Tinjauan Pustaka

Penggunaan Citicolin dan Piracetam

Dalam Gangguan Psikiatri

Oleh:
Dwiyan Rizky, S.Ked

Pembimbing:
dr. Noorsifa, M.Sc, Sp.KJ

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM/RSUD ULIN
BANJARMASIN
Oktober, 2019
 DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL i
DAFTAR ISI ii
BAB I PENDAHUAN ............................................................................ 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA........................................................... 2
BAB III PENUTUP 11
DAFTARoPUSTAKA

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

Senyawa noontropik merupakan senyawa yang memiliki efek

memperbaiki fungsi kognitif seperti memori, belajar dan atensi. Noontropik

berasal dari bahasa yunani terdiri dari kata noos yang artinya pikiran dan tropein

yang artinya menuju. Noontropik terbagi atas banyak macam, beberapa

diantaranya adalah piracetam dan citicolin.1,2 Piracetam dan citicolin seringkali

digunakan secara luas untuk meningkatkan fungsi kognitif pada kasus gangguan

otak organik yang disebabkain baik oleh trauma, kerusakan vascular, degenerasi,

maupun penyakit lain.2

Piracetam pertama kali diperkenalkan secara bebas di Eropa tahun 1970-an

sebagai obat vertigo. Pada zaman sekarang, terdapat puluhan jurnal yang

menunjukkan hasil uji klinis dari penggunaan piracetam pada berbagai kasus

neuropsikiatri. Meta-analisis dari 19 uji double blind dengan control menunjukkan

perbaikan kondisi pada pasien dengan gangguan mental akibat penuaan yang

diteliti pada tahun 1972-2001. Dengan persentase perbaikan pada pengguanaan

piracetam 60.9% dibandingkan dengan placebo 32.5%.2

Citicoline (Cytidine-5’-diphosphocholin) merupakan obat yang tersedia di

banyak negara sebagai obat ataupun suplemen tambahan. Citicolin dikenal luas

karena efek yang ditimbulkannya cukup menjanjikan pada kasus iskemia dan

cedera otak. Dimana sekuele akibat kerusakan struktur otak dapat ditekan pada

1
pemberian citicolin, sehingga dapat memperbaiki gangguan memori dan kognitif

yang ditimbulkan.3

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Piracetam

Piracetam (2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide) adalah siklik turunan dari

GABA yang disintesis pertama kali oleh Strubbe dan Cyprysiak, di Belgia, lebih

dari 30 tahun yang lalu. Piracetam pertama kali disetujui pada tahun 1971 untuk

pengobatan vertigo, dan saat ini dipasarkan di lebih dari 120 negara di seluruh

dunia untuk pengobatan simtomatik sindrom psiko-organik dalam dosis hingga

4,8 gram perhari, dan untuk pengobatan penyakit serebrovaskular dan sekuele

yang ditimbulkannya, khususnya afasia, dalam dosis hingga 12 g perhari. Selain

itu, piracetam disetujui untuk kortikal mioklonus dalam dosis hingga 24 gram

perhari.4

Piracetam adalah agen nootropik yang didefinisikan sebagai obat yang

langsung meningkatkan, baik pada hewan maupun manusia, fungsi-fungsi yang

terlibat dalam proses kognitif seperti belajar, memori, perhatian dan kesadaran,

tanpa perkembangan efek sedatif atau psikostimulan. Untuk mengevaluasi

kemanjuran piracetam, telah dilakukan meta-analisis studi klinis yang telah

dilaporkan antara tahun 1972 dan 2001. Dengan persentase perbaikan pada

pengguanaan piracetam 60.9% dibandingkan dengan placebo 32.5%.2,4

Mekanisme aksi Piracetam, seperti halnya racetams pada umumnya, tidak

sepenuhnya dipahami. Obat ini mempengaruhi fungsi neuron dan vaskular

,mempengaruhi fungsi kognitif tanpa bertindak sebagai obat penenang atau

3
stimulan.5 Piracetam meningkatkan fungsi neurotransmitter acetylcholine melalui

