NEUROTRANSMISI: SISTEM SARAF OTONOM DAN SOMAIIK
Sistem saraf otonom (SSO) merupakan regulator utama
dari tiap momen dalam lingkungan internal organisme,
pengatur fungsi spesifik yang muncul tanpa kendali
sadar, sebagai contoh, pernapasan, sirkulasi, pencerna-
an, suhu tubuh, metabolisme, berkeringat, dan sekresi
dari beberapa kelenjar endokrin. Sebaliknya, sistem
endokrin menyediakan pengaturan yang lebih lambat,
lebih tergeneralisasi dengan mensekresikan hormon-
hormon ke dalam sirkulasi sistemik untuk bekeria pada
bagian-bagian yang terletak di tempat yang jauh dan
telsebar luas dalarn periode menit hingga jam hingga
hari.
Pada bagian perifer, SSO terdiri dari serabut-serabut
saraf, ganglion, dan pleksus yang mempe rsarafi jantung,
pernbuluh darah, kelenjar, organ viseral lain, dan orot
polos pada berbagai jaringan. Berdasarkan pertimbang-
an anaromi dan neurotransmiter, SSO dibagi menjadi
cabang simpatik dan parasimpatik. Cabang simpatik,
termasuk medula adrenai, tidak begitu penting terhadap
hidup di dalam lingkungan yang terkendali, tetapi
kurangnya fungsi simpatoadrenal menjadi nyata pada
keadaan stres (misalnyar respons kompensasi kardio-
vaskular untuk perubahan postur dan latihan tidak
munculi jatuh pingsan). Sistem simpatik secara normal
aktif secara kontinu dan melakukan penyesuaian setiap
saat terhadap perubahan lingkungan. Sistem simpato-
adrenal juga dapat dilepaskan sebagai unit, terutama
saat marah atau takut, dan memengaruhi struktur yang
dipersarafi secara simpatik pada seluruh tubuh secara
bersamaan, meningkatkan denyut jantung dan tekanan
darah, memindahkan aliran darah dari kulit dan bagian
splanknik ke otot rangka, meningkatkan gula darah,
mendilatasi bronkiolus dan pupil, dan secara umum
mempersiapkan organisme untuk "melawan atau lari."
77
Sistem parasimpatik, yang terutama diatur untuk
pengeluaran yang tersendiri dan terlokalisasi, memper-
lambat denyut jantung, menurunkan tekanan darah,
menstimulasi pergerakan dan seklesi saluran cerna,
membantu absorpsi nutrien, melindungi retina dari
cahaya berlebih, dan mengosongkan kandung kemih
dan rektum. Banyak respons parasimpatik bersifat cepat
dan refleksif. Meskipun cabang parasimpatk dari SSO
berkaitan terutama dengan penyimpanan enelgi dan
pemeliharaan fungsi organ selama periode lambung
terisi dan aktivitas minimum, penghiiangan bagian ini
tidak sesuai dengan kehidupan.
SERABUT AFEREN VISERAL
Serabut aferen dari struktur viseral merupakan mata
rantar peftama dari lengkung refleks darislsfem ofonom.
Dengan pengecualian teftentu, sepefti refleks akson
lokal, kebanyakan refleks viseral dimediasl mela/ulslstem
saraf pusat (SSP). lnformasi tentang status organ viseral
ditransmisikan ke SSP melalui sisfem sensorl vlsera/
saraf kranial (parasimpatik) dan slslem aferen viseral
spinail (simpatik), Sisfem senso ri viseral kranial umumnya
membawa informasi mekanoreseptor dan kemosensoi;
bagian aferen dari sistem viseral spinal terutama me-
nyampaikan sensasl yang berkaitan dengan suhu dan
cedera jaringan akibat pengaruh mekanik, kimia, atau
termal. lnformasl sensorl viseral kranialmemasukl SSP
melalui empat saraf kranial: trigeminal (V), fasial (Vll),
glosofaringeal(X), dan vagus (X). Keempat saraf krantal
ini mentransmisikan informasl sensorik viseral dari wajah
bagian dalam dan kepala (V), lidah (rasa, VII), langit-
langit keras, bagian atas orofaring, dan badan karotid
(lX), serta bagian bawah dari orofaring, Iaring, trakea,
esofagus, dan organ toraks dan abdomen (X), dengan
78 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sinaps dan Neuroefektor
pengecualian visera pelvis, yang dipersarafi oleh bagian
spinal sakrum kedua hingga keempat. Aferen viseral dari
keempat saraf kranial ini berakhir secara topografi pada
n ukl e us traki s tu ngg al (solitary tract n ucleus, SIN).
Aferen sensorik dari organ viseral juga memasuki
SSP meialul saraf spinal. Aferen sensorik yang ber-
hubungan dengan kemosensasi otot dapat muncul pada
semua tingkat spinal; aferen sensorlk viseral simpatik
pada umumnya muncul pada tingkat toraks ketika ter-
dapat saraf praganglion simpatik. Aferen sensorik pelvis
dari bagian sprna/ S2-S4 masuk pada tingkatan tersebut
dan berperan penting dalam regulasi aliran keluar para-
simpatik sakrum. Secara umum, aferen viseral yang me-
masuki saraf spinal membawa informasi yang berkaitan
dengan suhu dan juga masukan viseral nosiseptif.
Neurotrasmiter yang memediasl fransmlsi dai sera-
but sensorik belum terkaraklerisasi dengan lelas. Sub-
sfansl P dan peptida terkait-gen kalsitonin merupakan
kandidat utama untuk menyampaikan sfrmu/us nosisepilf
dari perifer ke SSP Somatostatin, polipeptida intestinal
vasoaktif (vasoactive intestinal polypeptide, VIP), dan
kolesistokinin mungkin berperan dalam. transmisi impuls
aferen dari struldur otonom. ATP tampaknya menjadi
neurotransmiter pada beberapa neuron sensoris, ter-
masuk bagian yang mempersarafi kanding kemih. Enke-
falin, yang terdapat pada interneuron dalam korda spinal
dorsal (di dalam area yang dinamakan substantia gelati-
nosa), mempunyai efek antinosiseptif yang tampaknya
muncul dari kerja prasinaptik dan pascasinaptik untuk
menghambat pelepasan substansi P dan mengurangi
aktivitas sel yang terdapat pada korda spinal hingga pusat
yang lebih tinggi di SSP G/utamat dan aspaftat yang
merupakan asam amino eksitatoi juga berperan penting
dalamtransmisi respons sensonk ke korda spinal.
HUBUNGAN OTONOMIK PUSAT
Pusat integrasi otonom atau somatik murni mungkin tidak
ada; teryadi tumpang tindih ekstensrf; respons somatik
selalu disertai oleh respons viseral, dan sebaliknya.
Refleks otonom dapat diperoleh pada tingkat korda spinal
dan dimanifestasi oleh keringat, perubahan tekanan
darah, respons vasomotorterhadap perubahan suhu, dan
refleks pengosongan kandung kemih, reldum, dan vesikel
seminalis. Hipotalamus dan SIN merupakan lokus utama
dalam integrasi fungsiSSO, termasuk pengaturan suhu
tubuh,,keseimbangan air, metabolisme karbohidrat dan
lemak, tekanan darah, emosi, tidur, pernapasan, dan
reproduksi. Sinyal diterima melalui jalur spinobulbar yang
menaik, sistem limbik, neostriatum, kofteks, dan pada
tingkat yang lebih kecil pusat otak yang lebih tinggi
Iainnya,
SSP dapal menghasilkan sejumlah besar respons
otonom dan somatik yang berpola. Pola respons yang
sangat terintegrasi pada umumnya diatur pada tingkat
hipotalamik dan melibatkan komponen otonomik, endo-
krin, dan perilaku. Respons berpola yang lebih terbatas
diatur pada tingkatan lain dai otak depan basal, batang
otak, dan korda spinal.
PEMBAGIAN SISTEM OTONOM PERTFER: SARAF
EFEREN Pada sisi efelen, SSO terbagi atas dua divisi
besar': (l) simpatik atau torakolumbar, dan, (2) para-
simpatik atau kraniosakral (lihat Gambar 6-1).
Neurotransmiter dari seluruh serabut oronom pra-
ganglion, seluruh serabut parasimpatik pascaganglion,
dan beberapa serabut simpatik pascaganglion adalah
asetilholin (ACh). Serabut adrenergik sebagian besar
terdiri dari serabut simpatik pascaganglion; pada bagian
ini, transmiternya adaLh (NE, noradina,
lin). Terminologi holinergih"irep;nif;i
dan adrenergih digunakan
untuk menjelaskan neuron yang masing-masing me-
lepaskan ACh atau NE.
CABANG SSO SIMPATIK
Selse/ yang menyusun serabut praganglion pada divisi
ini terutama terletak pada kolom intermediolateral dari
korda spinaldan memanjang darisegmen toraks peftama
hingga lumbar kedua atau ketiga. Akson dari sel-set ini
dibawa di dalam akar saraf anteior (ventral) dan sinaps
dengan neuron berada dalam ganglion simpatik di luar
poros serebrospinal. Ganglion simpatik dapat ditemukan
pada tiga tempat: paravertebral, praveftebral, dan terminal.
Ke-22 pasang ganglion simpatik paraveftebral mem-
bentuk rantai lateral pada salah satu sisi dai kolom
veftebral. Ganglion terhubung satu sama lain oleh trunkus
saraf dan terhubung ke saraf spinal oleh rami communi-
cantes. Raml putih terbatas pada bagian alkan keluar
torakolumbar; rami putih ini membawa serabut termielinasi
praganglionik yang keluar dai korda spinal melalui akar
spinal anteior. Rami abu-abu didapat dai ganglion dan
membawa serabut pascaganglion kembali ke saraf spinal
untuk distribusi ke kelenjar keringat dan otot pilomotor dan
ke pembuluh darah dari otot rangka dan kulit. Ganglion
preverlebral terdapat dalam di abdomen dan pelvis di
dekat permukaan ventral dari kolom veftebraltulang dan
terutama terdiri dari seliak (solaf , mesenterik supeior,
aoftikorenal, dan ganglion mesenteik inferior. Ganglion
terminal hanya terdapat dalam jumlah sedikit, terletak di
dekat organ yang dipersarafinya, dan mencakup gangtion
yang terhubung dengan kandung kemih dan rektum serta
ganglion serviks didaerah leher. Ganglion intermediet kecil
teletak di luar rantai vertebral konvensional, terutama di
daerah torakolumbar, biasanya terletak paling dekat de-
ngan rami penghubung dan akar saraf spinal anterior.
Serabuf praganglion yang keluar dari korda spinal
dapat bersinaps dengan neuron dari lebih dari satu
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 79

