahan
tanda-tanda dan geiala-geiala teramati dengan ielas
pada rntervat yang sering hingga kembali ke keadaan
dasar. Setetah satu iam atau lebih dalam keadaan dasar,
obat tersebut diberikan lagi .dengan dosis ditingkatkan
sampai satu setengah kaliiumlah awal, dan pengamatan
fungsional diulang. Rangkaian ini dilaniutkan, dengan
meningkatkan kenaikan satu selengah dosis awal, hingga
tercapai suatu respons yang optimal.
lntervaldosls oral yang dibutuhkan untuk memper-
tahankan tingkat kekuatan yang sama biasanya 2-4 iam
untuk neostigmin, 3-6 iam untuk piridostigmin, dan 3-B
jam untuk ambenonium. Akan tetapi, dosrs yang dibutuh-
kan dapat benariasi dai hari ke hari; sfres flsik
emosional, infeksi, dan menstruasi biasanya membutuh-
kan peningkatan frekuensi atau ukuran dosis' Se/aln lfu,
bertambah atau berkurangnya keparahan sfatus rnlas-
tenia yang tidak dapat diperkirakan dapat memerlukan
petnyesuaian dosis unfuk ditingkatkan atau diturunkan.
Pasien dapat diaiari untuk memodifikasi regimen dosisnya
be rd asarkan pe rub ah an ke b utuh anny a
Piridostigmin tersedia dalam tablet Iepas terkeitdali
yang mengandungtotal 180 mg, 60 mg segera dilepaskan
dan 120 mg dilepaskan selama beberapa iam; sediaan
ini bermanfaat dalam meniaga kondisi pasien selama 6
sampai B iam, tetapi harus dibatasi untuk penggunaan
pada waktu tidur. Efek samping senyawa anti-ChE pada
kardiovaskutar dart gastrointestinal muskarinik biasanya
BAB I Inhibitor Asetilkolinesterase 121
dapat dikendalikan dengan atropin atau obat antikoli-
nergik lain (lihat Bab 7), dengan mengingat bahwa obat
antikolinergik menutupi banyak efek samping dai suatu
dosls senyawa antikolinesterase yang berlebihan. Pada
sebagian besar pasien, toleransi akhirnya berkembang
menjadi efek muskarinik sehingga pengobatan dengan
antikolinergik tid ak d i pe rlukan.
Sejumlah obat, termasuk senyawa kurariform dan
antibiotik tertentu serta anestetik umum, mengganggu
transmisi neuromuskular (lihat Bab 9); pembeiannya
pada pasien miastenia gravis berbahaya iika tanpa di-
sertai penyesualan dosis anti-ChE yang tepat dan tindak-
an pencegahan lain yang sesuai. Terapi glukokorlikoid
dan imunosupresan juga digunakan pada pengobatan
miastenia gravis.
INTOKSIKASI OLEH OBAT ANTIKOLINERGIK
dari
Selain atropin dan senyawa muskarinik lain, fenotiazin,
antihistami n, d an antid epres a n trisiklik me mpunyai akti'
vitas antikolinergik sentral dan perifer. Keefektifan fisos-
tigmin dalam melawan efek antikolinergik senyawa'
senyawa ini telah terdokumentasi secara iela's. Namun,
efek toksik lain yang dimiliki antidepresan trisiklik dan
fenotiazin flihat Bab 17 dan 1B), seperii penurunan
konduksi intraventrikular dan aritmia ventrikular, tidak di'
lawan oleh fisostigmin. Setain itu, fisostigmin dapat me'
mlcu seizure; oleh sebab itu, keuntungan potensialnya
yang biasanya kecil harus dipeftimbangkan dengan ada-
nya risikoini. Dosls awalfisostigmin intravena atau intra-
muskular adalah 2 mg, dengan dosis tambahan dibeikan
jika diperlukan, Fisostigmin yang merupakan suatu amin
tersier ini melintasi sawar darah-otak, kebalikan dari
ob at-ob at anti-Ch E ku a rte me r.
PENYAKIT ALZHEIMER
Defsiensl neuron kolinergik utuh, khususnya yang me'
dan luas clari daerah subkorlikal seperti nukleus basa/rs
Maynert, telah teramati pada pasien demensia progresif
tipe Alzheimer. Dengan dasar logika sepefti pada penyakit
degeneraflf SS P lain, terapi untuk meningkatkan konsen-
trasi neurotransmiter kolinergik dalam slslem saraf pusaf
telah digunakan untuk menangani penyakit Alzheimer
ringan hingga sedang. Strategi terapeutik dituiukan untuk
memaksimalkan rasio inhibisi ChE pusatterhadap perifer
dan menggunakan inhibitor ChE bersama-sama dengan
agonis dan antagonis kolinergik se/ekflli
Donepezil, pada dosis oral harian 5 dan 10 mg,
dapat meningkatkan kognisi dan fungsi klinis global serta
memperlambat perkembangan simtomatik penyakit.
Obat tersebut ditoleransi dengan baik pada dosis harian
tunggal; efek samping umumnya disebabkan oleh sti'
122 seCfAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

mulasi kolinergik yang berlebihan (mual, diare, dan
muntah). Biasanya, dosls 5 mg diberikan pada malam
hari selama 4 sampai 6 minggu; iika dosis ini ditoleransi
dengan bal( dosis tersebut dapat ditingkatkan sampai
10 mg sehari. Rivastigmin, suatu inhibitor pengkarba-
moilasi kerja-lama, memiliki efikasi, tolerabilitas, dan
efek samping obat mirip dengan donepezil. Galantamin,
inhibitor AChE lain yang baru-baru ini disetuiui, mem-
punyai suatu kesamaan profil efek samping dengan
donepezil dan rivastigmin. Takrin disetujui untuk penyakit
Alzheimer ringan.sampai sedang, tetapi tingginya ke-
jadian hepatotoksik membatasi penggunaan obat ini.
Lihat Bab 20 untuk pembahasan lebih laniut mengenai
terapi penyakit ini,

Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis of
Tberalteutics, ttth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.