reseptor muscarinic cholinergic (ACh) yang terlibat dalam proses memori.6 Selain

itu, piracetam mungkin memiliki efek pada reseptor NMDA glutamat, yang

terlibat dengan proses pembelajaran dan memori. Piracetam diperkirakan

meningkatkan permeabilitas membran sel.6,7 Piracetam dapat mengerahkan efek

globalnya pada transmisi saraf otak melalui modulasi saluran ion (yaitu, Na +, K

+).8 Telah ditemukan untuk meningkatkan konsumsi oksigen di otak, tampaknya

sehubungan dengan metabolisme ATP, dan meningkatkan aktivitas adenilat

kinase dalam otak tikus.9,10 Piracetam, sementara di otak, tampaknya

meningkatkan sintesis sitokrom b5.11 Yang merupakan bagian dari mekanisme

transpor elektron dalam mitokondria. Di otak, piracetam juga meningkatkan

permeabilitas beberapa perantara siklus Krebs melalui membran luar

mitokondria.9

B. Citicolin

Fosfolipid adalah unsur esensial sel, dengan turnover yang tinggi

berfungsi untuk memastikan fungsi yang memadai dari membran sel, terutama

membran neuron. Di antara fosfolipid utama pada manusia adalah fosfatidilkolin.

Fungsi utama fosfolipid adalah menjadi bagian dari membran sel struktur dan

memastikan fungsi membran. Tambahan spesifik fungsi membran neuronal

termasuk konduksi impuls saraf dan neurotransmisi. Gangguan metabolisme

fosfolipid terjadi dalam pengembangan cedera otak traumatis (TBI) dan iskemia

serebral. Juga metabolisme fosfolipid telah terlibat dalam penuaan otak dan

penyakit neurodegeneratif tertentu. Fosfolipid juga berpartisipasi dalam

4
mekanisme neuroplastisitas, dan dalam kondisi yang melibatkan perubahan

neurotransmisi, agresi eksitotoksik dan apoptosis. Dalam konteks ini, ada

kebutuhan untuk memiliki obat yang bekerja pada struktur membran fosfolipid

dalam situasi seperti itu.12,13

Citicoline atau cytidine-5-diphosphocholine (CDP-choline) merupakan

prekursor intraseluler fosfatidilkolin fosfolipid. Pembentukan endogen senyawa

ini dari fosforilkolin sangat terbatas melalui jalur biosintetik. Sehingga CDP-

choline (citicolin) dianggap sebagai sumber kolin dan sitidin eksogen, yang

memiliki aksi biokimia yang relevan.13

Citicoline memiliki efek luas pada sistem kolinergik dan dapat bertindak

sebagai donor kolin untuk meningkatkan sintesis asetilkolin. Citicoline

mengembalikan sebagian fungsi kognitif ditikus dengan hipoksia hipobarik dan

hipoperfusi otak kronis. ini menunjukkan bahwa citicoline dapat memiliki aksi

kolinergik pada mekanisme yang berpartisipasi dalam memperbaiki kognisi.