kelenlar subhngual

hal
saluran empedu
kandung empedu

lambung

kolon proksmal

GAMBAR 6-1 Sistem Saraf Ofonom (SSOJ. Tampilan skematik dari saratsaraf otonom dan organ efektor
berdasarkan mediasi kimia dari impuls saraf. Biru, kolinergik; abu-abu, adrenergik; biru titik{itik, aferen viseral;
garis tebal, praganglion; garis putus-putus, pascaganglion. Pada kotak kanan di atas ditampilkan perinclan
yang lebih baik dari ramifikasi serabut adrenergik pada suatu segmen kordata spinalis, jalur saraf aferen viseral,
sifat dasar kolinergik dari saraf motorik somatik hingga otot rangka, dan perkiraan sifat kolinergik dari serabut
vasodilator di akar dorsal pada saraf spinal. Tanda bintang (*) menunjukkan bahwa serabut vasodilator tersebut
belum dapat dipastikan apakah bersifat motorik atau sensorik atau belum diketahui di mana badan sel itu
terletak. Pada kotak kanan di bawah, saraf praganglion vagus (blru tebatl dari sinaps batang otak baik pada
neuron eksitatori maupun inhibitori terdapat dalam pleksus mienterik. Sinaps dengan neuron kolinergik
pascaganglion (biru dengan flfrk{iflk) menyebabkan eksitasi, sedangkan sinaps dengan purinergik, peptida
(VlP), atau neuron penghasil-NO (hrfam dengan titik-titik) menghasilkan relaksasi. Saraf-saraf sensorik (garls
buu putus-putus) yang terutama berasal dari lapisan mukosa mengirimkan sinyal aferen ke SSP tetapi sering
ke cabang dan persinaps dengan ganglion dalam pleksus. Transmiter saraf ini adalah substansi P atau takikinin
lain. lnterneuron lain (pufih) mengandung serotonin dan akan mengatur aktivitas intrinsik melalui sinaps dengan
neuron lain dan menghasilkan eksitasi atau relaksasi (hilam). Neuron kolinergik, adrenergik, dan sebagian
peptidergik melewati otot polos sirkular ke sinaps di dalam pleksus submukosa atau berakhir di lapisan mukosa,
tempat transmiternya dapat menstimulasi atau menginhibisi sekresi Gl.
80 necfeN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor
ganglion simpatik. Ganglion terminasi utama bagian ini
tidak selalu berhubungan dengan tingkat awal dai tempat
serabut praganglion keluar dari korda spinal. Banyak dari
serabut praganglion dari segmen toraks kelima hingga
terakhir melewati ganglion paraveriebral untuk mem-
bentuk saraf splanknik. Sebagian besar serabut saraf
splanknik tidak bersinaps hingga mencapai ganglion
seliak; yang lain mempersarafi medula adrenal secara
Iangsung (ihalbawah).
Serabuf pascaganglion yang keluar dai ganglion
simpatik memepersarafi struktur viseral dari toraks, abdo-
men, kepala, dan leher. Bagian trunkus dan tungkai di-
ersarafi oleh serabut simpatik di saraf spinal, sepefti
dijelaskan sebelumnya. Ganglion preveftebral mengan-
dung badan-badan sel yang aksonnya mempersarafi
kelenjar dan otot polos dari abdomen dan visera pelvik.
Banyak dari serabut simpatik toraks bagian atas dari
ganglion veftebral membentuk pleksus terminal, seperli
p/eksus kardiak, esofagus, dan pulmonari. Dlsfrbusl
simpatik ke kepala dan leher (vasomotor, pupilodilator,
sekretori, dan pilomotor) dilakukan melalui rantai simpatik
serviks dan ketiga ganglionnya. Semua serabut pasca-
ganglion pada rantai ini berasal dai badan-badan sel
yang berlokasi di ketiga ganglion ini; semua serabut
praganglion berasal dari segmen loraks afas dari korda
spinal, tidak ada serabut simpatik yang keluar dari SSF di
atas tingkat toraks peftama.
Medula adrenal dan jaringan kromafin lain mirip se-
cara embriologik dan anatomik dengan ganglion simpatik.
Perbedaan medula adrenal dai ganglion simpatik adalah
katekolamin utamanya, yakni epinefrin (Epi, adrenalin),
bukan NE. Sel kromafin di medula adrenal dipersarafi
oleh serabut praganglion khas yang melepaskan ACh.
CABANG SSO PARASIMPATIK
Cabang parasimpatik dari SSO terdii dari serabut pra-
ganglion yang bermula di SSP dan penghubung pasca-
ganglion keduanya. Daerah asal pusatnya ialah otak
tengah, medula oblongata, dan bagian sakrum dari korda
spinal. Aliran keluar otak tengah, atau tektal, terdiri atas
serabut yang berasal dari nukleus EdingenWestphal
saraf kranial ketiga dan menuju ke ganglion bersilia di
dalam orbit. Aliran keluar medular terdiri atas komponen
parasimpatik dari saraf kranial ketujuh, kesembilan, dan
kesepuluh. Serabut pada saraf kranial ketujuh (fasial)
membentuk korda timpani, yang mempersarafi ganglion
yang terletak pada kelenjar submaksilari dan sublingual.
Serabut ini juga membentuk saraf petrosal superfisla/
besar, yang mempersarafi ganglion sfenopalatin. Kompo-
nen otonom dari saraf kranial kesembilan (glosofaring)
g angli o n oti k. Se rab ut p ara si mp atik p a sca-
me m pe rs arafi
ganglion dari ganglion ini mempersarafi sfinkter iris (otot
konstriktor pupil), otot bersilia, kelenjar sliva dan lakrimal,
sefta kelenjar mukosa dari hidung, mulut, dan faring.
Serabuf ini juga mencakup saraf vasodilator dai organ-
organ yang sama. Saraf kranial kesepuluh (vagus) ben
mula dai medula dan mengandung serabut praganglion
yang urnumnya tidak bersinaps sampal serabut-serabut
ini mencapai sejumlah besar ganglion kecil yang teiletak
tepat pada atau di dalam visera toraks dan abdomen,
Pada dinding intestin, serabut vagus berakhir di sekitar
sel ganglion di p/eksus mienteik dan submukosa. Jadi,
serabut praganglion sangat panjang, sedangkan serabut
pascaganglion sangat pendek. Saraf vagus juga mem-
bawa serabut aferen dalam jumlah yang jauh lebih besar
(tetapi tampaknya tidak membawa serabut nyeri) dari
visera ke dalam medula; badan-badan sel dari serabut ini
terutama terletak di ganglion berbuku.
Aliran keluar sakrum parasimpatikterdii atas akson-
akson yang bermula dari se/-se/ pada segmen kedua,
ketiga, dan keempat dari korda sakrum dan berlanjut se-
bagai serabut praganglion untuk membentuk saraf pelviks
(nervi erigentesj, Saraf-saraf ini bersinaps di ganglion
terminal yang terletak di dekat atau di dalam kandung
kemih, rektum, atau organ seksua/. Aliran keluar vagus
dan sakrum menyediakan serabut motorik dan sekretori
ke organ toraks, abdomen, dan pelviks (Gambar 6-1).
SISTEM SARAF ENTERIK
Aktivitas saluran Gl diatur secara lokal melalui bagian
terbatas dari sistem saraf perifer yang disebut sistem
saraf enterik (SSE). SSE ferltb at di dalam kendali sensoi-
motorik dan terdiri atas neuron sensorlk aferen dan se-
jumlah saraf motoik serta intemeuron yang diatur ter-
utama ke dalam dua p/eksus saraf: p/eksus mienterik
(Auerbach) dan pleksus submukosa (Meissne/s). PIek-
sus mienteik, yang terdapat di antara lapisan otot longitu-
dinal dan sirkular, memiliki peranan penting dalam kon-
traksi dan rc/aksasl ofot polos G/. Pleksus submukosa/
berkaitan dengan fungsi sekretoi dan absortif dari epitel
Gt, atiran darah lokat, dan at<tivitas neurolmun. SSE
terdiri atas komponen-komponen cabang simpatik dan
parasimpatik dan SS0 dan memiliki hubungan dengan
dai saraf sensonk melalui ganglion spinal dan berbuku (lihat
Bab 37).
Masukan parasimpatik ke saluran GI bersifat eksita-
toi; neuron praganglion pada vagus mempersarafi gang-
lion parasimpatik dari p/eksus enterik. Saraf simpatik
pascaganglion juga bersinaps dengan ganglion para-
simpatik enterik intramural. Aktivitas saraf simpatik meng-
in d uksi rel aksasi te rutam a d e ng an me ngh amb at pele p as-
an ACh dari serabut praganglion.
Neuron aferen utama intinsik terdapat baik pada
p/eksus mienterik maupun pieksus submukosa. Neuron-
neuron ini merespons sflmu/us kimiawi luminal, deformasi
mekanik mukosa, dan peregangan. Ujung saraf dari
 BAB
neuron aferen utama dapat diaktivasi oleh subsfansi endo-
gen (misalnya, serotonin) yang berasal dari sel enterokro-
masin lokal atau mungkin d ari saraf serotonergik.
Lapisan otot dari saluran Gl dipersarafi ganda oleh
neuron eksitatori dan inhibitori yang badan selnya ter-
dapat di dinding usus. ACh, selain menjadi transmiter
saraf parasimpatik untuk SSE, merupakan transmiter
eksitatori utama yang bekerja pada reseptor asetilkolin
nikotinik (nAChR) dijalur intramural menaik, Akan tetapi,
perintangan farmakologis p ada neurotransmisi kolinergik
tidak sepenuhnya menghilangkan transmisi eksitatari ini
karena kotransmiter, sepefti subsfansi P dan neurokinin
A, juga dilepaskan bersama ACh dan berkontribusi pada
respons eksitatori; serupa dengan hal ini, ATP bekerja
sebagai neurotransmiter eksitatori melalui reseptor P2X.
Neuron inhibitori dari SSE melepaskan berbagai
transmiter dan kotransmiter, termasuk nitrogen monoksid a
(NO), ATP (bekerja pada reseptor P2Y), VlP, dan peptida
pengaktivasi adenilil pituitari siklase (PACAP); NO me-
rupakan transmiter inhibitori utama. Sel interstisial Cajal
(ICC) menyampaikan sinyal dari saraf kepada se/ olol
polos tempatnya terkopel secara elektrik. ICC mem-
punyai reseptor untuk transmiter inhibitori NO
dan
takikinin eksitatori. Gangguan pada ICC mengacaukan
neurotransmisi eksitatori dan inhibitori.
PERBEDAAN ANTARA SARAF SIMPATIK, PARA.
SIMPATIK, DAN MOTORIK Serabut simpatik pragang-
lion dapat melintasi jarak yang jauh pada rantai simpatik
dan melewati beberapa ganglion sebeium akhirnya ber-
sinaps dengan neuron pascaganglion; selain itu, ujung
serabut ini berhubungan dengan sejumlah besar neuron
pascaganglion, dan satu sel ganglion dapat dipersarafi
oleh beberapa serabut praganglion. Rasio antara akson
praganglion dan sel ganglion dapat mencapai lebih dari
l:20. Pengaturan ini memungkinkan penyebaran sistem
simpatik.
Sebaliknya, sistem parasimpatik mempunyai gang-
lion terminal sangat dekat atau di dalam organ-organ
yang dipersarafi sehingga pengaruhnya lebih terbatas.
Pada beberapa organ, terdapat serat praganglion dan
pascaganglion dengan perbandingan jumlah sebesar 1:1
(kekhususan ini tidak terjadi pada seluruh rempat;
pada pleksus mienterik, rasio antara keduanya adalah
- l:8000).
Badan sel neuron motorik somatik terletak di dalam
tanduk ventral korda spinal (lihat GambaL 6-1); akson-
nya terbagi menjadi banyak cabang, tiap-tiap cabang
mempersarafi satu serabut otot sehingga lebih dari 100
serabut otot dapat dipersarafi oleh satu neuron motorik
dan membentuk sebuah unit motorik. Pada tiap tautan
neuromuskular, ujung akson kehilangan selubung mielin
6 Neurotiansmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 8I
dan membentuk struktur percabangan ujung yang ter'-
letak sebagai tambahan pada permukaan khusus dari
membran otot, yaitu ujung saraf motorik (lihat Gambar
c)-?\
RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP IMPULS
SARAF OTONOM Dari respons berbagai organ efektor
terhadap impuls saraf otonom dan pengetahuan renrang
tonus otonom intrinsik, kita dapat memperkirakan efek
obat akan bekerja dengan menyerupai atau menghambat
kerja saraf-salaf ini. Dalam beberapa hal, neurotrans-
miter simpatik dan parasimpatik dapat dianggap seL'agai
antagonis fisiologis amu fungsional. Sebagian besar
visera dipersalafi oleh kedua divisi SSO, dan tingkat
aktivitas pada tiap kejadian memperlihatkan gabungan
efek dari kedua komponen. Efek dari stimulasi simpatik
dan palasimpatik terhadap jantung dan iris menunjuk-
kan suatu pola antagonisme fungsional dalam pengatur-
an denyut jantung dan bukaan pupii. Semenrara itu,
pada organ seksual pria, kedua stimulasi ini bekerja se-
cara komplementer dan terintegrasi untuk mendukung
fungsi seksual. Kendali terhadap resistensi vaskular
perifer terutama disebabkan, tetapi tidak hanya, oleh
kendali simpatik terhadap konuaksi otot polos arteriol.
Efek dari stimulasi saraf simpatik dan parasimpatik ter.-
hadap berbagai organ, struktur viseral, dan sel efektor
terangkum dalam Thbel 6-1.
NEUROTRANSMISI
Impuls saraf menghasilkan respons dengan membebas-
kan neurotransmiter kimiawi spesifik. Pemahaman me-
ngenai mediasi kimiawi pada impuls saraf merupakan
kerangka untuk pengetahuan renrang mekanisme kerja
obat pada suaru rempat. lJrutan kejadian yang terlibat
dalam neurotransmisi secara khusus menjadi penting
karena zat yang aktif secara farmakologis mengatur
masing-masing langkahnya.
KONDUKSI AKSON
Konduksi mengacu pada penyampaian sebuah impuls di
sepanjang akson atau serabut otot; transmisi merupakan
penyampaian sebuah impuls melewati suatu sinaps atau
tautan neuroefektor, Konduksi akson berawal dari gradien
ionik transmembran dan dai saluran membran yang
permeabel selektif. Saat istirahat, bagian dalam akson
mamalia biasa bersifat negatif -70mV terhadap bagian
Iuarnya. Potensial istirahat pada dasarnya merupakan
potensial Nemsf K berdasarkan pada konsentrasi K
dalan aksoplasma yang lebiti tinggi [-40x] dibandingkan
dalam cairan ekstraselular dan permeabilitas membran
aksonal istirahat yang relatif tinggi terhadap K, Nar, dan
Cf terdapat dalam konsentrasi yang lebih tinggi dalam
82 sacIAN II obat-obat yang Bekerja pada Teirrpat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

Tabel 6-1

Respons Organ Efektorterhadap lmpuls Saraf Otonom

Jenis Reseptor Jenis Reseptor

Sistem 0rgan Efek Simpatik' Adrenergikb Efek Parasimpatik, Kolinergikb

Mata
iris
Otot radial, Kontraksi (midriasis)++ at
iris
Otot sfinkter, Kontraksi (miosis)+++ M,, M,
Otot bersilia Relaksasi untuk penglihatan jauh+ B, Kontraksi untuk penglihatan {s(sl++"r M,, M,
Kelenjar lakrimal Sekresi+ a Sgkrssir--l-+ M' M,
Jantung'
Nodus sinoatrial Peningkatan denyut jantung-r+ F,, B, Penurunan denyut jantung-r++ M, rt M,
Atrium Peningkatan konlraktilitas dan laju F,, B, Penurunan kontraktililas+rdan Mrtt M.
konduksi++ pemendekan durasi Ap
Nodus atrioventrikular Peningkatan otomatisitas dan laju 9,, F, Penurunan laju konduksl; blokAV+++ Mr rr M,
konduksi+-+
Sistem His-Purkinje Peningkatan otomatisitas dan laju F,, B, Sedikit efek M, r, M,
kondu ksi
Ventrikel Peningkatan kontraktilitas, laju 9,, F, Sedikit penurunan kontraktilitas M, r, M,
konduksi, otomatisitas dan
kecepatan pacu idioventrikular-+
Pembuluh darah
(Arteri dan arteriol)d
Koroner Konstriksi+; dilatasi"-r+ a,, a2, F2 Tidak ada persarafanh
Kulit dan mukosa Konstriksi+-+-+ a1, a2 Tidak ada persarafanr
Otot rangka Konstriksi; dilatasi*r++ o,, B, Dilatasih (?)
Serebral Konstriksi (sedikit) a, Tidak ada persarafanh
Pulmoner Konstriksi+; dilatasi o, F, Tidak ada persarafanh
Visera abdominal Kensfpiksl+++; dilatasi+ o, B, Tidak ada persarafanh
Kelenjar saliva Konstriksi+++ at, tz Dilatasih-r+ l\43

Renal Konstriksi++; dilatasi+ at,o, Fr g, Tidak ada persarafanh

(Vena)d Konstriksi; dilatasi a,, G2, F2

Endotelium Aktivasl NO sintaseh M

r
Paru-paru
Otol polos trakea dan bronkus Relaksasi B, Kontraksi M, = M.
Kelenjar bronkus Penurunan sekresi, &t Stimulasi Mu, M,
peningkatan sekresi p,

"Respons ditandai dengan + flinggs l+ unfuk memberikan perkiraan indikasi akan pentingnya aktivitas saraf simpatik dan parasimpatik dalam pengendali berbagai
organ dan fungsi yang terdaftar.
bReseptor
adrenergik a,, ardan subtipenya; P,, B, P, Reseptor kolinergik: nikotinik (N); muskarinik (M), dengan subtipe 1-4. Subtipe reseptor dijelaskan dengan lebih
lengkap dalam Bab 7 dan 10 dan dalam Tabel 6-2, 6-3, dan 6-6. Jika penandaan subtipe tidak tersedia, sifat dasar subtipe belum dapat dipastikan, Hanya subtipe
reseptor utama yang ditunjukkan. Transmiter selajn asetilkolin dan norepinefrin berkontribusi pada banyak respons,
'Pada jantung manusia, rasio B, dan B, adalah sekitar 3:2 di akium dan 4:1 di ventrikel. Jika reseptor M, mendominasi, reseptor M, juga ada,
dSubtipe reseptor a, utama di sebagian besar pembuluh
darah (arteri dan vena) adalah a,o (/lhat Tabel 6-8), meskipun subtipe a, lain ierdapat di pembuluh spesifik. a,o
merupakan subtipe utama di aorta.
"Dilatasi mendominasi in sllu karena mekanisme otoregulasi metabolik,
rPada rentang
konsenkasi lazim dari epinefrin bersirkulasi yang dilepaskan secara fisiologis, respons reseptor-B (vasodilatasi) mendominasi di pembuluh darah otot
rangka dan hati; respons reseptor-d (vasokonstriksi) di visera abdominal lain. Pembuluh renal dan mesenterikjuga mengandung reseptor dopaminergik spesifik yang
aktivasinya menyebabkan dilatasi.
hEndotelium pada sebagian besar pembuluh darah melepaskan
NO, yang menyebabkan vasodilatasi sebagai respons terhadap stimulus muskarinik. Namun, tidak
seperti reseptor yang dipersarafi oleh serabut kolinergik simpatik di pembuluh darah otot rangka, reseptor muskarinik ini tidak dipersarafi dan hanya merespons kepada
agonis muskarinik eksogen dalam sirkulasi.

