KAJIAN PUSTAKA
Tulang adalah jaringan yang tersusun oleh sel dan didominasi oleh matriks
kolagen ekstraseluler (kolagen tipe I) yang disebut sebagai osteoid. Osteoid ini
kaku dan kuat. Tulang merupakan jaringan penghubung yang terdiri dari fase
mineral dan organik yang secara khusus dirancang untuk berperan sebagai
struktur penahan beban tubuh. Untuk memenuhi tugas ini, tulang dibentuk dari
kombinasi tulang kompak yang padat dan tulang kanselus. Fase mineral dari
kerangka berkontribusi dalam dua per tiga dari berat kerangka, dan sepertiganya
adalah matriks organik, yang terutama mengandung kolagen tipe I dan sejumlah
tengkorak dan rongga dada, menampung sumsum tulang dan tempat sel darah
dibentuk. Tulang juga berfungsi sebagai cadangan kalsium, fosfat dan ion
metabolit tidak dapat berdifusi melalui matriks tulang yang telah mengapur,
pertukaran zat antara osteosit dan kapiler darah bergantung pada komunikasi
7
8
matriks. Permukaan bagian luar dan dalam semua tulang dilapisi lapisan-lapisan
kortikal dan 20% tulang trabekular (Clarke, 2008; Bayliss et al., 2012). Setiap
tulang memiliki rasio tulang kortikal dan tulang trabekular yang berbeda sesuai
situs dan jenis tulang itu sendiri sebagai contohnya pada tulang vertebra
perbandingan rasio tulang kortikal dan tulang trabekular adalah 25:75. Rasio pada
kaput femur adalah 50:50 dan 95:5 pada diafisis radius (Clarke, 2008).
tulang yang tua dan yang mengalami kerusakan mikro dengan tulang yang baru
mineralisasi pada masa kanak-kanak dan remaja. Massa tulang bertambah dari
sekitar 80 gram saat lahir hingga 3000 gram pada puncak tertinggi massa tulang
Tulang adalah jaringan ikat khusus yang terdiri atas materi antar sel
berkapur, yaitu matriks tulang dan 4 jenis sel lain seperti sel osteoprogenitor,
persendian yang terdiri atas lapisan luar dan lapisan dalam. Lapisan luar terdiri
dari jaringan ikat padat yang iregular sedangkan lapisan dalam disebut juga
osteogenic layer terdiri dari sel-sel osteogenic. Pada endosteum hanya terdapat
selapis sel osteogenic dan tidak mengandung komponen jaringan ikat (Kalfas,
2001).
jaringan tulang sebagai sel berbentuk kuboid atau silindris pendek yang saling
keras dan kaku. Sebagian dari osteoblas berubah menjadi osteosit, sedangkan
Setiap osteosit melakukan kontak dengan osteosit lainnya dan pembuluh darah
fosfat ekstraseluler serta dalam reaksi adaptasi terhadap lingkungan lokal (Kalfas,
oleh mekanisme hormonal dan seluler. Sel ini berperan dalam resorpsi tulang.
Pada proses tersebut osteoklas melekat pada permukaan tulang dan melepaskan
enzim hidrolitik yang menyebabkan hidrolisis dari matriks tulang dan calcified
Terdapat tiga jenis tulang, yaitu tulang woven, tulang kortikal dan tulang
Tulang woven terdiri dari serat-serat kolagen yang tidak teratur dan irregularly
shaped vascular space yang dibatasi oleh osteoblas. Tulang woven kemudian
perkembangan dari tulang woven. Unit struktural primer dari tulang kortical
adalah osteon yang disebut juga dengan Sistem Havers. Osteon terdiri dari
cylindrical shaped lamellar bone yang mengelilingi kanal pembuluh darah yang
berorientasi longitudinal yang disebut kanal Havers. Selain itu juga terdapat kanal
yang berdekatan (Kalfas, 2001). Gambaran histologi tulang lamelar dapat dilihat
berorientasi tegak lurus terhadap gaya luar untuk berperan sebagai structural
dari inflamasi melalui proses repair (pembentukan kalus muda diikuti dengan
pembentukan kalus tua) dan berakhir dengan remodeling (White, 1977). Faktor
yang paling penting dalam penyembuhan patah tulang adalah blood supply atau
bone blood flow (Laurer et.al., 1999). Tahapan penyembuhan tulang terdiri dari
cidera dan pembentukan hematoma di tempat patah tulang. Ujung fragmen tulang
kemudian akan diinvasi oleh makrofag (sel darah putih besar) yang akan
jaringan untuk revaskularisasi dan invasi fibroblas dan osteoblas. Fibroblas dan
13
osteoblas (berkembang dari osteosit, sel endotel, dan sel periosteum) akan
tulang. Terbentuk jaringan ikat fibrus dan tulang rawan (osteoid). Dari
dirangsang oleh gerakan mikro minimal pada tempat patah tulang. Tetapi gerakan
yang berlebihan akan merusak struktur kalus. Tulang yang sedang aktif tumbuh
tulang rawan tumbuh mencapai sisi lain sampai celah sudah terhubungkan.