Citicoline mengurangi gangguan kognitif vaskular pada hewan coba. Citicoline

juga mencegahamnesia yang diinduksi oleh skopolamin. Citicoline bertindak

sebagai obat yang mampu meningkatkan daya ingat pada hewan dengan defisit

daya ingat dengan berbagai penyebab.13

Citicoline mampu mengembalikan aktivitas asetilkolinesterase dan pompa

Na+/K+, dan mengontrol tingkat faktor pengaktif trombosit di otak. Citicoline

juga menunjukkan efek seperti perlindungan saraf, imunomodulator, dan efek

antiapoptosis.13

5
 Otak menggunakan kolin untuk mensintesis asetilkolin. Ketika

ketersediaan kolin rendah atau kebutuhan akan asetilkolin meningkat, fosfolipid

yang mengandung kolin dapat dikatabolisme dari membran neuron. Fosfolipid ini

termasuk sphingomyelin dan phosphatidylcholine.14 Suplementasi dengan

citicoline dapat meningkatkan jumlah kolin yang tersedia untuk sintesis

asetilkolin dan membantu membangun kembali penyimpanan fosfolipid membran

setelah penipisan.15 Citicoline mengurangi stimulasi fosfolipase. Ini dapat

menurunkan kadar hidroksil radikal yang dihasilkan setelah iskemia dan

mencegah kardiolipin agar tidak dikatabolisme oleh fosfolipase A2.16,17 Citicoline

meningkatkan komunikasi seluler dengan meningkatkan ketersediaan

neurotransmitter, termasuk asetilkolin, norepinefrin, dan dopamin.18

C. Efek Penggunaan Piracetam dan Citicolin pada Gangguan Jiwa

1. Gangguan Mental Organik

Banyak penelitian telah menunjukkan efek citicoline dalam pengobatan

pada penyakit involusi otak akibat degeneratif, dengan menurunkan gejala

khasnya, terutama pada memori yang dievaluasi dengan berbagai skala kognitif.

Pasien dievaluasi menggunakan skala yang berbeda, seperti Fishback Mental

Status Questionnaire, SCAG, Pemeriksaan Status Mental Mini (MMSE), tes

Bender-Gestalt, Skala Hamilton untuk depresi, skala Parkside, neurologis skala

penilaian, dan tes perhatian.12

Tanaka et al. menemukan korelasi antara perbaikan fungsi kognitif dan

peningkatan aliran darah otak pada pasien dengan demensia vaskular yang diobati

dengan citicolin. Lozano et al. menyebutkan bahwa citicoline aman dan efektif

6
obat dalam jangka panjang demensia. Cacabelos et al. telah menggambarkan

beberapa efek positif citicoline pada pasien demensia, dengan perbaikan pada

skala kognitif, efek antidepresan yang signifikan, dan aksi imunomodulator, dan

peningkatan darah otak aliran dan peningkatan aktivitas bioelektrik di otak.

Penulis yang sama menerbitkan hasil double-blind, studi percontohan acak

terkontrol plasebo pada pasien dengan demensia tipe Alzheimer ringan sampai

sedang. Citicoline menunjukkan peningkatan signifikan pada kapasitas kognitif

sebagaimana dinilai dengan skala ADAS.12

Piracetam adalah agen nootropik yang didefinisikan sebagai obat yang

langsung meningkatkan, baik pada hewan maupun manusia, fungsi-fungsi yang

terlibat dalam proses kognitif seperti belajar, memori, perhatian dan kesadaran.

Tidak terdapat banyak literatur yang mendukung kemampuan piracetam pada

pasien demensia seperti citicolin, namun Cochrane review pada tahun 2002 dan

2005 menunyimpulkan pasien dengan penggunaan piracetam memberikan efek

positif pada kasus demensia.19,20

Penelitian yang dilakukan Endang terhadap pemberian citicolin pada

gangguan mental organik menunjukkan perbaikan yang signifikan. Kasus pertama

pada anak laki-laki berusia 9 tahun, kelas 3 SD, berperilaku sopan dan memiliki

performa baik di sekolahan. Terjadi kecelakaan lalu lintas pada anak tersebut yang

menyebabkan terbenturnya kepala anak, sehingga terjadi konkusio cerebri dan

anak kehilangan kesadaran selama 3 hari. Anak dirawat di rumah sakit selama 1

bulan, dan setelah dipulangkan orangtua anak membawa anaknya ke poli psikiatri

karena terjadi perubahan perilaku anak. Anak menjadi lebih agresif, mudah marah

7
dan melempar barang-barang di rumah. Saat dilakukan pemeriksaan oleh dokter,

anak menaiki meja dengan kakinya. Dokter memberikan injeksi intramuscular

citicolin 250 mg perhari sebanyak 30 kali dan mendapatkan hasil perbaikan

perilaku anak, anak menjadi lebih tenang dan dapat mengontrol emosinya lagi

serta performa di sekolah menjadi seperti sebelum terjadi kecelakaan. Pasien

didiagnosis sindrom otak organic akibat konkusi cerebri.