(Berlanjut)
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 83

Tabel 6-1

Respons Organ Efektor terhadap fmpuls Saraf Otonom (Laniutan)

Jenis Reseptor Jenis Reseptor

Sislem Organ E{ek Simpatik' Adrenergikb Efek Parasimpatik' Kolinergikb

Lambung
Motilitas dan tonus Menurun (biasanya)'+ o,, o, F,, F, Meningkati+++ Mr=M,
Sfinkter Kontraksi (biasanya)+ a1 Relaksasi (biasanya)+ M,,M,
Sekresi inhibisi a2 Stimulasi++ M,,M,
lntestin
Motilitas dan tonus Menurunh+ o,, a, Fu F, Meningkat'+--r-+ M,,M,
Sfinkter Kontraksi+ Gl Relaksasi (biasanya)+ M,,M,
Sekresi inhibisi az Stimulasi+-r M,,M,
Kandung dan saluran empedu Relaksasi+ P, Kontraksi+ M

Ginjal
Sekresi renin Menurun +; Meningkat + o, F, Tidak ada persarafan
Kandung kemih
Detrusor Relaksasi+ B, Kontraksi+ M,tM,
sfinkter
Trigonum dan Kontraksi++ at Relaksasi++ M,tM,
Ureter
Motilltas dan tonus Meningkat at Meningkat (?) M

Ulerus Kontraksi saat hamil; al

Relaksasi B, Bervariasl M

Relaksasi bukan hamil p,

0rgan seksual, pria Ejakulasi-r+-+ Gt Ereksi+-++ M3

Kulit
Otot pilomotor Kontraksi+ a1

Kelenjar keringat Sekresi terlokalisasik++ at

SekreSl umumi+-+
Kapsul limpa Kontraksir-.++ Qt Y.'*,
Relaksasi+ B,
Medula adrenal
Sekresi Epi dan NE N(a,),ffir),;M
(sekunder)

)tot rangka Peningkatan kontraktilitas; B,

glikogenolisis; ambilan K'
Hati Glikogenolisis dan o, Fz
gl u koneogenesis+++

Pankreas
Asinus Penurunan sekresi+ a Sekresr* M,,M,
lslet (self) Penurunan sekresir+-+ az
Peningkatan sekresi+ B,

,Semenara serabut adrenergik berakhir pada reseptor

B inhibitori pada serabut otot polos dan pada reseptor a inhibitori pada sel ganglion eksitatori parasimpatik
(kolinergik) dari pleksus mienterik, respons penghambatan utama diperantarai oleh neuron enterik melalui NO, reseptor P2Y, dan reseptor peptida.
Respons uterin bergantung pada fase siklus menstruasi, jumlah estrogen dan progesteron yang bersirkulasi, dan faktor lain.
klelapak tangan dan beberapa tempat lain ("keringat adrenergik").

(Berlanjut)
84 McIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

Tabel 6-1

Respons Organ Efektor terhadap lmpuls Saraf Otonom (Lanjutan)

Jenis Reseptor Jenis Reseptor

Sistem Organ Efek Simpatik, Adrenergikb Efek Parasimpatik" Kolinergikb
Sel lema4 Lipolisisr+; (lermogenesis) a,, p1,82, h
lnhibisi lipolisis az
Kelenjar saliva Sekresi K- dan air+ at Sekresi K-dan air+ M,,M,
Kelenjar nasofaringeal Sekresi++ M,,M,
Pineal
Pituitari posterior
Sintesis melatonin B_
Sekresi vasopresin p,
Ujung saraf otonom
Ujung simpatik
Autoreseplor Penghambatan pelepasan NE aro> ar"(a2s)
Heteroreseptor Penghambatan pelepasan NE M2 Mo
Ujung parasimpatik
Autoreseptor Penghambatan pelepasan ACh M2 Mo
Heteroreseptor Penghambatan pelepasan ACh dro) ar"
Terdapat variasi yang signifikan antarspesies dalam tipe reseptor yang memediasi respons metabolik tertentu, Ketiga
reseptor adrenergik B ditemukan dalam sel lemak
manusia Aktivasi reseptor adrenergik f. menghasilkan respons termogenik kuat serta lipolisis, Signifikansinya belum jelas. Aktivasi reseptor adrenergik juga
B
menghambat pelepasan leptin dari jaringan adiposa.
ADH, hormon antidiuretik, arginin vasopresin;AV atrioventrikular, Ap, potensial aksi

cairan ekstraselular dibandingkan dalam aksoplasma,
tetapi membran akson saat istirahat sangat kurang per-
meabel terhadap ion-ion ini; jadi, kontribusinya pada
potensial istirahat hanya sedikit. Gradien ionik ini dijaga
oleh Nat. K'-ATPase.
Dalam merespons depolarisasi untuk mencapai nilai
ambang, potensial aksl (action potential, AP) diinisiasi
secara lokaldidalam membran. Potensial aksiterdiri dari
dua fase, Sete/ah arus gating kecil yang dihasilkan dari
depolarisasi menginduksi konformasi terbuka dai salur-
an, fase awal tersebut disebabkan oleh peningkatan per-
meabilitas Na* secara cepat melalui saluran Nar peka-
tegangan, Hasilnya adalah pergerakan masuk Nar dan
depolarisasi cepat dari potensial istirahat, yang berlanjut
hingga melampaui batas positif. Fase kedua dihasilkan
dari inaktivasi cepat saluran Nar dan pembukaan tertunda
saluran K, yang memungkinkan pergerakan K ke luar
u ntuk me nghenti kan dep ol a ri sasi.
Arus ionik transmembran menghasilkan arus s'irkuit
lokal di sekitar akson. Akibatnya, saluran istirahat yang
berdekatan dalam akson teraktivasi sehingga mem-
bangkitkan bagian membran akson yang berdekatan dan
menyebabkan propagasi potensial aksi tanpa pengu-
rangan sepanjang akson. Daerah yang telah mengalami
depolarisasi tetap berada dalam keadaan refraktori untuk
sementara. Dalam serabut termielinasi, perubahan per-
meabilitas hanya muncul pada nodus Ranvier, kemudian
menyebabkan jenis lompatan, lonjakan, atau konduksi
yang berkembang cepat. Racun ikan kembung tetrodok-
sin dan turunannya yang ditemukan dalam kerang, sakgi-
toksin, mennfangi konduksi akson dengan cara me-
rintangi saluran Na- peka-tegangan secara selektif dan
mencegah peningkatan permeabilitas Na, yang berka'tt-
an dengan fase peningkatan potensial aksi. Sebaliknya,
batrakotoksin, alkaloid steroid kuat yang disekresi oleh
katak Amerika Selatan, menyebabkan paratisis metatui
peningkatan selektif permeabilitas saluran Na,, yang
menginduksi depolarisasi terus-menerus. Racun kala-
jengking merupakan peptida yang menyebabkan depo-
Iari sasi te ru s-m ene ru s d e n gan me ngh amb at proses lnak-
tivasi. Untuk penjelasan lebih lanjut tentang saluran Na,
dan Ca2r , lihat Bab 14, 31 , dan 34.
TRANSMISI PERTAUTAN SampainyaAP padaujung
akson menginisiasi serangkaian kejadian yantrmencerus-
kan transmisi impuls eksitatori atau inhibitori melewati
sinaps atau rautan neuroefektor (lihat Gambar 6-2):
1. Pelepasan simpanan neurotransmiter; regulasi pra-
taut/ln. Neurotransmiter nonpeptida (molekul kecil)
banyak disintesis di ujung akson dan disimpan di
vesikel sinaptik di tempat yang sama. Neurorrans-
miter peptida (atau peptida prekursor) ditemukan
dalam vesikel besar berinti padat yang ditranspor ke
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 85

+ ] 1.AP 2, EPSP 3,AP

.9;
HE?
ide
of_4-+-+--A-
I I \
I

I \
KOMPLEKS PENGAIT

neureksin ----;l
LE -)J L_ _,/----r\ J \_ sintaksin-------]j{ I vI
Rab s-----
sinaptobr€vin
---Fl
srnaproragmrn --t-
transporter 1]1rnnAf
neurolrans- [lllllllu
miter llllilillln
rvuv ua
saluran Ca2*
sensitif- [n
tesansan dil
saluran ion
berpintu X t!
reseptor F*tl
pascasinaps s e

VESIKEL SINAPTIK
transmiter
+
EE 1 l.AP 2. lPsP 3. lnhibisi
eksitatori AJ
E;e.F+-4
oE-
rE -lJ \.'- L \ X transmiter
inhibitori qP
\_=/-

GAMBAR 6-2 Tahap-tahap neurotransmisi eksitatori dan inhibitori. 1. Potensial aksi (AP) saraf terdiri
atas pembalikan muatan sementara yang tersebar sendiri pada membran aksonal. (Potensial internal E.
bergerak dari nilai negatif, melalui potensial nol, menuju nilai yang sedikit positif terutama melalui peningkatan
permeabilitas Na- dan kemudian kembali ke nilai istirahat melalui peningkatan permeabilitas K-,) Ketika AP
mencapai ujung prasinaptik, AP menginisiasi pelepasan transmiter eksitatori atau inhibitori. Depolarisasi pada
ujung saraf dan masuknya Ca2- menginisiasi pengaitan dan kemudian penggabungan vesikel sinaps dengan
membran dari ujung saraf. Vesikel lerkait dan tergabung diperlihatkan. 2, Kombinasi transmiter eksitatori
dengan reseptor pascasinaps menghasilkan depolarisasi terlokalisasi, yaitu potensial pascasinaptik eksitatori
(EPSP), melalui peningkatan permeabilitas terhadap kation, terutama Na*. Transmiter inhibitori menyebabkan
peningkatan selektif pada permeabilitas terhadap K. atau Cl- sehingga menghasilkan hiperpolarisasi ter-
lokalisasi, yaitu potensial pascasinaps inhibitori {IPSP). 3 EPSP menginisiasi AP terkonduksi pada neuron
pascasinaps; namun, ini dapat dicegah dengan hiperpolarisasi yang diinduksi oleh IPSP yang bersamaan.
Kerja lransmiter dihentikan oleh destruksi enzimatik, oleh pengambilan kembali ke dalam ujung prasinaps atau
sel giial yang berdekatan, atau oleh difusi,

akson dari rempat sintesisnya di dalam badan sel.
Sampainya AP dan depolarisasi membran ujung
akson menyebabkan pelepasan serentak beberapa
latus kuantum neurotransmiter; tahap penting
dalam sebagian besar (tapi tidak semua) ujung saraf
adalah influks Ca2- yang memasuki sitoplasma
alaon dan meningkatkan fusi antara membran akso-
plasma dan vesikel-vesikel yang sangat berdekatan
dengannya. Isi vesikel, termasuk enzim, plotein
lain, dan kotransmiter (misalnya, ATq NPY) kemu-
dian dikeluarkan ke bagian luar dengan cara ekso-
sitosis (lihat Gambar 6-2).
vankosit; jika diaktivas| reseptor ini mengubah fungsi
seperfi sinfesls dan pelepasan transmiter. Dua kelas
utama reseptor prasinaptik telah teridentifikasi pada
sebagian besar neuron, termasuk ujung simpatik dan
parasimpatik. Heteroreseptor merupakan reseptor pra-
sinaptik yang membeikan respons kepada neurotrans-
miter, neuromodulator, atau neurohormon yang dllepas-
kan dari neuron atau sel yang berdekatan. Sebagal
contoh, NE dapat memengaruhi pelepasan ACh dari
neuron parasimpatik dengan bekerja pada reseptor G2t\,,
d2B, dan a2c, sedangkan ACh dapat memengaruhi
petepasan NE dai neuron simpatik dengan bekerja pada

Resepfor pada soma, dendrit, dan akson dari neuron reseptor M

rnerespons neurotransmiier atau modulator yang dilepas-
kan dari neuron yang sama atau dari neuron atau sel yang
berdekatan. Reseplor soma -dendritik berlokasi pada atau
di dekat badan sel dan dendrit; jika diaktivasi, reseptor ini
terutama mengubah fungsi dari daerah soma-denditik
seperll sinfesis protein dan pembangkitah potensial aksi.
Resepfor prasinaptik berlokasi pada ujung akson atau
2
dan M o (ihal bawah). Kelas lain dari reseptor
prasinaptik adalah autorcseptor, berlokasi pada ujung
akson dari neuron dan diaktivasi oleh transmiter dari
neuron itu sendiri untuk mengubah slnfesis da n pelepasan
neuron berikutnya. Sebagai contoh, NE dapat berinteraksi
dengan reseptor a2Adan a* untuk menginhibisi NE yang
dilepaskan secara neural. Dengan cara yang serupa, ACh
dapat berinteraksi dengan reseptor M, dan Mo untuk
86 nacreN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor
menginhibisiACh yang dilepaskan secara neural, Adeno-
sin, dopamin (DA), glutamat, asam y-aminobuluat(GABA),
prostaglandin, dan enkefalin memengaruhi pelepasan
neurotransmiter yang dimediasl secara neural, sebagian
dengan mengubah fungsi saluran ion pratautan.
2. Kombinasi transmiter dengan rcseptnr pasc/ttaut d.an
pembanghitan potensial pascataut. Tlansmirer yang
dilepaskan berdifusi melintasi celah sinaps atau
tautan dan bergabung dengan reseptor terspesialisasi
pada membran pascataut; ini sering kali menghasil-
kan peningkatan permeabilitas, atau konduktansi,
ionik yang terlokalisasi pada membran. Dengan
beberapa pengecualian (tercatat di bawah), saru dari
tiga perubahan permeabilitas dapat muncul: (a)
peningkatan umum dalam permeabilitas terhadap
kation (terutama Na*, tapi terkadang Ca2.), menye-
babkan depolarisasi membran serempar, yaitu
potensial pascasinaps eksitatori (excitato ry p o s tslnap -
tic potential,EPsP); (b) peningkatan selektifpermea-
bilitas terhadap anion, biasanya Cl-, menyebabkan
stabilisasi atau hiperpolarisasi membran, yang me-
rupakan suatu potensial pascasinap s inhibirori (i n hi -
bitory postsynaptic potential IPSP); atau (c) pening-
katan permeabilitas terhadap K.; karena gradien K-
mengarah ke luar sel, terjadi hiperpolarisasi, yakni
suatu IPSP.
Perubahan potensial elektrik terkait EPSP atau IPSP
umumnya disebabkan oleh aliran pasif ion menuruni
gradie n konsentrasi. Perubahan pada perme abilrtas salur-
an yang menyebabkan perubahan potensial ini diatur
secara spes/'flk oleh reseptor neurotransmiter pascataut
terspeslailsasl(lihat Bab 12 dan bawah). Dengan adanya
neurotransmiter yang tepat, saluran cepat membuka
hingga mencapai keadaan konduksi tinggi, tetap terbuka
selama sekftar s4fu milidetik, dan kemudian mentutup.
Arus pulsa pendek telihat sebagai hasil dari pembukaan
an sal u ran. Kesel u ru h an pei stiw a mikroskopik
d an pe n utup
ini menghasilkan EPSP. Saluran ion berpintu-ligan ber-
konduktans tinggi biasanya memungkinkan lewatnya Nat
atau Ct; sedangkan K dan Caz. lebih jarang terlibat.
Saluran berpintu-ligan di atas termasuk ke dalam super-
famili besar protein reseptor ionotropik yang meliputi
reseptor nikotinik, glutamat, serotonin (1-HT), dan regep-
tor P2X tertentu, yang terutama menghantarkan Na',
menyeb abkan depotari sa si, d an be rsifat eksitatori, se rla
resepfor GABA dan glisin, yang menghantarkan Ct,
menyebabkan hiperpolarisasi, dan berkaitan dengan
inhibisi. Neurotransmiter juga dapat memodulasi permea-
bilitas saluran K dan Ca2' secara tidak langsung, sering
kali melalui interaksi protein G+esepfor (lihat Bab 1).
Reseplor neurotransmiter lain bekerja dengan meme-
ngaruhl sinfesls second messanger infra selular (misalnya,
AMP siklik, GMP siklik, lP) dan tidak setatu menyebabkan
perub ah an poten si al membran.
3. [nisiasi ahtiuitas pasctfiaut. Jika melewati nilai
ambang rerrentu, EPSP menginisiasi potensial
'
"kan
aksi pada membran pascasinaps dengan mengakti-
vasi saluran peka-tegangan di daerah sekitarnya.
Pada jenis otot polos rertenru, yang perambatan
impulsnya minimal, EPSP dapat meningkatkan
laju depolarisasi spontan, menyebabkan pelepasan
Ca2., dan meningkatkan tonus otot; di dalam sel-
sel kelenjar, EPSP mengawali sekresi melalui
mobilisasi Ca2.. IPSP yang ditemukan di dalam
neuron dan otot polos tapi tidak ditemukan pada
otot rangka, akan cenderung melawan potensial
eksitasi yang diawali secara simultan oleh sumber-
sumber neuron lain. Respons akhir bergantung
pada gabungan semua potensial.
4. Penghancuran atau penghilangan transmiter dan
p engh entian herj a. IJ ntuk mempertahankan trans-
misi frekuensi tinggi dan pengaturan fungsi, waktu
tinggal sinaptik dari neurotransmiter utama harus
relatif pendek. Pada sinaps kolinergik yang terlibat
dalam neurotransmisi cepat, konsentrasi tinggi dan
terlokalisasi dari as e ti lk o li n e s te ros e (AChE) terlokali-
. sasi untuk menghidrolisis ACh. Jika AChE di-
hambat, penghilangan rransmiter terjadi rerurama
melalui difusi sehingga efek dari ACh diperkuat
dan diperpanjang (lihat Bab 8).
Penghentian kerja katekolamin terjadi karena kombi-
nasi dari difusisederhana dan pengambilan kembali oleh
ujung akson dari transmiter yang dilepaskan oleh trans,
porter famili SLC6 menggunakan energi yang disfunpan
di gradien transmembran Na* (lihatTabel2-2 dan 6-5).
Penghentian kerja 5-HT dan GABA serta rransmirer
asam amino lain juga dihasilkan dari perpindahannya ke
dalam neuron dan glia sekitar oleh anggota famili SLCl
dan SLC5. Neurorransmiter peptida dihidrolisis oleh
berbagai pepddase dan dihilangkan melalui difusi; meka-
nisme ambilan spesifik belum dibuktikan untuk subs,
tansi-substansi ini.
5. Fungsi nonelektrogenlh. Selama keadaan istirahat,
terdapat pelepasan lambat sejumlah rransmirer ter-
isolasi secara kontinu yang menghasilkan respons
elektrik pada membran pascaraut lminiature end-
plate potentiak (mepps)l yang berhubungan dengan
pemeliharaan keadaan responsif fisiologis organ
efektor. Aktivitas spontan tingkat rendah dalam
unit motorik otot rangka secara khusus penring

