SULFONILUREA DAN MEGLITINID

Obat yang bekerja pada kanal ion K+ adalah obat golongan

sulfonilurea dan meglitinid yaitu obat antidiabetes. Efek utama sulfonilurea
dan meglitinid adalah meningkatkan pelepasan insulin dari pancreas (insulin
secretagous). Dua mekanisme tambahan kerja obat ini telah ditemukan yaitu
penurunan kadar glukagon serum dan penutupan kanal kalium di jaringan
selain pankreas (Katzung, 2007). Obat-obat golongan sulfonilurea terdiri
dari 2 generasi, generasi pertama contohnya tolbutamide dan clorpropamide,
generasi kedua contohnya gliburid, glipizid dan glimepiride. Golongan obat
meglitinid terdiri atas Repaglinide dan Nateglinide (Lang and Light, 2010).

A. Mekanisme sekresi Insulin

Sekresi insulin dipengaruhi oleh stimulasi dari glukosa dalam darah

dan dikontrol di sel beta pangkreas, lebih khususnya lagi adalah oleh K+ ATP
channel. Dalam kondisi normal fisiologi dari K+ ATP channel dapat dilihat
pada gambar 1.

Gambar 1. kondisi normal K+ ATP channel

Glukosa termasuk bisa menembus sel beta pankreas. Pada sel beta
pankreas, terdapat glukosa transporter tipe 2 (GLUT-2). Ini berbeda dengan
GLUT 4 yang letaknya berada di dalam membran dan baru ke permukaan
membran setelah ada stimulus dari insulin, GLUT-2 selalu tersedia di
permukaan membrane. GLUT-2 selalu dimembran sel beta pankreas.
Otomatis glukosa masuk ke sel beta pankreas. Glukosa masuk ke sel beta
pankreas, di dalam sel beta pankreas pun sama nasibnya, digunakan sebagai
substrate metabolisme energi sehingga di hasilkan ATP. ATP ini yang
kemudian meng in-aktivasi suatu kanal yang dinamakan ATP-sensitive K+
channel. (kanal potasium yang sensitive terhadap keberadaan ATP).

Adanya penurunan atau peningkatan ATP mempengaruhi terbuka

atau tertutupnya kanal K+ karena ATP ini nantinya akan berikatan dengan
subunit Kir 6.2 pada kanal ion kalium yang akan menghambat aktivasi kanal
ion kalium. Adanya ATP yang dihasilkan dari metabolisme energi
mengakibatkan kanal potasium tertutup. Kalau kanal potasium tertutup,
maka (ion K+ yang lebih banyak didalam sel daripada diluar sel) potasium
tidak bisa bergerak dari dalam ke luar sehingga kadar potasium meningkat.
Potasium ion positif, sehingga mengakibatkan potensial aksi/potensial listrik
pada daerah intrasel. Depolarisasi terjadi. Akibatnya potensial meningkat
yang mengaktivasi suatu channel voltage gates Ca+ channel. (adanya voltase
membuka kanal calsium). Akibatnya ion calsium masuk karena kadar
didalam sel rendah. kalau kanal calsium terbuka, calsium masuk karena ion
klsium jauh lebih banyak diluar daripada didalam sel. Ketika glukosa dalam
plasma darah rendah, akan terjadi penurunan ATP, yang akan meningkatkan
pembukaan KATP channel. Kemudian membran akan mengalami
hiperpolarisasi sehingga kanal Ca2+ tidak membuka dan insulin tidak
dikeluarkan. Namun, ketika glukosa dalam plasma darah tinggi, akan terjadi
peningkatan ATP, yang akan menutup K ATP channel. Kemudian membran
akan mengalami depolarisasi, sehingga kanal Ca2+ membuka dan
menstimulasi pengeluaran insulin.
 Gambar 2. Insulin Secretion

Lalu insulin akan menempel pada reseptor insulin. Kemudian

merangsang insulin signaling (Intraseluler) salah satunya menghasilkan
glycogen synthesis, dan mengakibatkan GLUT 4 yang berada di dalam sel
naik menuju membrane sel sehingga glucosa masuk ke dalam sel.

