HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS BIOLOGIS

OBAT ANTIDIABETES ORAL

OLEH : ISBIYANTORO, S.Si.Apt

Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senyawa
kimia yang dapat menurunkan kadar gula darah dan
diberikan secara oral
MEKANISME KERJA :
Insulin adalah senyawa kimia yang dapat
menyebabkan efek hipoglikemik dengan
cara menaikan penggunaan karbohidrat
dan lemak dalam jaringan perifer
insulin bekerja dengan cara
mempermudah pemasukan glukosa, asam
amino dan ion-ion, terutama Ca++, dengan
mempengaruhi proses di dalam sel.
Mekanisme kerjanya masih belum begitu
jelas meskipun diketahui bahwa insulin,
pada tingkat molekul, dapat berinteraksi
dengan reseptor khas pada permukaan
membran sel, mengatur sintesis dan
aktivitas beberapa enzim dan merangsang
sintesis protein dan ARN pada beberapa
jaringan.
Turunan sulfonil urea, dapat merangsang
pengeluaran insulin dari sel ß-islet
pankreatik, menurunkan pemasukan
insulin endogen ke hati dan menekan
secara langsung pengeluaran glukagon
turunan biguanida, bekerja sebagai anti diabetes
dengan cara menghambat glukoneogenesis hepatik,
menurunkan absorbsi glukosa di usus, meningkatkan
kesensitifan reseptor terhadap insulin dan
meningkatkan glikolisis anaerobik sehingga
meningkatkan penggunaan glukosa.
Turunan ini tikak merangsang pelepasan insulin dari
beta sel pankreas dan hanya menurunkan kadar gula
darah sampai tingkat normal, oleh karena itu jarang
menimbulhan efek samping hipoglikemi
berdasarkan struktur kimianya obat antidiabetes oral
dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan sulfonilure,
turunan biguanida dan turunan lain-lain
A. TURUNAN SULFONIL UREA
pada umumnya turunan sulfonil urea digunakan
sebagai penunjang diet untuk menurunkan kadar gula
darah pada penderita dengan Non-insulin-dependent
Diabetes Militus (NIDDM).
Efek samping turunan sulfonil urea antara lain reaksi
alergi dan hipoglikemi. Hipo glikemi yang berat dapat
menyebabkan debil, ketuaan, dan malnutrished

contoh: klorpropamid, tolbutamid, glibenklamid,

karbutamid, glikazid, glipizid dan glukoidon
Hubungan struktur dan aktivitas

R = gugus alifatik (asetil, amino, kloro, metil, metiltio, dan

triflourometil), akan berpengaruh terhadap masa kerja obat dan
meningkatkan aktivitas hipoglikemik.
Bila R adalah gugus ß-aril karboamidoetil (Ar-CONH-CH2_ ), seperi
pada glibenklamid dan glipizid, senyawa mempunyai aktivitas
lebih besar dibanding senyawa awal.
Ini merupakan antidiabetes oral generasi kedua. Diduga hal ini
disebabkan oleh fungsi jarak khas antara atom N subtituen
dengan atom N sulfonamida sehingga interaksi obat-reseptor
lebih serasi
R” = gugus alifatik lain yang berpengaruh terhadap sifat

lipofil senyawa.
R” = metil, senyawa relatif tidak aktif
R” = etil, senyawa aktivitasnya lemah, dan bila senyawa