karena otot rangka kekurangan tonus tetap. Aktivitas
dan pergantian enzim terlibat dalam sintesis dan
inaktivasi neurotransmiter, kerapatan reseptor pra-
sinaps dan pascasinaps, serta sifat lain dari sinaps
kemungkinan diatur oleh kerja tropik neurotrans-
miter atau faktor tropik lain yang dilepaskan oleh
neuron atau sel target.
Thansmisi Kolinergik
Sintesis, penyimpanan, dan pelepasan ACh (Gambar
6-3) mengikuti siklus hidup yang serupa pada semua
sinaps kolinergik, termasuk siklus pada tautan neuro-
muskular rangka, ujung simpatik dan parasimpatik pra-
ganglion, varikositas parasimpatik pascaganglion, vari-
kositas simpatik pascaganglion yang mempersarafi
kelenjar keringat di kulit, dan di SSP.
KOLIN ASETILTRANSFERASE
Ch-proses
Kolin asetiltransferase me ng atalisis slnfesls A bagian soma di korda spinal. Dari sana, toksin berpindah
asefl/asl kolin dengan asetil koenzim A (KoA). Kolin
asefl/fransferase, sepefti komponen protein neuron lain,
dislnfesls di dalam perikaryon kemudian ditranspor di
sepanjang akson hingga ujungnya. Ujung akson mengan-
dung sejumlah besar mitokondria, tempat asetil KoA
dlsinfesis. Kolin diambil dari cairan ekstraselular ke
aksoplasma menggunakan transpor aktif . Proses slnlesls
terjadi disifosof sebagian besar ACh kemudian dipisah-
kan di dalam vesikel sinaptik. Inhibitor kolin asetiltrans-
ferase yang tidak memiliki kegunaan terapeutik memper-
lambat laju biosinfeslsACh, sebagian karena pengambiL
an kolin, bukan karena aktivitas asetiltransferase.
TRANSPOR KOLIN tanspor kolin dari plasma
dalam neuron merupakan pembatas kecepatan dalam
sintesis ACh dan diselesaikan dengan sistem transpor
afinitas tinggi dan rendah yang berbeda. Sistem afinitas-
tinggi (K = 1-5 pM) bersifat unik terhadap neuron
kolinergik, bergantung pada Na. ekstraselular, dan di-
hambat oleh hemikolinium. Konsentrasi kolin dalam
plasma ialah sekitar 10 pM. Sebagian besar kolin yang
dibentuk dari hidrolisis ACh terkatalisasi-AchE di-
kembalikan ke dalam ujung saraf.
PENYIMPANAN ACh
Sete/ah dislnfesis, ACh diambil oleh vesikel penyimpanan
terutama pada ujung-ujung saraf. Vesikel tersebut me-
ngandung ACh dan ATP, dengan perkiraan rasio 10:1,
dalam fase cair dengan Ca2' dan Mg2*, dan vesikulin,
suatu proteoglikan berarus negatif yang diperkirakan
mengrso/asl Ca2' atau ACh. Pada beberapa vesikel koli-
nergik terdapat peptida (misalnya, PIV) yang bekerja
sebagal katransmiter. Transporter vesikular ACh, mem-
BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 87
punyai kekuatan pengonsentrasi yang besar, bersifat
jenuh dan begantung pada AIP Proses ini dihambat oleh
vesamikol (Gambar 6-3). Inhibisio/eh vesamikol bersifat
nonkompetitif dan reversibel sefta tidak memengaruhi
ATPase vesikular. Jumlah kandungan ACh di vesikel
slnaps berkisar antara 1000 hingga 50.000 molekul tiap
vesikel; satu ujung saraf motorik mengandung 300.000
atau lebih vesikel.
PELEPASAN ASETiLKOLIN DAN PENGATURANNYA
OLEH TOKSIN
Pelepasan ACh dan neurotransmiter lain melalui ekso-
sifosls dlnhlblsi oleh toksin botulinum dan tetanus dari
Clostridium. Toksin botulinum bekerja pada ujung saraf
untuk mengurangi pelepasan ACh vesikular (lihat Bab 9
dan 63 untuk kegunaan terapeutik dari toksin botulinum).
Sebaliknya, toksin tetanus terutama memiliki kerja
sentral: toksin ini ditranspor balik dari neuron motorik ke
ke neuron inhibitori yang bersinaps dengan neuron
motoik dan menghambat eksosllosrs di neuron inhibitori.
Perintang an pelepasan transmiter inhibitori menimbulkan
tetanus atas paralisis spastik. Toksin dari bisa laba-laba
black widow (a-latrotoksin) berikatan dengan neureksin
d al am (protein transmembran yang terletak pada membran
ujung saraf) menghasilkan eksosifosis vesikel sinaptik
yang kuat.
ASETTLKOLTN ESTERASE (AChE)
ACh harus dihilangkan atau diinaktivasi dalam batas
waktu yang ditentukan oleh karakterisfrk respons slnaps.
Pada tautan neuromuskular, penghilangan segera di-
ke perlukan untuk mencegah difusi lateral dan aldivasi ber-
turut-turut dari reseptor yang berdekatan. Penghilangan
ini dicapai dalam <1 ms dengan hidrolisis ACh oleh AC\E.
K^AC1E untuk ACh adalah -50-100 1tM. Kolin yang di-
hasilkan hanya memilikipolensl 103-1ts dariACh pada
tautan ne u ro mu sku I ar. ACh E te rd ap at d i ne u ro n koli n e rgi k
(dendrit, perikarya, dan akson) dan sangat terkonsen-
trasi di ujung saraf pascasinaps tautan neuromuskular.
Eslerase yang serupa, butirilkolinesterase (BuChE; juga
dikenal sebagai pseudokolinesterase), terdapat dalam
jumlah yang sedikit di sel glial atau satelit tetapi hampir
tidak terdapat dalam elemen neuronal dari sistem saraf
pusat dan perifer. BUChE terutama disinfesis di hati dan
ditemukan dalam hati dan plasma. AC\E dan BUC\E
khususnya dibedakan oleh laju relatif hidrolisis ACh dan
butirilkolin sefta oleh efek inhibitor yang selektif (ihafBab
8). Hampir seluruh efek farmakologis senyawa anti-ChE
disebabkan oleh penghambatan AC\E, dengan konse-
kuansi akumulasi ACh endogen pada daerah sekeliling
ujung saraf.
88 necreN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

Hemikollnum

/fi] AcCoa + Kolin

K/ T,---
W
Mitokondrion
l@l
Y-
cnnr 1

Vesamikol

P*-\ mAChR
VAMPS .g

,^"t\'
@+ -{
nAChR
(Nru-Nu)
mAChR
(Mr-M.)

GAMBAR 6-3 Tautan neuroefektor kolinergik. Sintesis ACh di varikosit bergantung pada ambilan kolin melaiui sebuah
pembawa bergantung-natrium. Pengambilan ini dapat dihambaloleh hemikolinium, Kolin dan gugus asetil dari asetil.koenzim
A (berasal dari mitokondria) membentuk ACh, suatu proses yang dikatalisis oleh enzim kolin asetiltransferase (ChAT). ACh
ditranspor ke vesikel penyimpanan oleh karieryang dapat dirintangi oleh yesamrko/, ACh disimpan di dalam vesikel bersama
dengan kotransmiter (Co-T) potensial lainnya seperti ATP dan VIP Pelepasan ACh dan Co-T terjadi setelah depolarisasi
membran, yang memungkinkan masuknya Ca2- melalui saluran Ca?" bergantung-tegangan, Peningkatan [Ca,-]," memicu fusi
membran vesikular dengan mebran sel dan eksositosis dari kandungan vesikel. Proses fusi ini melibatkan interaksi antara
protein terspesialisasi dari membran vesikel (VAMP, protein membran terasosiasi-vesikel) dan membran varikosit (SNAP,
protein terasosiasi-sinaptosom). Pelepasan eksositotik dari ACh dapat dihambat oleh loksln botulinum. Setelah dilepaskan,
ACh dapat berinteraksi dengan reseptor muskarinik (mAChR), yang merupakan GPCR, atau reseptor nikotinik (nAChR) yang
merupakan saluran ion berpintu-ligan, untuk menghasilkan respons khas efektor. ACh luga dapat bekerja pada mAChR atau
nAChR prasinaps untuk mengubah pelepasannya sendiri. Kerja ACh dihentikan dengan hidrolisis menjadi kolin dan asetat
oleh asetilkolinesterase (AChE) yang berkaiian dengan membran sel efektor.

KARAKTERISTIK TRANSMISI KOLINERGIK PADA
BERBAGAI TEMPAT
Otot rangka
Pada tautan neuromuskular (Gambar 9-2), ACh berinter-
aksi dengan reseptor ACh nikotinik dan menginduksi
peningkatan permeabititas kation secara cepat dan nyata.
Saat aktivasi oleh ACh, saluran intrinsik dari reseptor
nikotinik membuka selama 1 ms dan memasukkan
-50.000 ion Na*. Prosespembukaan saluran merupakan
dasar bagi EPP pendepolarisasi terlokalisasi di dalam
ujung saraf, ybng memicu potensia! aksi otot dan meng-
hasilkan kontraksi.
Ganglion Otonom
Jalur utama transmisi kolinergik pada ganglion otonom
mirip dengan jalur utama padatautan neuromuskular otot
rangka. Depolarisasi awal dihasilkan dari aldivasi resep-
tor ACh nikotinik, yang merupakan saluran kation ber-
pintu ligan dengan sifat yang mirip dengan yang terdapat
pada tautan neuromuskular. Beberapa transmiter atau
modulator sekunder dapat memperbesar atau mengu-
rangi sensitivitas se/ pascaga nglion terhadap ACh. Trans-
misi ganglion dijelaskan lebih rinci dalam Bab g.
Efektor Otonom
Sflmu/asl atau inhibisi sel efektor otonom oleh ACh di-
sebabkan oleh interaksi ACh dengan reseptor ACh mus-
karinik. Dalam hal ini, efektor terkopel dengan reseptor
oleh protein G (lihat Bab 1). Berlawanan dengan otot
rangka dan neuron, otot polos dan sislem konduksi
jantung (nodus sinoatrial [SA], atrium, nodup atrioven-
trikular [AV], dan sisfern His-Purkinje) normalnya menun-
jukkan aktivitas intrinsik, baik elektris maupun mekanis,
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik
yang diatur namun tidak diinisiasi oieh impuls s araf . Pada
beberapa otot polos, ACh menyebabkan penurunan
potensial istirahat (potensial membran menjadi kurang
negatrf) dan peningkatan frekuensi produksi puncak, di-
seftai dengan peningkatan tensi. Kerja utama ACh dalam
menginisiasi efek-efek ini melalui reseptor muskainik
mungkin merupakan depolarlsasl parsial membran sel
yang diakibatkan oleh peningkatan Na- dan juga, dalam
beberapa kasus, konduktansi Ca2*; aktivasi reseptor
muskarinik juga dapat mengaktifkan jalur G.-PLC-IP,
yang menyebabkan pergerakan'simpanan C'ab. OIeh
sebab itu, ACh menstimulasi aliran ion melerivatimembran
dan/atau memindahkan Ca2* intraselular untuk men-
cetuskan kontraksi.
Di dalam jantung, de polarisasl sponfan umumnya di-
sebabkan oleh nodus SA. Pada sistem konduksi jantung,
terutama di nodus SA dan AV, stimulasi persarafan koli-
nergik atau penggunaan langsung ACh menyebabkan
penghambatan, diseftai hiperpolarisasi membran dan
penurunan laju depolarisasi yang nyata. Efek ini, di
antaranya, disebabkan oleh peningkatan selektif pada
permeabilitas terhadap K, dan dimediasi oleh reseptor
kolinergik muskarinik.
TEMPAT PRATAUT
Varikosit ujung saraf baik kolinergik maupun adrenergik
mengandung otoreseptor dan heteroreseptor. )leh sebab
itu, pelepasan ACh bergantung pada pengaturan kom-
pleks oleh mediator, termasuk ACh itu sendiri yang
bekerja pada otoreseptor
M
rdan M
o, serta transmiter lain
(misalnya, NE yang bekerja pada reseptor adrenergik o'ro
dan ar) alau subsfansi yang diproduksi secara lokal
(misalnya, NO). lnhibisi pelepasan ACh yang dimediasi
oleh ACH sesudah aktivasi otoreseptor M, dan Mo di-
anggap menunjukkan mekanisme kontrol umpan balik
negatif fisiologis. Pada beberapa tautan neuroefektor
(misalnya, p/eksus mienterik pada saluran Gl atau nodus
SA di jantung), ujung saraf simpatik danparasimpatik
sering berdekatan. Oleh karena itu, efek berlawanan dari
NE dan ACh dihasilkan tidak hanya dari efek berlawanan
kedua transmiter pada otot polos dan sel jantung, tetapi
juga dari inhibisi timbal balik terhadap pelepasan masing-
masing melalui kerja pada heteroreseptor. Autoreseptor
dan heteroreseptor muskarinik merupakan target baik
untuk agonis maupun antagonis. Agonis muskarinik dg-
pat menghambat pelepasan ACh yang diinduksi secara
elektris; antagonis akan memperbesar terladinya pe-
/epasan transmiter. Se/ain reseplor adrenergik arodan
ar, heterore$eptor inhibitori lain pada ujung parasimp atik
mencakup reseptorA,, H, dan opioid. Terdapat juga bukti
adanya reseptor fasilitator adrenergik B,
89
SISTEM KOLINERGIK EKSTRANEURONAL ACh ter-
dapat pada sebagian besar sel dan organ manusia, teL-
masuk sel epitel (saluran napas, saiuran cerna, epidermis,
jaringan kelenjar), sel mesotelial dan endotelial, sel ber-
sirkulasi (piatelet), dan sel imun (sel mononuklear,
makrofag). Fungsi eksak dari ACh nonneuronal tidak
diketahui; senyawa diduga berperan antara lain pada
pengaturan mitosis, lokomosi, otomatisitas, aktivitas
siiier, hubungan sel-sel, fungsi sawar, pernapasan dan
sekresi, serta pengaturan fungsi limfosit.
KLASIFIKASI RESEPTOR KOLINERGIK
ACh memberikan respons yang serupa dengan respons
nikotin afau muskarin, bergantung pada persiapan fisio-
logis. OIeh sebab itu, reseptor untuk ACh diklasifikasikan
alas nikoiinik afau muskarinik. Tubokurarin dan atropin
masing-masing merintangi efek nikotinik dan muskarinik
dari ACh sehingga memberikan bukti farmakologis akan
adanya dua tipe reseptor ACh.
Subtipe Reseptor Asetilkolin Nikotinik
Reseptor ACh nikotinik (nAChR) merupakan anggota
superfamili saluran ion berpintu ligan. Reseptor ini
berada pada tautan neuromuskular skelet, ganglion oto-
nom, medula adrenal dan di SSP Reseptor-reseptor ini
merupakan target alami untuk ACh serta obat-obatan
yang diberikan secara farmakologis, termasuk nikotin.
Reseptor ini membentuk struktur pentametrik yang
terdiri atas subunit homomerik a dan p. Pada manusia,
8 subunit a (cxrhingga a-, ar, dan a,,,) dan tiga subunit
f (f ,htngg^ f o) rclah diklon. Baik nAChR otot maupun
neuron memiliki ciri struktural dan fungsional yang
sama dengan salulan berpintu ligan lain seperti resepror
GABAA, 5-HT3, dan glisin. nAChR otot merupakan
bentuk yang terkarakterisasi paling baik. Reseptor niko-
tinik otot mempunyai empar subunit berbeda dalam
bentuk kompleks pentamer ("rf|y atau ar\de; lihat
Tabel 6-2). Subunit otot dan neuron memiliki berbagi
topografi dasar berupa dornain terminal-N ekstraselular
besar yang berkontribusi pada pengikatan agonis, empar
domain transmembran hidrofobik (TMr hingga TM4),
lengkung sitoplasmik besar antara TM. dan TMn, serta
batas C ekstraselular pendek. 'W'ilayah rransmembran
M, diduga membentuk pori ion dari nAChR (lihatBab
9). Ganglion otonorn membentuk homomerik a, dan
heteromerik arlB n, dengan (ar) r(f a) rsebagai yang paling
umum.
Struktur pentametrik dari nAChR neuronal dan perbedaan
molekular yang besar pada subunitnya memberikan ke-
mungki n a n b any aknya ju ml ah n AChR d eng an ci ri fisiologis
90 SACII{N II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