Kasus kedua pasien anak umur 5 tahun TK, berperilaku baik dengan

kecerdasan sesuai umurnya menjalani operasi pengangkatan tumor di rongga

mulutnya. Saat anastesi dilakukan, terjadi henti jantung dan dilakukan resusitasi

sehingga operasi dibatalkan. Setelah pasien sadar, pasien berperilaku seperti bayi.

Pasien tidak dapat mengenali orangtuanya, tidak dapat duduk maupun berbicara,

indra penglihatan dan pendengaran pasien semakin berkurang. Tim dokter

memutuskan untuk memberikan injeksi citicolin 250 mg setiap hari. Setelah 30

kali pemberian, tidak didapatkan perbaikan pada perilaku maupun respon indra

pasien. Dokter tetap memutuskan untuk meneruskan pemberian citicolin 60 kali

lagi dengan total 90 kali injeksi. Setelah diinjeksikan 90 kali, terdapat perbaikan

signifikan dari mental perilaku dan fisik pasien. Pasien dapan berdiri, berlari,

bahkan menyanyikan lagu yang pernah dipelajarinya. Saat dilakukan pemeriksaan

diperkirakan perkembangan mental pasien saat ini adalah 5 tahun, sesuai dengan

usianya. Diagnosis pada pasien ini adalah gangguan mental organic akibat iskemia

serebri post cardiac arrest.

8
 2. Ketergantungan Zat

Citicoline mempengaruhi asetilkolin, dopamin, dan sistem

neurotransmitter glutamat. Citicolin berfungsi sebagai perantara dalam

metabolism fosfolipid dan meningkatkan integritas membran neuron. Peneliti

tertarik pada citicoline sebagai pengobatan untuk ketergantungan zat karena

mungkin memiliki efek menekan rasa kecanduan tersebut, gejala withdrawal,

fungsi kognitif, serta kemampuan untuk mengurangi efek neurotoksik akibat

keterrgantungan zat.22

Sebagian besar penelitian tentang citicoline pada gangguan ketergantungan

berfokus pada penggunaan kokain. Penelitian mengenai citicoline dalam

ketergantungan kokain saja memiliki ukuran sampel yang sangat kecil dan

umumnya tidak fokus pada pengurangan penggunaan narkoba. Namun, temuan itu

memiliki tolerabilitas baik, tanpa perubahan pola tidur dan kemungkinan

berkurangnya “craving”. Mekanisme dimana citicoline memberikan efek dalam

ketergantungan zat masih belum jelas. Mengingat efek kuat citicoline pada sistem

kolinergik, citicoline dapat melemahkan “craving” dan gejala withdrawal melalui

peningkatan asetilkolin dan sistem dopaminergik serta modulasi. Sementara

penyalahgunaan narkoba dianggap sebagai penyakit akibat disfungsi dari sistem

reward otak, dengan fokus khusus pada sistem neurotransmitter dopaminergik,

peran sistem kolinergik dalam proses yang mendasari adiksi narkoba telah

meningkatkan minat peneliti untuk mempelajarinya.22

3. Depresi

9
 Gangguan depresi mayor adalah penyakit kronis dengan morbiditas tinggi.

Pasien mengalami 30% hingga 50% gejala sisa setelah perawatan standar dari

episode depresi berat. Gegala residual depresi menyebabkan lebih banyak

kekambuhan dan mengganggu fungsi sosial jangka panjang pasien sehingga

diperlukan strategi terapi baru untuk meringankan morbiditas ini dan

meningkatkan kualitas hidup pasien.23

Sebuah penelitian dilakukan dengan ercobaan acak double-blind pada 50

pasien dengan gangguan depresi mayor yang sedang dalam perawatan dengan

citalopram.Pasien dialokasikan ke 2 kelompok dan menerima citicoline (100 mg

dua kali sehari) atau plasebo sebagai pengobatan tambahan selama 6 minggu.