mengandung 3-6 atom C, aktivitasnya

maksimal.aktivitasnya hilang bila mengandung
atom C = 12 atau lebih
R” dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin
heterosiklik yang terdiri dari 5-7 atom. Bila berupa
gugus aril, senyawa menimbulkan toksisitas cukup
besar. Beberapa gugus atau atom pada struktur umum
dapat di ganti dengan gugus atau otom isomeriknya.
Contoh:
1. tolbutamid (rastinon), diabsorbsi secara cepat di
saluran cerna, kadar obat dalam darah minimum
dicapai setelah 5-8 jam pemberian oral. Masa kerja
tolbutamid relatif pendek karena dengan cepat
mengalami oksidasi pada gugus α-metil menjadi gugus
asam yang tidak aktif.
Dosis awal : 500 mg 1-2dd, sebelum makan, dan
kemudian di tingkatkan secara bertahap sesuai dengan
respon penderita
2. Klorpropamid (Diabenese) diabsorbsi secara cepat dalam
saluran cerna, kadar maksimum dalam darah dicapai dalam
2-4 jam setelah pemberian oral, waktu paro biologisnya ±36
jam. Klorpropamid menunjukan efek hipoglikemik ±1 jam
setelah pemberian secara oral, mencapai maksimum
setelah 3-6 jam dan efek hilang setelah ± 24 jam.
Aktivitasnya kurang lebih 6 kali lebih besar dibanding
tolbutamid. Senyawa mempunyai kerja panjang karena
dimetabolisis dalam tubuh secara lambat. Dosis awal oral :
250 mg 1dd, pada orang tua dosis diperkecil antara 100-125
mg 1dd. Setelah 5-7 hari, kadar darah klorpropamid akan
mendatar dan kemudian dosis diatur, dapat ditambah atau
di kurangi, antara 50-125 mg, pada interval 3-5 hari untuk
mendapatkan kontrol yang optimal.
3. Glikazid (diamikcron, glikamel) diabsorbi
secara cepat di saluran cerna, 85% obat
terikat oleh protein plasma. Kadar obat
maksimum dicapai stelah 2-4 jam
pemberian oral, dengan waktu paro
eliminasi ± 10-12 jam. Dosis awal oral 40-
80 mg 1-2dd, sebelum makan, kemudian
ditingkatkan secara bertahab sesuai
dengan respon penderita
4. Glibenklamid (gliburid,daonil,
eaglukon, renabetic), adalah turunan
sulfonilurea yang mempunyai efek
antidiabetes cukup kuat. Dosis awal
oral 2,5 mg 1dd, sebelum makan,
dan kemudian di tingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respon
penderita, dengan dosis maksimum
10 mg/hari.
5. Glipizid (minidiab), merupakan turunan sulfonilurea
dengan efek antidiabetes yang kuat. Senyawa
diabsorbsi secara cepat dalam saluran cerna, kadar
obat dalam darah maksimum dicapai 30 menit stelah
pemberian oral. Dosis awal oral 2,5-5 mg 1dd, sebelum
makan, dan kemudian ditingkatkan secara bertahab
sesui dengan respon penderita, maksimum 15 mg/hari,
diberikan dalam dosis terbagi.
6. Glikuidon (glorenorm), merupakan
turunan sulfonilurea dengan efek
antidiabetes cukup kuat. Aktivitasnya
kurang lebih 3 kali lebih besar dibanding
tolbutamid. Dosis awal oral :15-30 mg 1dd,
sebelum makan, kemudian ditingkatkan
secara bertahap sesuai dengan respon
penderita, maksimum 90 mg/hari, di
berikan dalam dosis terbagi
7. Glimepirid (Amaryl) merupakan
turunan sulfonilurea dengan efek
antidiabetes sangat kuat. Senyawa
diabsorbsi secara cepat di saluran cerna,
kadar darah maksimum dicapai 30 menit
setelah pemberian oral. Dosis awal oral 1
mg 1dd, sebelum makan, dan kemudian di
tingkatkan secara bertahap sesuai dengan
respon penderita, maksimum 4 mg/hari,
diberikan dalam dosis terbagi
B. TURUNAN BIGUANID
contoh : fenformin dan metformin HCl
turunan biguanida, seperti
fenformin, dulu banyak digunakan sebagai antidiabetes
, tetapi karena menimbulkan efek samping cukup serius
yaitu asidosis laktat, maka sejak tahun 1977 di tarik dari
peredaran.
Turunan biguanida yang sampai sekarang dugunakan
sebagai antidiabetes adalah metformin.
Pada umumnya metformin dapat mempengaruhi fungsi
ginjal dan jantung sehingga hanya digunakan untuk
penderita yang tidak menderita penyakit ginjal dan
jantung
Metformin HCl (Glucophage), adalah senyawa
yang relatif lebih aman dibanding turunan
biguanida lain karena tidak dimetabolisis dihati
dan dikeluarkan dalam bentuk tak berubah
melalui ginjal, waktu paro plasmanya ±15-28
jam. Dosis awal: 500 mg 3dd, selama 2 minggu
dan kemudian dapat ditingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respon penderita,
maksimum 3 gr/hari, dalam dosis terbagi
C. TURUNAN LAIN-LAIN
Contoh : akarbose dan repaglinid

1. Akarbose, (Glukobay), merupakan senyawa

pseudotetrasakarida yang mengandung gugus siklitol
tidak jenuh. Bekerja sebagai antidiabetes dengan cara
menghambat enzin a-glukosidase, sehingga
menurunkan absorbsi gula pada saluran cerna. Tidak
boleh diberikan pada penderita yang berumur kuarang
dari 18 tahun, wanita hamil dan menyusui, karena
dapat menyebabkan gangguan absorbsi dan gangguan
dalam saluran cerna, seperti kembung dan diare. Dosis
awal: 50 mg, dan dapat di tingkatkan 100-200 mg 3dd
2. Repaglinid (Novonorm) merupakan antidiabetes
nonsulfonilurea dengan efek sangat kuat. Digunakan
apabila diet, olah raga dan penurunan berat badan
tidak dapat mengontrol hiperglikemia. Dosis: 0,5 mg
1dd, dan kemudian ditingkatkan secara bertahap sesuai
dengan respon penderita, maksimum 4 mg/hr,
diberikan dalam dosis terbagi.
SULFONILUREA
SULFONILUREA GENERASI PERTAMA
SULFONILUREA GENERASI KEDUA
SULFONILUREA GENERASI KETIGA