berbeda. Resepfor-reseptor ini dapat membantu berbagai
macam fungsi berlainan dan aleh sebab itu meniadi
sasaran obat baru bagi berbagai obat. Stoikiometri dari
kebanyakan nAChR di otak masih belum ielas. Perbeda-
an antar-nAChR ditampilkan pada Tabel &2. Struktur,
fungsi, distribusi, dan subtipe dari reseptor nikotinik di-
jelaskan lebih dalam pada Bab 9.
SUBTIPE RESEPTOR MUSKARINIK
Pada mamalia, lima subtipe berbeda dari reseptor ACh
muskarinik (mAChR) telah teridentifikasi, tiap subtipe
menghasilkan gen yang berbeda. Seperti berbagai
bentuk berbeda dari reseptor nikotinik, varian-varian ini
memiliki lokasi anatomis berbeda di peifer dan SSP
serta memiliki speslflsltas kimiawi yang berbeda. mAChR
merupakan GPCR flihat Tabel 6'3). AChR muskainik
terdapat pada hampir semua organ, iaringan, dan tipe
sel, meskipun subfrpe tertentu sering menoniol pada
tempat-tempat speslflk. Sebagal contoh, reseptor M,
merupakan subfrpe terbesar dalam iantung, sedangkan
reseptor M, merupakan subfrpe utama pada kandung
kemih. Pada perifer, mAChR memediasikeria muskainik
ktasik ACh di organ dan iaingan yang dipersarafi oleh
saraf parasimpatik; mAChR iuga terdapat pada tempat
yang persarafan parasimpatiknya sedikit (misalnya, pada
sel endotelial dan otot polos dari sebagian besar pem-
buluh darah). Pada SSB mAChR terlibat dalam peng-
aturan sejumlah besar fungsi kognitif, perilaku, sensod(
motorik, dan otonomik. Fungsi dasar reseptor kolinergik
muskarinik (Tabel 6-3) diperantarai oleh interaksi dengan
protein G dan kemudian oleh perubahan terinduksi pro-
tein G dalam fungsi molekul efeldor terikat-anggota yang
berbeda. Subfrpe M, Mo dan Mu berpasangan melalui
Gn, G.,,, dan G,r,rinsensltif foksln perlusls untuk mens-
timulasi lintasan PLC-IP r-Ca2* , dengan aktivasifenomena
bergantung Caz' seperli kontraksi ofot polos dan sekresl
(lihat Bab 1). Hasil lain dari aktivasi PLC, diasilgliserol,
bersama dengan Ca2r, mengaldivasi PKC sehingga
menyeb abka n fo sfo ril asi b any ak p rotei n d an me ngh asilkan
berbagairespons fislologls. Aktivasi reseptor M,, M, dan
Mu iuga dapat menyebabkan aktivasi fosfolipase A,
menyebabkan pelepasan asam arakidonaf dan sinfesls
eikosanoid selanjutnya, menghasilkan sfrmu/asl otokrin/
parakrin dari adenilil siklase.
Sfrmu/asl reseptor kolinergik M, dan Mo menyebab'
kan interaksidengan protein G lain (misalnya, G,dan G)
yang menghasilkan inhibisi adenilil stk/ase, penurunan
AMP siklik, aktivasi saluran K perarahan ke dalam, dan

Tabel 5-2

Karakteristik Subtipe Reseptor Asetilkolin Nikotinik (nAChR)

Reseptor (Subtipe
Reseptor Utama)* Lokasi Sinaps Utama Respons Membran Mekanisme Molekuler Agonis Antagonis

Otot rangka (Nr) Tautan neuromuskular Eksitatori; depolarlsasi ujung Peningkatan ACh Atrakurium

(a,)f,ed dewasa rangka (pascataut) saraf; kontraksi otot rangka permeabilltas kation Nikotin Vekuronium

(c,)rB,yd bayi (Nal K-) Suksinilkolin d-Tubokurarin

Pankuronium
a-Konotoksin
a-Bungarotoksin

Ganglion otonom; Eksitatori; depolarisasi; Peningkatan ACh Trimetapan

Neuron perifer (N*)
(a,),0J, medula adrenal perangsangan neur0n permeabilitas kation Nikotin Mekamilarnin
pascaganglion; depolarisasi (Nal K.) Epibatidin
dan sekresi katekolamin Dimetilfenil-
piperazinium

SSP; pra- dan Eksltasi pra- dan pascasinaPtik Peningkatan Sitisin, epibatidin Mekamilamin
Neuron pusat (SSP)
(ao)r(Fo), pascatautan Kendali prataut dari pelePasan permeabilitas kation Anatoksin A Dihidro-/-eritrodin
transmitbr (Na-; K-) Erisodin
(insensitif a-btoks)
Lopotoksin

(a,)^ (sensitif a-btoks) SSP; pra- dan Eksitasi pra. dan PascasinaPtik Peningkatan Anatoksin A Metilikakonitin

pascasinaptik Kendali prataut dari pelePasan permeabilitas kation a-Bungarotoksin

transmiter (ca'-) a-Konotoksin lMl

*sembilan subunit individu telah teridentifikasi dan diklon dalam oiak manusia, yang berkombinasi dalam berbagai konformasi untuk membentuk subtipe reseptor
konstruksi nAChR fungsional yang terdapat secara alami yang
tersendiri, Struktur reseptor individu dan komposisi subtipe tidak sepenuhnya dipahami. Hanya sejumlah
telah teridentifi kasi. a-btoks, c-bungarotoksin.
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf otonom dan
Somatik 91

Tabel 6-3
(mAChR)
Karakteristik Subtipe Reseptor Asetilkolin Muskarinik
Ukuran; Lokasi

ReseptorKromosomLokasiselulerdanJaringan*Responsseluleri-.-ReSponSFungsionalt kognitif (belajar dan ingatan)

ssp; paling berlimpah di Aktir,asplq llp, dunlDAG - l0al
Peningkatan fungsi
m
'' 1 460 aa
,|,qfl-13 korteks serebral, hipo- dan PKC
k'r*prr,danstriatumDepolarisasidaneksitasiPqningkatanaktivitaskeiang
Ganglion otonom (lsEPSP)
Aktivasi PLD, PLA'?; tAA Penurunan pelepasan dan pergerakan dopamin
Xele-niar (gastrik dan saliva)
Peningkatan depolarisasi ganglion otonom
Saraf enterik Bergandengan melalui Gorfi
Peningkatan sekresi

M
'"2 466 aa Tersebar luas di SSP, lnhibisi adenilil siklase' fcAMP Jantung:
pelambatan depolarisasi spontan;
,-q-35-ru jantung, otot polos, uiung Aktivasi saluran K- perarahan ke dalam Nodus SA:
hiperpolarisasi; JHR
saraf oionom lnhibisi saluran Ca2* berpintu voltase
Nodus AV: Penurunan laju konduksi
HiPerPolarisasi dan inhibisi
Bergandengan melalui G,/G" (sensitit Atrium: f periode refrakter, Jkontraksi
PTX) Ventrikel: sedikit f kontraksi
Ofol po/os;
I Kontraksi
Saraf pertfer:
lnhibisi neural melalui otoreseptor dan
heteroresePtor
t Transmisi ganglion
SSP;
lnhibisi neural
I Tremor; hiPotermia; analgesia
Otof polosr
u' 3 590 aa Tersebar luas di SSP Aktivasi PLC; flP, danfDAG - 'f Kontraksi (terutama pada beberapa tempat,
1q43-44 (< daripada mAChR lain) lca'?" dan PKc
misalnya, kandung kemih)
- Oepolarisasi dan eksitasi (lsEPSP)
dan Aktivasi PLD,' PLA'; tAA Keleniar:
Berlimpah di otot polos
fSekresi (terutama pada kelenjar saliva)
kelenjar Bergandengan melalui Gor,r
Peningkatan asupan makanan, berat badan,
Jantung
penyimPanan lemak
lnhibisi pelePasan doPamir
Sintesis NO

I0AMP lnhibisi termediasi autoreseptor dan heteroresep-

M4 47g aa Lebih terekspresi di ssp, lnhibisi adenilil slklase,

llpl2.ll,2terutamaotakdepanAktivasisaluranK-perarahankeda|amtorterhadappelepasantransmiterdiSSPdan
perifer

lnhibisi saluran ca2- berpintu voltase Analgesia; aktivitas kataleptik

Hiperpolarisasi dan inhibisi Fasilitasi pelepasan dopamin

Bergandengan melalui G,/G" (sensitif-

PTX)
kadarAktivasi PLC; 1lP3 dan]DAG + Mediator dilatasi di arteri dan arteriol serebral (?)
M5 532aa Terekspresi dalam
PKC
JCa2.
Memfasilitasi PelePasan doPamin
15q 26 rendah di SSP dan Perifer dan
eksitasi (fsEPSP) Peningkatan perilaku dan reward mencari obat
Merupakan mAChR utama Depolarisasi dan
PLD, PLA,; (misalnya, oPiat, kokain)
di neuron dopamin dalam Aktivasi 1AA
VTA dan substansia nigra Bergandengan melalui G

Gnagr*Gra, organ, jaringan, dan sel mengekspresikan bermacam-macam

mAChR
morqrr ri iarr rr vano serupa
meraruijarur Beoitu pura densan mAChR M' dan Mo
vans serLroa. Begitu
rmAChR M' M., dan M, tampa* u.'n..0.'n.i o;q;; e!.]1'lgli::,:::,:t *:i::;llr,
bil;iio.ild deigan protein G yang serupa dan mengirim sinyal
melaluijalur yangserupa
vr.g menghasill' (an tungsi tertentu; di tempat lain,
mAChR, satu sublipe dapat mendominasi dalam
rMeskipun di banyak Jaringan, rrg;., d'.; ;.1 t.rdapat berbagai subtipe
bisa terdapat beberapa subtipe utama

area tegmentum ventral'

HR, denyut jantung; PTX, ioksin pertusis; VTA,
sA, nodus sinoatrial; nodus AV, noJus atrioventrir<ular;
92 secIAN u obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

inhibisi saluran Ca2r berpintu voltase, dengan konsekuensi
fungsional berupa hiperpolaisasi dan inhibisi eksitabili-
tas. Halini paling jelas pada miokardium, dengan inhibisi
adenilil siklase dan aktivasi konduktansi K mengakibal
kan efek ACh kronotropik dan inotropik negatif .
Sete/ah aktivasi oleh agonis, mAChR dapat difos-
forilasi oleh berbagai kinase reseptor dan kinase teregu-
/asl second messenger; subtipe mAChR terfosforilasi
kemudian dapat berinteraksi dengan B-arestin dan
mungkin protein adaptor lain. Akibatnya, berbagai Iintasan
pensinyalan mAChR dapat diubah secara berlainan,
mengakibatkan desensdisasija ngka pendek atau panjang
dari lintasan pen;sinyalan teftentu, aktivasi jalur MAP
kinase termediasr'-reseplor setelah fosforilasi mAChR,
dan potensiasi jangka panjang dari stimulasi PLC ter-
mediasi-mAChR. Aktivasi agonis mAChR juga dapat
menginduksi internalisasi dan penurunan jumlah reseptor.
Transmisi Adrenergik
Norepinefrin (NE), doparnin (DA), dan epinefrin (Epi)
merupakan katekolamin. NE adalah transmiter utama
pada kebanyakan serabut pascaganglion simpatik dan
pada beberapa jalur di SSP DA adalah transmiter utama
pada sistem ekstrapiramidal mamalia dan pada beberapa
jalur neuronal mesokortikal dan mesolimbik. Epi adalah
hormon utama dari medula adrenal. Grdapat interaksi
penting antara katekolamin endogen dan banyak obat
yang digunakan pada penanganan hipertensi, gangguan
mental, serta berbagai kondisi lain yang dijelaskan dalam
bab-bab berikutnya. Sifat dasar fisiologis, biokimia, dan
farmakologis ditampilkan di sini. Hampir setiap langkah
dalam sintesis, penyimpanan, pelepasan, pengambilan
kembali/metabolisme, dan kerja dari katekolamin dapat
dimanfaatkan oleh senyawa farmakologis.
SINTESIS, PENYIMPANAN, DAN PELEPASAN KATE.
K0LAMIN Sintesis-Lanskah-langkah dalam sintesis
DA, NE (dikenal juga sebagai noradrenalin), dan Epi
(dikenal juga sebagai adrenalin) ditampilkan pada
Gambar 6-4. Tirosin membentuk DA melalui proses
3-hidroksilasi dan dekarboksilasi. DA mengalami
p-hidroksilasi menjadi NE (transmiter pada saraf pasca-
ganglion dari cabang simpatik SSO), yang diubah men-
jadi Epi melalui N-metilasi pada jaringan kromafin.
Enzim-enzim yang terlibat tidak seluruhnya spesifik;
akibatnya, substansi endogen lain dan beberapa obat
juga dapat berfungsi sebagai substrat. 5-hidroksitripta-
min (5-HT, serotonin) dapat dihasilkan dari 5-hidroksi-
l-triptofan oleh asam r-amino aromatik dekarboksilase
(AAD atau dopa dekarboksilase). AAD juga mengubah
dopa menjadi DA, dan metildopa menjadi cr-metil-DA,
yang diubah menjadi a-metil-NE oleh dopamin
/i-hidroksilase (D/H ; Tab el 6 - 4) .
Tirosin hidroksilase, enzim pambatas-laju, merupa-
kan substrat untuk PKA, PKC, dan CaM kinase; fosfo-
rilasi dapat meningkatkan aktivitas hidroksilase, suatu
mekanisme akut penting dengan NE dan Epi (bekerja
pada otoreseptor) meningkatkan sintesis katekolamin
sebagai respons terhadap meningkatnya stimulasi saraf
Selain itu, terdapat peningkatan tertunda pada ekspresi
gen tirosin hidroksilase setelah stimulasi saraf; ini terjadi