Gejala depresi dinilai oleh Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) di baseline

dan pada minggu 2, 4, dan 6. Hasil penelitian menunjukkan peningkatan

signifikan yang lebih besar diamati pada HDRS untuk skor kelompok yang

mendapatkan citicoline dibandingkan dengan kelompok plasebo dari awal hingga

minggu 2, 4 dan 6. Tingkat remisi secara signifikan lebih tinggi pada kelompok

citicoline dibandingkan dengan kelompok plasebo.23

4. Gangguan Afektif Bipolar

Dilakukan penelitian pada 60 orang dengan gangguan afektif bipolar yang

diberikan citicolin dengan dosis 2gram/hari dan dilakukan secara acak dengan

placebo sebagai control, pemberian citicolin dan placebo dilakukan selama 12

minggu. Pertama keadaan mood pasien diases dengan skoring IDS-C dan juga

HLTV. Terdapat perbedaan signifikan efek yang ditimbulkan oleh citicolin bila

10
dibandingkan dengan placebo. Sehingga diduga citicolin memuliki efek

antidepressant.24

5. Autism Spectrum Disorder

Beberapa peneliti berspekulasi bahwa piracetam (nootropic) mungkin

bermanfaat dalam ASD. Dalam studi R-DBPC (Randomized Double Blind

Placebo Controlled) selama 10 minggu terhadap 40 anak-anak dengan autisme.

Dilakukan pemberian piracetam (800 mg setiap hari) dikombinasikan dengan

risperidone ditoleransi dengan baik dan menyebabkan perubahan signifikan

terhadap perilaku autistik (P <.0001), dibandingkan dengan risperidone yang

dikombinasikan dengan plasebo.25

11
 BAB III

PENUTUP

Senyawa noontropik merupakan senyawa yang memiliki efek

memperbaiki fungsi kognitif seperti memori, belajar dan atensi. Terdapat berbagai

macam senyawa noontropik, contohnya adalah Citicolin dan juga Piracetam.

Terdapat banyak penelitian mengenai obat ini, namun masih belum dapat

dipastikan mekanisme kerja yang jelas dari kedua obat ini. Obat ini digunakan

secara luas terutama pada kasus neurologi, juga terdapat beberapa penelitian yang

mendukung bahwa penggunaan citicolin dan piracetam juga dapat menimbulkan

efek pada gangguan psikiatri. Citicolin dan piracetam oleh beberapa penelitian

dinyatakan bermanfaat untuk memperbaiki fungsi kognitif akibat demensia, baik

vaskuler maupun Alzheimer. Citicolin juga bermanfaat bagi kasus ketergantungan

zat adiksi, gangguan depresi dan bipolar. Piracetam memiliki manfaat pada kasus

Autisme anak bila dilakukan kombinasi dengan risperidone.

12
 DAFTAR PUSTAKA

1. Frati P, Kyriakou C, Del Rio A, Marinelli E, Vergallo GM, Zaami S, Busardò

FP. Smart drugs and synthetic androgens for cognitive and physical
enhancement: revolving doors of cosmetic neurology. Curr
Neuropharmacol. 2015.13 (1): 5–11

2. Malaykh, Andrei G.; Sadaie, M. Reza. Piracetam and piracetam-like

drugs. Drugs, 2010, 70.3: 287-312.

3. Roohi-Azizi, M., Arabzadeh, S., Amidfar, M., Salimi, S., Zarindast, M. R.,
Talaei, A., & Akhondzadeh, S. Citicoline combination therapy for major
depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Clinical neuropharmacology, 2017. 40(1), 1-5.