Gambar 3. Basic physiology of insulin

 Pada pasien yang menderita penyakit diabetes, terjadi mutasi pada
kanal K+ yaitu bagian subunit Kir 6.2 yang berfungsi untuk berikatan dengan
ATP. Mutasi ini menyebabkan afinitas untuk berikatan dengan ATP menurun.
Sehingga yang terjadi adalah kanal ion kalium akan terus membuka, tidak
terjadi depolarisasi, kanal Ca2+ tidak membuka, dan insulin tidak dikeluarkan.

Namun, keadaan ini dapat diatasi dengan obat golongan sulfonylurea

dan meglitinid. Pada kanal ion K+ selain terdapat subunit Kir 6.2, terdapat
pula subunit SUR1 (Sulfonilurea reseptor) yang merupakan reseptor dari
sulfonilurea. Apabila sulfonilurea terikat pada SUR1 maka akan menghambat
pembukaan kanal ion K+, sehingga K+ tidak keluar dan terjadi depolarisasi
yang menyebabkan kanal ion Ca2+ terbuka dan Ca2+ masuk, yang
menyebabkan eksositosis insulin. Dengan demikian pemberian sulfonilurea
dan meglitinid dapat meningkatkan produksi insulin pada pasien diabetes
melitus.

Perbedaan Sulfonilurea dan meglitinid

1. Dari segi rumus struktur

a. Sulfonylurea

b. Meglitinid
2. Meglitinid memiliki durasi dan onset kerja yang lebih cepat dari
sulfonylurea karena golongan meglitinid ini bekerja pada reseptor
yang berbeda di subunit kanal kalium SUR1 sehingga lebih cepat
menstimulasi sel beta dalam sekresi insulin.
3. Pada subunit SUR1 terdapat 2 binding site sulfonilurea yaitu A-site
dan B-site (gambar 3). Obat sulfonilurea generasi pertama
(tolbutamid dan klorpropamid) berikatan hanya dengan A-site,
sedangkan sulfonilurea generasi kedua (gliburid, glipizid, glimepirid)
dapat berikatan pada kedua binding site. Sehingga saat ini obat yang
banyak digunakan adalah sulfonilurea generasi ke dua.
Dosis

a. Sulfonilurea
Nama Dosis Awal Dosis Dosis Aturan
(mg) (mg/hari) maks/hari Pakai
(mg/hari)
Generasi I
 Tolbutamida 500-1500 500-3000 3000 2-3
 Klorpropamida 100-250 100-500 500 1
 Tolazamida 100-250 100-1000 1000 1-2
 asetohexamida 250-500 250-1500 1500 1-2

Generasi II
 Glyburida 1,25-2,5 1,25-2,5 20 1-2
 Glibenklamid 1,25-2,5 1,25-2,5 20 1-2
 Glipizid 2,5-5 2,5-5 40 1-2
 Gliclazid 40 40-320 320 1-2

 glimerpirid 1-2 4-8 8 1

b. Meglitinid

Nama Dosis Regimen Dosis Harian

Repaglinide Jika A1C <8% atau jika baru minum, 0,5-4 mg maks. 16 mg
mulailah dengan 0,5 mg bersama
makanan.

Faktor lain: Mulailah dengan 1-2 mg

bersama makanan.

Nateglinide 120 mg, 1-30 menit 60 atau 120 mg

 sebelum makan;

60 mg untuk pasien dengan A1C

mendekati normal

DAFTAR PUSTAKA

Katzung,Bertram G. . 2007. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 10. EGC :

Jakarta.

Lang, Veronica and Light, Peter E. . 2010. The Moleculer Mechanisms and
Pharmacotherapy of ATP-Sensitive Potassium Channel Gen Mutations
Underlying Neonatal Diabetes. Pharmacogenomics and Personalized
Medicine.Dove Medical Press Ltd. 3. 145-161.

Dipiro et al. 2012. Pharmacotherapy Handbook Tenth Edition. The McGraw-

Hill Companies, Inc. New York, United States of America.