.H
"a ,,1 o
Ho{,
' *\_,/
,}-lc-cH-NHz
r r
TIROSIN
H COOH
1 tirosin-3-monooksigenase
H
J {tiro"rn hidroksilase)
tetrahidrobiopterin
I

C- CH-NHz DOPA
lt
H COOH , asam L-amino
I

YI aromatikdekarboksilasi
H piridoksal fosfat
I

C- CHz - NHz DOPAMIN

I
dopamin$-hidroksilase
H
1
askorbat
H
I
I

C- CHz-NHz NOREPINEFRIN
I

OH 1 feniletanolamin-
I N-metittransferase GAMBAR 6-4 Eioslnfesis dopamin, norepinefrin, dan epinefrin. Enzim
\r' v
S-adenosilmetionin yang terlibat ditampilkan di sebelah tanda panah; kofaktor esensial tercetak

?-cHr-\CHs EPINEFRIN
OH
miring, Langkah akhir hanya terjadi pada medula adrenal dan pada sedikit
lintasan neuronal mengandung-epinefrin di batang otak.
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 93

Tabel 6-4

Enzim untuk Sintesis Katekolamin

Spesifisitas

Enzim Keberadaan Distribusisubseluler KebutuhanKofaktor Substrat Keterangan

Tirosin hidroksilase Tersebar luas; saraf Sitoplasmik Tetrahidrobiopterin, Spesifik untuk Tahap pembatas-laju
simpatik O, Fe2- L-tirosin lnhibisi dapat menyebabkan
habisnya NE
Asam L- amino Tersebar luas; saraf Sitoplasmlk Piridoksal fosfat Tidak spesifik lnhibisi iidak banyak mengubah NE
aromatik simpatik dan Epi jaringan
dekarboksilase
Dopamin Tersebar luas; sarai Vesikel sinaptik Asam askorbat, 0, Tidak spesifik lnhibisi dapat menurunkan kadar NE

B-hidroksilase simpatik (mengandung dan Epi

tembaga)
Feniletanolamin Sebagian besar di Sitoplasmik S-adenosil metlonin Tidak spesifik lnhibisi dapat menyebabkan
N-metiltransferase kelenjar adrenal (donor CH,) penurunan katekolamin adrenal; di
bawah kendali glukokortikoid

pada saat transkripsi, pengolahan RNA, pengaturan sekresl dari kortikotropin mernobilisasi hormon yang di-
stabilitas RNA, translasi, serta stabilitas enzim. Jadi, perlukan baik oleh kofteks adrenal (terutama kolisol pada
berbagai mekanisme ini
mempertahankan kandungan manusia) dan medula adrenal (Epi). Hubungan inihanya
katekolamin sebagai respons terhadap peningkatan terjadi pada beberapa mamalia, termasuk manusia, yang
pelepasan transmiter. Sebagai tambahan, tirosin hidrok- memiliki sel kromafin adrenal yang diselubungi oleh sel
silase dipengaruhi oleh inhibisi umPan baiik alosterik ko ftikal pen sekresl-sferoid. Te rd ap at petu nj uk d ari eksp re si

oleh katekolamin. PMNT dan jaringan kromafin ekstra-adrenal di iaringan

Sifat utamadai mekanisme sinfes,s, penyimpanan, dan
petepasan katekolamin serta modifikasinya oleh obat-
obatan drangkum dalam Gambar 6-5. NE atau Epi di-
simpan dalam vesikel bersama ATP dan kotransmiter lain
(misalnya, neuropeptida Y [NPY]), bergantung
tempatnya. Medula adrenal memilikidua tipe sel berkate-
kolamin yang berbeda: satu dengan NE dan yang lain
mengekspresikan enzim feniletanolamin-N-metiltrans-'
ferase (PNMI dan terutama mengandung Epi (pada sel-
se/lni NE yang dibentuk di dalam granul meninggalkan
strutdur ini, dimetilasi di sitoplasma meniadi Epi, kemudian
memasuki granul kramaiin kembali, tempat Epi disimpan
sampai dilepaskan). Pada orang dewasa, Epi menyusun
-80% dari katekolamin medula adrenal. Faldor
yang mengatur /aju srnfeqs Epi, dan iuga ukuran tempat
penyimpanan yang tersedia untuk pelepasan dari medula
mamalia sepertiotak, jantung, dan paru-paru, yang meng'
akibatkan slnlesls Epi ekstra-adrenal,
Se/aln slnfesls transmiter baru, penyimpanan NE
juga dilengkapi oleh transpor NE yang sebelumnya di-
lepaskan ke cairan ektraselular oleh kombinasi keria dari
pada transpofter NE (NET, atau ambilan 1) yang menghentikan
aksi sinaptik dai pelepasan NE dan mengembalikan NE
ke siloso/ neuronal, serta VMAT-2, transpofter vesikular
monoamin, yang mengisi kembali vesikel penyimpanan
dari kolam sitoso/ NE (ihal bawah). Pada penghilangan
NE daricelah sinaps, pengambilan oleh NET lebih penting
daripada pengambilan ekstraneuronal (ENf ambilan 2).
Saraf slmpatlk sebagat satu kesatuan memindahkan -87%
NE yang dilepaskan melalui NET dibandingkan oleh NET
utama ekstraneuronal sebanyak 5% dan melalui difusi ke sirkulasi
sebanyak 8%. Sebaliknya, bersihan katekolamin yang ber-
sirkulasi terjadi terutama melalui mekanisme nonneuronal;

adrenal, adalah kadar glukokotlikoid yang disekresi oleh
ko rleks ad re n a/. Slsf em v a skul a r p o ft al i ntr a ad re n al m
bawa koftikosteroid langsung ke se/ kromafin medula
PNMf (Gambar
adrenal, tempatnya menginduksi slstesis
6-4). Aktivitas dari baik tkosin hidroksilase maupun DBH
juga meningkat di medula adrenalketika sekresi glukokor-
tikoid distimulasl. O/eh karena itu, tekanan apapun yang
beftahan'cukup lama untuk mencetuskan peningkatan
sebanyak >60% bersihan teriadi melalui hati dan giniaL
- Karena VMAT-2 mempunyai afinitas yang iauh lebih tinggi
e m
terhadap NE dibandingkan afinitas enzim metabolik, yakni
monoamin oksldase, lebih dari 70% NE yang terambil
kembali dipisahkan ke d alam vesikel penyimpanan.
PENYIMPANAN KATEKOLAMIN Penyimpanankate-
kolamin dalam vesikel memastikan pelepasan katekola-
min secara teratur serta perlindungannya dari meta-
94 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

lY- xor"in

ATP

(__,"
\---NPY
\
\\s@
\o \o
MMII P2X.P2X7 PzY Y,-Yu
lo

a,p
W
GAMBAR 6-5 Tautan neuroefektor adrenergik. Tirosin ditranspor ke dalam varikosit dan diubah menjadi DOFA oleh
tirosin hidroksilase (TH) dan DOPA menjadi dopamin melalui kerja asam l-amino aromatik dekarboksilase (AMDC).
Dopamin diambil ke dalam vesikel penyimpanan oleh transporter yang dapat dirintanEi oleh reserpin; NE sitoplasmik juga
dapat diambil oleh transporter ini, Dopamin diubah menjadi NE di dalam vesikel melalui kerja dopamin-B-hidroksilaie
(DBH). NE disimpan di vesikel bersama kotransmiter (misalnya, NPY dan ATP), bergantung pada tautan neuroefektor
tertentu; populasi vesikel yang berbeda mempunyai kecenderungan meyimpan kotransmiter dalam perbandingan
berbeda pula. Pelepasan transmiter terjadi saat depolarisasi varikosit, yang memungkinkan pemasukan Car- melilui
saluran Ca2* bergantung-voltase. Peningkatan [Ca'?t]. meningkatkan penggabungan membran vesikular dengan
membran varikosit, dilanjutkan dengan eksositosis transmiter, Proses penggabungan ini melibatkan interaksi proiein
terspesialisasi yang berkaitan dengan membran vesikular (VAlr4P, protein membran terkailvesikel) dan membran
varikosit (SNAP, protein terkaitsinaptosom). Setelah berada di dalam sinaps, NE dapat berinteraksi dengan reseptor
o.
dan B-adrenergik untuk menghasilkan respons khas efektor. Reseptor adrenergik merupakan GpCR. Reieptor o dan
B
juga dapat berlokasi'di prasinaps tempat NE dapat mengurangi (ar), atau memfasilitasi (B) pelepasannya
sendiri dan
pelepasan kotransmiternya. Mekanisme utama untuk membersihkan NE dari sinaps adalah melalui
transporter
pengambilan kembali neuronal sensitif-kokain, Setelah ditranspor ke dalam sitosol, NE dapat disimpan
di dalam vesikel
atau dimetabolisme oleh monoamin oksidase (MAO). NPY menghasilkan efeknya dengan mengaktivasi reseptor Npt
yang setidaknya ada lima jenis (Y, hingga Yr). Reseptor NPY merupakan GPCR. NPY dapat memodifikasi pelepasannya
sendiri dan iuga kotransmiternya melalui reseptor prasinaps jenis Yr. NPY dikeluarkan dari sinaps melalui kerja peptidase.
ATP menghasilkan efeknya dengan mengaktivasi reseptor P2X (saluran ion berpintu ligan) dan reseptor p2V (bCpn)
Terdapat banyak subtipe reseptor untuk reseptor P2X maupun P2Y Seperti kolransmiter lain, ATp dapat bekerja pada
prataut untuk memodifikasi pelepasannya sendiri melalui reseptor unlukATP atau melalui dekomposisi metabolik
menjadi
adenosin yang bekerja pada reseptor P1 (adenosin). ATP dibersihkan dari sinaps terutama oleh nukleotidase ying
tersedia (rNTPase) dan oleh ektonukleotidase sel{etap,

bolisme intraneuronal melalui deaminasi oksidatif oleh Epi, dan 5-HT. Reserpin menghambat VMAT-2, mem-
monoamin oksidase (MAO) (lihatbawah dan Gambar buat katekolamin peka terhadap degradasi dan akhirnya
6-6). Tianspomer rnonoamin vesikular (VMAT-2) di- mengakibatkan kehabisan katekolamin dari ujung saiaf
gerakkan oleh gradien pH yang dihasilkan oleh pompa simpatik dan di otak.
proton bergantung-ATP Tiansporter monoamin relaiif Terdapat dua transporter membran neuronal untuk
tidak membeda-bedakan dan mentranspor DA, NE, katekolamin, rransporrer NE (NET) dan transporter
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 95
Ho'HH

*b-4-*.-*". rg +[,1AO h, r /

Norepinefrin
["b;u-l DOPGAL
Ho-<[=]-9-"",-\
OH CHS

GAMBAR 6-6 Metabolisme katekolamin.

,/ Atdeh'd ,/ \ Alde hid Norepinefrin dan epinefrin pertama{ama
cotr,y,/
/
teduklasg/
r'\ \ehidrogenase mengalami deaminasi oksidatif oleh mono-
amin oksidase (MAO) menjadi 3,4-dihidrok-
cH.o Ho, H oH HoaHo cHroa H sifenilglikoaldehld (D0PGAL) dan kemudian
*++-+-"
_H

AJ At/
Ho-\JF1-cH,-\
Ho-{s:}F9-cH,- NH, direduksi menjadi 3,4-dihidroksifeniletilen
OH OHH "o-@{-3-onOH OH GHS glikol (DOPEG) atau dioksidasi menjadi
asam 3,4-dihidroksimandelat (DOMA). Se-
Normetan6frin DOPEG DOMA Metanefrin
bagai kemungkinan lain, pada awalnya NE
I
coMr I
dan Epi masing-masing dimetilasi oleh kate-
+ f"o* kol-0-metiltransferase (COMT) menjadi nor-
metanefrin dan metanefrin. Sebagian besar
sH.\ H oH
*++-+-" produk dari tiap enzim kemudian dimeta-
bolisme oleh enzim lainnya untuk mem-
bentuk produk ekskretori utama di darah dan
urine, 3'metoksi-4-hidroksifeniletilen glikol
"o,ll"\ (MOPEG atau MHPG) dan asam 3-metoksi-
AlcJehid \
4-hidroksimandelat (asam vanililmandelat,
reduktase \
VMA). Sebagian besar MOPEG bebas di-
ubah menjadi VMA. Glikol dan amin ter-O-
metilasi serta katekolamin, hingga taraf ter-
tentu, dapat berkonjugasi dengan sulfat atau
glukoronlda yang sesuai.
MOPGAL

DA (DAT) (lihat Tabel 6-5). NET bergantung pada ob at-ab at in r me mbuat pe mb aw a te rsedi a p ad a pe rm uka-
Na. dan dirintangi secara selektif oleh sejumlah obat, an dalam membran untuk transpor NE keluar ("difusi per-
termasuk hohain dan antidepresan trisiklik seperti tukaran tefasilitasi"). Selain itu,
ob at-obat simpatomimetik

imipramin. tansporter ini memiliki afinitas tinggi rer-
hadap NE dan afinitas yang sedikit lebih rendah ter-
hadap Epi; agonis reseptor B adrenergik sintetik zia-
pretenol bukan merupakan substrat untuk sistem ini.
Sejumlah transporter neurotransmiter lain yang ber-
afinitas tinggi dan sangat spesifik telah diidentifikasi,
dengan kerjalidak-langsung ini memindahkan NE yang
disimpan di vesikel dengan berkompetisi pada proses
ambilan vesikular. Sebaliknya, reserpin, yang mengo-
songkan simpanan vesikel NE, menghambat VMAT-Z,
tetapi memasuki ujung saraf adrenergik melalui difusi
pasif .

termasuk transporter untuk 5-HT dan berbagai trans-

porter asam amino. Tiansporter membran plasma ini
tampak memiliki spesifisitas terhadap substrat yang
lebih tinggi daripada transporter vesikular dan dapat di-
lihat sebagai target ("reseptor") untuk obat-obat spesifik
seperti kokain (NET, DAI) atau fluoksetin (SERT,
transporter seroton in).
Obat-obat simpatomimetik teftentu (misalnya, efedrin
dan tiramin) menghasilkan beberapa efeknya secara
tidaklangsung dengan memindahkan NE dariujung saraf
ke cairan ekstraseluler melalui mekanisme noneksosifo-
tik, dan kemudian NE yang dilepaskan bekerja pada
tempat reseptor dari sel efelrtor. Mekanisme obat-obat ini
untuk melepaskan NE dari ujung saraf merupakan
mekanisme yang rumit. Semua obat tersebut merupakan
substrat untuk NEil Sebagal
dari transpor obat-obat
h asil
ini melalui membran neuronal ke dalam aksoplasma,
Tiga transporter ekstraneuronal menangani sejumlah
substrat endogen dan eksogen (lihatTabel5-4). ENT,
transporter amin ekstraneuronal (ambilan 2 atau
OCT3), merupakan transporter kation organik. Di-
bandingkan dengan NET, ENT mempunyai afinitas
yang lebih rendah terhadap katekolamin, lebih menyukai
Epi daripada NE atau DA, dan menunjukkan laju
maksimal yang lebih tinggi dalam ambilan katekolamin.
ENT tidak bergantung-Na. dan menunjukkan profil
inhibisi farmakologis yang sangat berbeda. Anggota
lain dari famili ini adalah OCT1 dan OCT2 (lihatBab
2). Selain katekolamin, OCT1-3 dapat mentranspor
kation organik lain, termasuk 5-HT, histamin, kolin,
spermin, guanidin, dan kreatinin.
PELEPASAN KATEKOLAMIN Perinciandari rangkai-
an eksitasi-sekresi di neuron simpatik dan medula
96 necrnN It Obat-Obat yang Bekerja pada'Iempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