4. Waegemans, T., Wilsher, C. R., Danniau, A., Ferris, S. H., Kurz, A., &
Winblad, B. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-
analysis. Dementia and geriatric cognitive disorders, 2002. 13(4), 217-224.

5. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical

uses. CNS Drug Reviews. 2005. 11 (2): 169–82

6. Winnicka K, Tomasiak M, Bielawska A. Piracetam--an old drug with novel

properties?. Acta Poloniae Pharmaceutica. 2005. 62 (5): 405–9

7. Müller WE, Eckert GP, Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of

action. 1999. Pharmacopsychiatry. 32 Suppl 1: 2–9

8. Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related

nootropics. Brain Research. Brain Research Reviews. 1994. 19 (2): 180–222

9. Grau M, Montero JL, Balasch J. Effect of Piracetam on electrocorticogram

and local cerebral glucose utilization in the rat. General Pharmacology.
1987. 18 (2): 205–11

10. Nickolson VJ, Wolthuis OL. Effect of the acquisition-enhancing drug

piracetam on rat cerebral energy metabolism. Comparison with naftidrofuryl
and methamphetamine. Biochemical Pharmacology. 1996. 25 (20): 2241–4.

13
11. Tacconi MT, Wurtman RJ. Piracetam: physiological disposition and
mechanism of action. Advances in Neurology. 1986 43: 675–85

12. Secades, J. J. Citicoline in the Treatment of Cognitive Impairment. J Neurol

Exp Neurosci, 2019, 5.1: 14-26.

13. Paoletti L, Domizi P, Marcucci H, Montaner A, Krapf D, et al.

Lysophosphatidylcholine drives neuroblast cell fate. Mol Neurobiol. 2016.
53(9): 6316-6331

14. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Citicoline: neuroprotective

mechanisms in cerebral ischemia. Journal of Neurochemistry. 2002. 80 (1):
12–23

15. D'Orlando KJ, Sandage BW. Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action

and effects in ischemic brain injury. Neurological Research. 1995. 17 (4):
281–4

16. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Does CDP-choline modulate
phospholipase activities after transient forebrain ischemia?. Brain Research.
2001. 893 (1–2): 268–72

17. Adibhatla RM, Hatcher JF. Citicoline decreases phospholipase A2

stimulation and hydroxyl radical generation in transient cerebral
ischemia. Journal of Neuroscience Research. 2003. 73 (3): 308–15

18. Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review,
2006 update. Methods and Findings in Experimental and Clinical
Pharmacology. 2006. 28 Suppl B: 1–56

19. Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A, Ferris SH, Kurz A, Winblad B .

Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-
analysis. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2002. 13 (4): 217–24

20. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical

uses. CNS Drug Reviews. 2005. 11 (2): 169–82

21. Warsiki, E. DP choline (Citicoline= Nicholin) therapy on some cases of

children with organic brain syndrome. Folia Medica Indonesiana,
2002. 40(1), 43.

14
22. Wignall, N. D., Brown, E. S. Citicoline in addictive disorders: a review of
the literature. The American journal of drug and alcohol abuse, 2014. 40(4),
262-268.

23. Roohi-Azizi, M., Arabzadeh, S., Amidfar, M., Salimi, S., Zarindast, M. R.,
Talaei, A., & Akhondzadeh, S. Citicoline combination therapy for major
depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Clinical neuropharmacology, 2017. 40(1), 1-5.

24. Brown, E. S, Gabrielson, B. A randomized, double-blind, placebo-controlled

trial of citicoline for bipolar and unipolar depression and methamphetamine
dependence. Journal of affective disorders. 2012. 143(1-3), 257-260.

25. Rossignol, D. A. Novel and emerging treatments for autism spectrum

disorders: a systematic review. Ann Clin Psychiatry, 2009. 21(4), 213-236.

15