Tabel 6-5

Karakteristik Transporter untuk Katekolamin Endogen

Tipe transporler Spesiflsitas Substrat jaringan Daerah/Tipe Sel

Neuronal DA>NE>Epi Semua jaringan yang Saraf simpatik Desipramin, kokain, nisoksetin
NET dipersarafi simpatik
Medula adrenal Sel kromafin
Hati Sel endotelial kapiler
Plasenta Sinsitiotrofoblas
DAT DA >> NE > tpi Ginjal Endotelium Kokain, imazindol
Lambung Sel parietal dan endotelial
Pankreas Saluran pankreatik
Nonneurona!:
OCT 1 DA = Epi >> NE Hati Hepatosit lsosianin, kortikosteron
lntestinal Sel epitelial
Ginjai (bukan manusia) Tubulus distal
OCT 2 DA >> NE > Epi Ginial Tubulus proksimal medula dan distal lsosianin, kortikosteron
Otak Sel glial di daerah kaya DA, beberapa
neuron nonadrenergik
ENT (OCT 3) Epi >> NE > DA Hati Hepatosit lsosianin, kortikosteron,
oiak Sel glial, sel lain O-metil-isopreterenol
Jantung Miosit
Pembuluh darah Sel endotelial
Ginjal Korteks, tubulus proksimal dan distal
Plasenta Sinsitiotrofoblas (membran basal)
Retina Fotoreseptor, sel amakrin ganglion

SINGKATANT NET, transporter norepinefrin, awalnya dikenal sebagai ambilan 1; DAT, transporter dopamin, ENT (OCT 3), transporter ekskaneuronal, awalnya dikenal
sebagai ambilan 2; OCT 1, OCT2, transporterkation organik; Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; DA, dopamin.

adrenai tidak sepenuhnya diketahui. Kejadian pemicu-
nya adalah masuknya Ca2*, yang berakibat pada ekso-
sitosis kandungan granular, termasuk NE atau Epi, ATP,
beberapa peptida neur:oaktif atau prekursornya, kromo-
granin, dan D/H. Sekresi yang dipicu oleh Ca2- melibat-
kan interaksi antara protein penyusun moiekul dan
protein fusi, menyebabkan penggabungan glanul pada
membran plasma dan kemudian ke sekresi (lihat
Cambar 6-5).
Pengaturan Prataut Pelepasan Norepinefrin
Pelepasan ketiga kotransmiter simpatik (katekolamin,
AIq NPY; lihat Gambar 6-5) dapat diatur olih oto-
reseptor dan heteroresepror prataur. Setelah pelepasan-
nya dari ujung simpatik, ketiga kotransmiter*NE, NPY,
dan ATP-dapat memberikan umpan balik ke resepror
prataut untuk menghambat elaositosis berikutnya.
Reseptor adrenergik aro dan cr. merupakan t'esepror
prataut utama yang menghambat pelepasan neurorrans-
miter simpatik; reseptor adrenergik aru juga dapat
menginhibisi pelepasan rransmirer di tempat-tempat
tertentu. Antagonis resepror ini pada gilirannya dapat
meningkatkan pelepasan neurorransmiter simpatik ter-
bangkitkan-elektrik. NPY, bekerja pada reseptor Yr, dan
adenosin derivat ATP, bekerja pada leseptoL Pl, juga
dapat menghambat pelepasan neurorransmiter simpatik.
Banyak heteroreseptor pada varikosit saraf simpatik
juga menginhibisi pelepasan neurorransmirer simpatik;
ini termasuk: reseptor muskalinik M, dan M., 5-HT,
-Peningkatan
PGE2, histamin, enkefalin, dan DA. pe-
lepasan neurotransmiter simpatik dapat dihasilkan dari
aktivasi reseptor adrenergik /r, r.ueptor angiotensin II,
dan reseptor nACh. Semua-reseptor ini merupakan
sasaran untuk agonis maupun antagonis.
PENGHENTIAN KERJA KATEKOLAMIN Kerja NE,
dan Epi dihentikan oleh (1) pengambilan kembali ke
dalam ujung saraf oleh NET; (2) pengenceran melalui
difusi keluar dari celah praraut serta ambilan pada organ
akhir dan rempar eksrraneuronal oleh EN l, OCTi, dan
OCT2. Setelah pengambilan, katekolamin mengalami
 BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik
transformasi metabolik oleh MAO dan katekol-O-
metiltransferase (COMT). Katekolamin juga dimeta-
bolisme oleh sulfotransferase (lihatBab 3). Penghentian
kerja oleh jalur enzimatik degradatif yang kuat, seperti
yang disediakan oleh AChE, pada transmisi kolinergik,
tidak terjadi pada sistem adrenergik. Inhibitor peng-
ambilan kembali katekolamin (misalnya, kokain,
imipramin) secara neuronal meningkatkan efek neuro-
transmiter, sedangkan inhibitor MAO dan COMT
mempunyai efek yang relatif kecil; hal ini menunjukkan
peranan besar dari ambilan dalam penghentian efek.
Akan tetapi, MAO memetabolisme transmiter yang
dilepaskan di dalam sitosol ujung saraf, COMT, teL-
utama di dalam hati, memainkan peranan besar dalam
metabolisme katekolamin endogen yang bersirkulasi
dan yang diberikan.
Baik MAO maupun COMT didistribusikan luas di seluruh
tubuh, termasuk di otak; konsentrasiterlinggi dari masing-
masing senyawa ini adalah di hati dan di ginjal. Akan
tetapi, hanya sedikit atau hampir tidak ada C)MT di-
temukan pada neuron simpatik. Di otak, COMT tidak
banyakterdapat pada ujung prasinaps, tetapi ditenukan
pada beberapa neuron pascas/naps dan sel-sel glial.
Pada ginjal, COMT terlokalisasl di sel epitel tubular
proksimal, tempat DAdisinfesis, dan diduga memiliki efek
diuretik dan natriuretik lokal, Substraf fislologls untuk
C)MT mencakup t-dopa, ketiga katekolamin endogen
(DA, NE, dan Epi)beserfa metabolit terhidroksilasinya,
katekolestrogen, askorb at, d an inte rmediet dihidroksiin-
dolik dari melanin. MAO dan COMT terletak pada lokasi
yang berbeda: MAO berada terutama pada permukaan
luar mitokondria, C)MT lebih banyak dl sifoso/. Fakton
faktor ini membantu untuk menentukan jalur metabolik
utama yang digunakan oleh katekolamin dalam berbagai
kondisi dan untuk menjelaskan efek beberapa obat, Dua
isoenzim MAO yangg berbeda (MAO-A dan MAO-B)
ditemukan luas dalam berbagai proporsi pada selse/
berbeda dISSP dan dijaringan perifer. Di perifer, MAO-A
terdapat pada lapisan sinsitiotrofobtas pada term pla-
senta dan hati, sedangkan MAO-B berlokasi di platelet,
limfosit, dan hati. Di otak, MAO-A terdapat di seluruh
bagian yang mengandung katekolamin, dengan kelimpah-
an terbanyak di lokus seru/eus. Sebaliknya, MAO-B ten
utama terdapat pada bagian yang diketahui mensintesls
dan menyimpan serotonin. MAO-B terdapat paling
banyak di nukleus rafe dorsalis serta pada hipotalamus
posterior dan di dalam sel glial pada bagian yang di-
ketahui mengandung ujung saraf. MAO-B juga terdapat
pada osteosil di sekeliling pembuluh darah.
Tetdapat inhibitor selektif dari kedua isoenzim ini
(lihat Bab 17). Antagonis takreversibel MAO (misalnya,
fenelzin, tranilsipromrn, dan isokarboksasid) meningkat-
97
kan bioavailabilitas tiramin yang terkandung dalam banyak
makanan dengan menghambat MAO-A; pelepasan NE
terinduksi-tiramin dari neurr:n simpatik dapat menyebab-
kan peningkatan berafti pada tekanan darah (krisis hiper-
tensi); inhibitor MAO-B seleldif (misalnya, selegilin) atau
inhibitor MAa-A-selektif reversibel (misalnya, moklobemi-
da) tidak terlalu berperan dalam menyebabkan interaksi
potensial ini. Inhibitor MAO berguna pada terapi penyakit
Parkinson dan depresi mental (ihalBab 17 dan 20).
Sebagian besar Epi dan NE yang memasuki sir-
kulasi-dari medula adrenal, pengeluaran simpatik atau
pemberian eksogen-dimetilasi oleh COMT masing-
masing menjadi metanefrin dan normetanefrin (Gambar
6-6). NE yang dilepaskan secara intraneuronal oleh obal
obatan seperti reserpin pada awalnya dideaminasi oleh
MAO dan aldehidnya direduksi oleh aldehid reduktase
atau dioksidasi oleh aldehid dehidrogenase. Asam
3-metoksi-4-hidroksimandelat [pada umumnya, namun ini
salah, disebut asam vanililmandelal (VMA)I merupakan
metabolit utama dari katekolamin yang diekskresikan di
urine, Produk degradasi metabolik DAterkait, yang tidak
mengandung gugus hidroksil pada rantai samping, adalah
asam homavanilat (HVA). Reaksi metabolik lain dijelas-
kan pada Gambar 6-6. Pengukuran konsentrasi kate-
kolamin dan metabolitnya dalam darah dan urine berguna
dalam diagnosis feokromos'ttoma, suatu tumor penyek-
resi-katekolamin di medula adrenal/jaingan kromafin.
lnhibitor MAO (misalnya, pargilin dan nialamida)
dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi NE, DA,
dan S-HT di dalam otak dan jaringan lain diserlai berbagai
efek farmakologis. Tidak ada kerja farmakolgis yang
istimewa pada perifer yang dapat berpengaruh pada inhi-
bisi COMT. Namun, inhibitor COMIentakapon dan toka-
pon efeldif pada terapi penyakit Parkinson (tihal Bab 20).
KLASIFIKASI RESEPTOR ADRENERGIK Pemaham-
an terhadap sifat dari berbagai jenis reseptor adrenergik
dan distribusinya pada berbagai jaringan dan organ
(Tabel 6-1, 6-5, 6-5, 6-7, dan 10-6) diperlukan untuk
memahami berbagai efek senyawa katekolamin dan
simpatomimetik.
DASAR MOLEKULAR DARI FUNGSI RESEPTOR
ADRENERGIK Reseptor adrenergik dibagi menjadi
dua kelas utama, a dan p, dan kemudian dibagi ke
dalam sub-subkelas. Seluruh reseptor adrenergik me-
rupakan GPCR yang berkaitan dengan protein G
heterotrimer, setiap reseptor' menunjukkan kecende-
rungannya terhadap kelas tertentu dari protein G, yaitu,
rx, pada Go, o, pada G, dan seluruh B pada G. (Thbel
6-6). Respbns akibat aktivasi reseptor adrenergik di-
hasilkan oleh efek termediasi-protein G pada pem-
bangkitan second mestenger dan aktivitas saluran ion.
98 necnN u obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor

Tabel 6.6

Karakteristik Subtipe Reseptor Adrenergik*

Reseptor Agonis Antagonis Jaringan Respons

a,t lso
Epi > NE >> Prasozin Otot polos vaskular Kontraksi
Fenilefrin Otot polos GU Kontraksi
Hatit Glikogenolisis; glukoneogenesis
Otot polos intestin Hiperpolarisasi dan relaksasi
Jantung Peningkatan daya kontraktil; aritmia
or! Epl > NE >> lso Yohimbin lslet pankreas (sel B) Penurunan sekresi lnsulin
Klonidin Platelet Agregasi
. Ujung saraf penurunan pelepasan NE
Otot polos vaskular Kontraksi
B, lso > Epi = NE Metoprolol Sel jukstaglomerular Peningkatan sekresi renin
Dobutamin CGP 20712A Jantung Peningkatan daya dan kecepatan kontraksi
serta laju konduksi nodus AV
B, NE
lso > Epi >> lCl 118551 Otot polos (vaskular, bronkial, Gt, dan GU) Relaksasi
Terbutalin rangka
Otot Glikogenolisis; ambilan K.
Hatit Glikogenolisis; glukoneogenesis
Br$ lso = NE > Epi lcl 1'18551 Jaringan adiposa Lipolisis
8R137344 CGP20712A

STNGKATAN: Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; lso, isoproterenol; Gl, gastrointestinal; GU, genitourinari.
*Tabel ini memberikan contoh obat yang bekerja pada reseptor adrenergik serta lokasi subtipe reseptor
adrenergik.
lSetidaknya diketahui ada tiga subtipe dari reseptor adrenergik a, dan a, tetapi perbedaan mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dimengerti.
lPada beberapa spesies (misalnya, tikus), respons metabolik di dalam hati dimediasi oleh reseptor adrenergik o,, sedangkan pada spesies lain (misalnya, anjing)
reseptor adrenergik B, lebih terlibat. Kedua tipe reseptor ini berkontribusi pada respons dalam tubuh manusia.
sRespons metabolik di adiposit daq beberapa jaringan lain dengan karakteristik farmakologi yang tidak khas dapat dimediasi oleh subtipe reseptor ini.
Kebany-akan
antagonis reseptorB (termasuk propranolol) tidak menghambat respons ini.

Tabel 6-7

Reseptor Adrenergik dan Sistem Efektornya

ReseptorAdrenergik Protein G Contoh Beberapa Efektor Biokimia

P, G" I adenilil siklase, f saluran Ca2-tipe-L

P, G. I adenilil siklase

A G. J adenilil siklase
Subtipe a, Gq I fosfolipase C
Gq I fosfolipase D
Gq, Gi/Go f fosfolipaseA,
Gq ?fsaluranCa2-
Subtipe a, Gi r,:, s I adenilil siklase
G, (subunitfi)
"r",
f saluran K-
Go t saluran Ca2- (tipe-L dan -N)
? 1 PLC, PLA,

RESEPTOR B ADRENERGIK
Reseplor B mengatur berbagai respons fungsional, ter-
masuk denyut dan kantraktilitas iantung, relaksasi otot
polos, dan berbagai kejadian metabolik (Tabel 6-1).
Ketiga subtipe reseptor B $,, F, dan B) terkopeldengan
G"dan mengaktifkan adenilil siklase (Tabel 6-6). Kemu'
dian, stimulasi reseptor B adrenergik menyebabkan
akumulasi AMP siklik, aktivasi PKA, dan perubahan
fungsi dari sejumlah protein seluler sebagai akibat dari
(l h a I B ab 1 ) . S e I ai n itu, G, d a p at me n i n g k atkan
fosforilasl i
aktivasi saluran Ca2r sensitif-vo/tase secara langsung
pada membran plasma otot rangka dan otot iantung.
Katekolamin mendukung regulasi umpan balik reseptor
B, yaknidesenslfrsasi dan penurunan iumlah reseptor,
dan reseptor-reseptor B memiliki tingkatan berbed a ketika
mengalami pengaturan ini, dengan reseptor F, merupa-
kan yang paling rentan. Resepfor F,, F, dan F, dapat
berbeda dalam hal lintasan pensinyalan dan lokasi sub-
seluler pada sistem eksperimen, dan kopling dengan G,
dapat terjadi, mungkin karena hubungan selektif-subtipe
dengan protein perancah dan pensinyal seluler, Aktivasi
PKA oleh AMP siklik dan pentingnya pembagian kompo-
nen jalur AMP siklik dibahas dalam Bab 1.
RESEPTOR q ADRENERGIK
Reseptor a, (a,0, a,r, dan a,,) dan reseptor a, (oro, oru
dan ar)merupakan GPCR. Reseptor a,bergandengan
dengan berbagai efektor (Tabel 6-6), pada umumnya
menginhibisi adenilil siklase dan mengaktivasi saluran K
berpintu protein G, menyebabkan hiperpolarisasi mem-
bran (kemungkinan melalui proses bergantung-Ca2r atau
dari interaksi langsung antara subunit By yang dilepaskan
dan saluran Kt). Resepfor a, iuga dapat menghambat
saluran Ca2* berpintu-voltase, sebuah efek yang dimedi-
asi oleh G,. Slslern second-messenger /atn yang ter'
hubung dengan aktivasi reseptor-a2 mencakup percepat'
en peftukaran Na'/H', stimulasi al<tivitas fosfolipase Cu,
dan pergerakan asam arakidonat, peningkatan hidrolisls
fosfoinositida, serta peningkatan ketersediaan Ca2r intra-
se/u/er Srsfem yang terakhir ini terlibat dalam efek
pengontraksi.otof polos dari agonis reseptor adrenergik
a, Reseptor aro memainkan peranan utama dalam
menghambat pelepasan NE dari uiung saraf simpatik
dan menekan aliran keluar simpatik dari otak sehingga
menyebabkan terjadinya hipotensi. Didalam SSf; resep-
tor a.2N yang merupakan reseptor adrenergik yang paling
dominan, mungkin menghasilkan efek antinosiseptif,
sedasi, hipotermia, hipotensi, dan keria yang berhubungan
dengan peilaku agonis a, Resepfor a* merupakan
reseptor utama yang memediasl vasokonstn'ksi terinduksi
-a, sedangkan reseptor ar" merupakan reseptor utama
yang menginhlblsi pelepasan katekolamin dai
adrenal dan mengatur neurotransmisi DA di otak.
BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf otonom dan somatik 99
Strmu/asl reseptor a, mengakibatkan regulasi ber-
b ag ai si ste m ef e ldo r, te rut a m a aktiv as i i al u r G P L C p-l P
q- 3-
Ca2' dan aktivasi jalur senslflf-Ca2- dan kalmodulin lain
se ft a aktiv asi P KC. P KC memf o sf o ril a si b a n y ak subsf raf,
termasuk protein membran sepefti saluran, pompa, dan
protein penukar-ion (misalnya, transponCa2r ATPase).
Efek ini diduga menyebabkan pengaturan berbagai
hantaran ion. Stimulasi fosfo/pase A, oleh reseptor a,
menyebabkan pelepasan asam arakidonat bebas, yang
kemudian dimetabolisme melalui jalur siklooksigenase
dan lipoksigenase befturut-turut menjadi prostaglandin
dan leukotrien bioaktif flihat 8ab 25). Stimulasi aktivitas
fosfo/rpase A, oleh berbagai agonis (termasuk Epi yang
. bekerja pada reseptor a) ditemukan pada banyak jaring-
an, menunjukkan pentingnya efektor ini secara frslo/ogis,
Fosfo/rpase D menghidrolisis fosfatidilkolin untuk meng-
hasilkan asam fosfatidat (PA). Meskipun PA itu sendiri
dapat bekerja sebagal second messenger dengan me-
lepaskan Ca2r dari penyimpanan intraseluler, PA juga
dimetabolisme menjadi second messenger D AG. Fosfo-
Iipase D merupakan efektor untukfaktor peribosilasi-ADP
(ARF), menunjukkan bahwa fosfo/rpase D mungkin me-
milikiperanan dalam perpindahan di membran, Akhirnya,
beberapa bukti pada ofof polos muscular menunjukkan
bahwa reseptor cl mampu mengatur saluran Ca2r melalui
protein G.
Pada sebagian besar otot polos, peningkatan konsen-
trasi Ca2* intraseluler pada akhirnya menyebabkan
kontraksi sebagal akibat dari aktivasi protein kinase
senslff-Ca2* seperli miosin rantai-ringan kinase yang ber-
gantung-kalmodulin; fosforilasi dai rantai ringan miosin
be rh ubu ng a n d e ng an pe ni n gkatan teg ang an. Sebaliknya,
peningkatan konsentrasi Ca2' intraselular yang dihasilkan
dari stimulasi reseptor ct, pada otot polos Gl menyebabkan
hiperpolaisasi d an relaksasi dengan peng al<tifan saluran
K bergantung Ca2'. Reseptor ca merupakan reseptor
utama yang menyebabkan vasokonsfnksl pada banyak
jaringan vaskular, termasuk artei mamae, mesenteik,
splenik, hepatik, omental, renal, pulmoner, dan koroner
epikardia. Resepfor ini juga merupakan subtipe utama
pada vena kava serla vena safena dan paru-paru. Ber-
sama dengan subfrpe reseptor a,n aktivasi reseptor ini
menyebabkan peftumbuhan kardiak, Subfrpe reseptor a,,
merupakan subtipe paling berlimpah dijantung, sementara
subfrpe reseptor a,o merupakan reseptor utama yang
menyebabkan vasokonsfnksl di aofta. Beberapa buldi
menunjukkan bahwa reseptor a,, memediasi peilaku
seperti reaksi terhadap hal yang baru dan eksplorasi serta
terlibat dalam senslflsasl perilaku dan dalam kerentanan
terhadap ketagihan (ihal Bab 23).
Penempatan Reseptor Adrenergik-Reseptor a, dan
medula B, Wng terletak di prasinaps memiliki peranan penting
dalam regulasi pelepasan neurotransmiter dari ujung
100 ntCreN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor
saraf simpatik (lihat afas), Resepfor cL2 prasinaps juga
dapat memediasl inhlbisi pelepasan neurotransmiter
selain NE di slsfem saraf pusat dan perifer. Baik reseptor
a2maupun Brterletak pada berbagai tipe neuron di otak.
Pada jaringan perifer, reseptor a2pascasinaps ditemukan
pada selvaskular dan otot polos lain (tempat reseptor ini
memediasi kontraksi), adiposit, dan berbagailenis se/
epitelial sekretori (intestinal, renal, endokrin). Reseptor B,
pascaslnaps ditemukan dalam miokardium (tempat
reseptor ini memediasi kontraksi) dan juga pada sel
vaskular dan otot polos lain (tempatnya memediasi
relaksasi). Baik reseptor a2maupun Frmungkin terdapat
pada sifus yang relatif jauh dai ujung saraf yang
mele paskan NE. Reseplor e kstrataut sepefti ini biasanya
ditemukan di sel otot polos vaskular dan elemen darah
(platelet dan leukosit) dan dapat diaktivasi khususnya
oleh katekolamin bersirkul asi, terutama Epi. Sebaliknya,
reseptor a, dan B, diperkirakan terletak terutama di
sekeliling ujung saraf adrenergik simpatik pada organ
target perifer, ditempatkan secara strategis untuk di-
aktivasi selama stimulasi saraf-saraf ini. Reseptor ini juga
.terdistribusi secara luas pada otak mamalia.
Distribusi seluler dari masing-masing tiga subtipe
reseptor a, ini dan a, belum sepenuhnya dipahami.
Penemuan terbaru mengindikasikan bahwa subtipe aro
befungsi sebagai otoreseptor prasinaps pada neuron
noradrenergik pusat.
REFRAKTORI TERHADAP KATEKOLAMIN Pemajan-
an sel dan jaringan yang sensitif-katekolamin terhadap
agonis adlenergik menyebabkan kemampuannya me-
respons senyawa tersebut berkurang secara berangsur-
angsur. Fenomena ini, terkadang disebut dengan isrilah
refiah to r i, de s e ns itis as i, penurunan j umiah (do wnre gu
tion), atau takiflalests, dapat membatasi efikasi
tera-
peutik dan durasi kerja dari katekolamin dan senyawa
lain (lihat Bab 1).
PERTIMBANGAN FARMAKO LO GIS
Setiap langkah dalam neurotransmisi (Gambar 6-2,6-3,
dan 6-5) merupakan titik penanganan terapeutik yang
potensial. Hal ini digambarkan pada diagram ujung
adrenergik dan kolinergik beserta tempat pascataurnya
(Gambar' 6-3 dan 6-5). Obat-obatan yang memengaruhi
proses yang terlibat dalam tiap langkah uansmisi baik
pada tautan kolinergik maupun adrenergik dirtangkum
dalam Tabel 6-7.
NEUROTRANSMITER OTONOM I-A,IN
Baik neuron pusat maupun perifer pada umumnya me-
ngandung lebih darisatu subsfansi transmiter (lihat Bab
12). Pemisahan anatomis kompanen parasimpatik dan
simpatik pada SSO dan kerja dari ACh dan NE mem-
berikan kerangka kerja esensial untuk mempelajarifungsi
otonom, namun sejumlah besar messenger kimiawilain
(misalnya, purin, eikosanoid, N0, peptida) juga memodu-
lasi atau memedlaslrespons dl SSO. ATP dan ACh dapat
muncul bersamaan dalam vesikel kolinergik; ATp, Npy,
dan katekolamin ditemukan didalam granul penyimpanan
dari saraf simpatik dan medula adrenal. Banyak peptida
ditemukan dalam medula adrenal, serabut saraf, atau
ganglion SS0 afau dalam struktur yang dipersarafi oleh
SSO, fermasuk enkefalin, subsfansl P dan takikinin tain,
somatostatin, hormon pelepas-gonadotropin, kolesrslo-
kinin, peptida terkait-gen kalsitonin, galanin, peptida
pengaktivasi-adenilil sikl ase hrpofisis, V P, kromogranin,
I
dan NPY. Sebagian GPCR piatu yang ditemukan saat
proyek sekuens genom dapat menggambarkan reseptor
untuk peptida yang belum drketahui atai kotransmiter
Iain. Bukti dari fungsi transmiter yang tersebar luas di
SSO penllng bagi VIP dan NPY. ATP dan me.tabotitnya
dapat bekerja pada pascasinaps dan menghasilkan efek
modulast prasinaps pada pelepasan transmiter melatui
reseptor P2 dan reseptor untuk adenasin Se/arn bekerja
sebagai kotransmiter bersama NE, ATP dapat menjadi
kotransmiter bersama ACh pada saraf parasimpatik
pascaganglion teftentu, misalnya pada kandung kemih.
NPY terletak dan dilepaskan bersama dengan NE dan
ATP pada sebagian besar saraf simpatik perifer, terutama
yang mempersarafi pembuluh darah. Oleh karena itu,
NPY, bersama dengan NE dan ATP, dapat menjadi
kotransmiter simpatik ketiga. Fungsi NPY termasuk (1)
efek kontraktil langsung pada pascataut; (2) potensiasi
efek kontraktil pada kotransmiter simpatik lain; dan (3)
modulasi inhibisi pelepasan terinduksi-stimulasi saraf
la- te rh ad a p keti g a kotra n smite r si m p ati k.
VIP dan ACh terdapat bersamaan di neuron oto.nom
perifer, dan tampaknya VIP merupakan kotransmiter
parasimpatik di tempat tertentu, seperli saraf yang meng-
atur sfinkter Gl.
TRANSMISI NANC OLEH PURIN Neurotransmisi
otonom dapat berupa nonadrenergik dan nonkolinergik
(NANC). Keberadaan neurorransmisi purinergik pada
saluran GI, saluran genitourinari, dan pembuluh darah
tertentu merupakan hal yang sangar menarik; ATP
memenuhi kriteria sebagai neurorransmiter. Adenosin,
yang dihasilkan dari ATP yang terlepas oleh ektoenzim
dan nukleotidase bebas, berrindak sebagai modulator,.
menyebabkan inhibisi umpan balik terhadap pelepasan
transmiter. Reseptor purinergik dapat dibagi menjadi
reseptor adenosin (P1) dan reseptol AlP (reseptor P2X
dan P2Y); baik leseptor Pl maupun P2 memiliki
berbagai subtipe. Metilxantin seperti kafein dan teofilin
mempunyai kecenderungan menghalangi reseptor ade-
 BAB
nosin (lihat Bab 27). Reseptor Pl dan P2Y memediasi
responsnya melalui protein G; reseptor P2X merupakan
subfamili saluran ion berpintu ligan.
FAKTOR.FAKTOR TURUNAN.ENDOTELIUM DAN NIT.
ROGEN MONOKSIDA (NO) Endotelium utuh diperlu-
kan unmk mencapai relaksasi vaskular sebagai respons
terhadap ACh. Lapisan sel bagian dalam dari pembuluh
darah ini sekarang diketahui memodulasi efek otonom
dan hormonal dari kontraktilitas pembuluh darah.
Sebagai respons terhadap berbagai senyawa vasoaktif
dan bahkan stimulus fisik, sel endothelial melepaskan
vasodilator umur-pendek yang disebut fahtor perelak-
sasi turunan-endotelium (endothelium-deriued relaxing
factor, EDRF), yang sekalang diketahui adalah NO.
Produk inflamasi dan agregasi platelet (misalnya, 5-HT,
histamin, bradikinin, purin, trombin) mengerahkan
seluruh sebagian kerjanya dengan menstimulasi pro-
duksi NO. Relaksasi bergantung-endotelium penting
dalam berbagai jaringan vaskular, termasuk sirkulasi
koroner. Aktivasi leseptor-reseptor yang terhubung de-
ngan jalur G"-PLC-IP3 pada sel-sel endotel memindah-
kan simpanah Ca2., mengaktivasi NO sintase endotel,
dan meningkatkan produksi NO. NO berdifusi ke otot
polos dasar dan menginduksi relaksasi otot polos vas-
kular dengan mengaktifkan guanilil siklase terlarut,
yang meningkatkan konsentrasi GMP siklik. Vasodila-
tol nitrat yang digunakan untuk menurunkan tekanan
darah atau untuk menangani penyakit iskemia jantung
bekerja sebagai donor NO (lihat Bab 31). NO juga
Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 11th ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.
6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 101
dilepaskan dari sebagian saraf (ni*ergib) yangmemper-
salafi pembuluh darah dan otot polos dan saluran GI.
NO mempunyai kerja inotropik negatif pada jantung.
Perubahan pada produksi atau kerja NO dapat meme-
ngaruhi beberapakondisi seperti aterosklerosis dan syok
septik.
NO disintesis dari l-arginin dan oksigen molekular
oleh nitrogen monohsida sintdse (NOS)-sensitif-Ca2.-
kalmodulin. Terdapat tiga bentuk yang diketahui dari
enzim ini. Satu benruk (eNOS) merupakan konstituen,
terletak di sel endotel, dan mensinresis NO dalam
waktu singkat sebagai respons rerhadap peningkatan
Ca2* seluler termediasi reseptor. Bentuk kedua (nNOS)
bertanggung jawab atas sintesis NO bergantung-Ca2- di
neuron. Bentuk ketiga NOS (iNOS) diinduksi serelah
aktivasi sel oleh sitokin dan endotoksin bakteri. Setelah
diekspresikan, iNOS berikatan kuat dengan Ca2-, tidak
bergantung pada fluktuasi [Ca2-] , dan mensintesis NO
dalam waktu yang lama. Bentuk yang dapat diinduksi
dan memiliki keluaran tinggi ini bertanggung jawab
atas efek toksik dari NO. Glukokortikoid menghambat
ekspresi bentuk NOS yang dapat diinduksi, tapi tidak
konstitutif, di sel endotel vaskular. Namun, faktor-
faktor lain yang berasal dari endotel juga dapat terlibat
dalam vasodilatasi dan hiperpolarisasi sel otot polos.
Inhibitor NOS mungkin memiliki kegunaan terapeutik
pada syok septik dan penyakit neurodegeneratif. Se-
baliknya, berkurangnya produksi NO oleh lapisan sel
endotel di arteri koroner yang mengalami aterosk-lerosis
dapat menambah risiko infark miokardial.