Fragmen patahan tulang digabungkan dengan jaringan fibrus, tulang rawan dan
tulang serat matur. Bentuk kalus dan volume dibutuhkan untuk menghubungkan
tulang. Perlu waktu tiga sampai empat minggu agar fragmen tulang tergabung
dalam tulang rawan atau jaringan fibrus. Secara klinis fragmen tulang tidak bisa
Gambar 2.3
penulangan dalam dua sampai tiga minggu patah tulang, melalui proses
memerlukan waktu tiga sampai empat bulan. Mineral terus menerus ditimbun
sampai tulang benar-benar telah bersatu dengan keras. Permukaan kalus tetap
fungsi tulang dan pada kasus yang melibatkan tulang kompak dan kanselus stres
remodeling lebih cepat daripada tulang kortikal kompak, khususnya pada titik
Gambar 2.4
Waktu dari masing masing fase penyembuhan tulang Hematoma (minggu1), Soft
Callus (minggu 2-3), Hard Callus (minggu 4-16), Remodeling (minggu 17 keatas)
(Bone, 2015).
16
osteoklas dan memulai proses resorpsi tulang. Tahap ini akan diikuti oleh fase
diidentifikasikan, namun bukti yang ada menunjukkan jika tekanan mekanik dapat
mengubah struktur lokal tulang. Saat ini, telah diketahui bahwa tekanan mekanik
dapat dirasakan oleh osteosit dan sel-sel ini akan mensekresi faktor parakrin
seperti insulin like growth factor (IGF)-I sebagai respon terhadap tekanan
mekanik. Urutan dari remodeling tulang pada keadaan normal selalu sama yaitu
resorpsi tulang oleh osteoklas, fase reversal, diikuti oleh pembentukan tulang oleh
mengarah pada pembuangan baik mineral dan konstituen organik dari matriks
tulang oleh osteoklas, dibantu oleh osteoblas. Tahap pertama adalah pengerahan
progenitor ini berasal dari jaringan hemopoietik seperti sumsum tulang dan
resorpsi, osteoklas melepaskan faktor lokal dari tulang, dimana faktor lokal
tersebut memiliki dua efek, yaitu inhibisi fungsi osteoklas dan stimulasi aktivitas
hidrogen dan enzim proteolitik dalam lingkungan yang terlokalisasi dibawah tepi
17
yang berkerut dari sel. Sitokin yang mendorong aktivitas osteoklas berperan
dalam meningkatkan jangka waktu hidup osteoklas dan faktor yang menghambat
atau prekursornya ke daerah defek resorpsi. Proses ini dimediasi oleh faktor lokal
terdapat dalam matriks tulang dan menstimulasi proliferasi sel osteoblas, termasuk
IGF-I dan IGF-II, fibroblast growth factors (FGFs) dan platelet derived growth
Bone turnover marker merupakan produk dari aktivitas sel tulang dan
secara umum dibagi menjadi 3 katergori: bone resorption marker, bone formation
deoxypyridinoline (DPD) dan enzim yang dikeluarkan oleh sel osteoklas yang
marker berasal dari aktivitas sel osteoblas, yang terbentuk dari osteoblast
(RANKL) yang di produksi oleh osteosit, osteoblas dan sistem sel imun, yang
mana bertanggung jawab untuk aktivasi, diferensiasi dan ketahanan sel osteoblas
Osteoblas, osteosit dan stem sel juga memproduksi osteoprotegerin (OPG), yang
antara OPG dan RANKL berperan dalam regulasi aktifitas sel osteoklas (Sousa
Inflamatory cells
Hematoma Bone Fracture
Cytokines
Degranulation platelets
TGF-β1, PDGF
Skema 2.1 Bone turn over marker (Sousa C.P. et al., 2015).
Platelet berasal dari bahasa Yunani yang artinya gumpalan dan sel,
berbentuk kecil, dimana fragmen sel berbentuk tidak teratur yang jelas yaitu sel
tidak memiliki DNA inti dengan diameter 2-3 pM diameter, yang berasal dari
PDGF adalah salah satu faktor pertumbuhan pertama ditandai dan telah
darah dari yang sudah ada jaringan pembuluh darah dan memainkan peran penting
1992).
Dalam istilah kimia, PDGF adalah dimer glikoprotein terdiri dari dua A
(AA-) atau B (BB-) rantai atau kombinasi dari dua (-AB). Ada isoform berbeda
PDGF yang mengaktifkan respon seluler melalui dua reseptor yang berbeda.
dari faktor pertumbuhan untuk fibroblas, sel-sel otot halus dan sel glia yang
berasal dari platelet/ keping darah. Faktor pertumbuhan ini kemudian dinamakan
kinase (Heldin, 1992). Ukuran dari PDGF adalah sebesar 30 kDa yang terdiri dari
rantai A dan atau B yang dikoding dengan gen yang berbeda- beda dan mengalami
regulasi sesuai gen yang berperan. Rantai C dan D kemudian ditemukan sebagai
gen tambahan yang dikoding sebagai polipeptida PDGF-C dan PDGF-D. Masing-
masing rantai dikodingkan dengan gen individu yang berbeda yang terletak pada
kromosom 7, 22, 4 dan 11. Platelet Derived Growth Factor merupakan suatu
rantai PDGF ini mengandung faktor pertumbuhan domain yang berisi kurang
lebih 100 asam amino yang ditemukan juga pada kelompok VEGF. Hingga saat
ini, telah terdapat 5 komposisi dimerik yaitu: PDGF-AA, -AB, -BB, -CC dan –
DD. Target kerja pada PDGF ini biasanya pada sel asal mesoderm spektrum luas
seperti fibroblas, perisit, sel otot halus, sel glia atau sel mesangial (Raica &
Cimpean, 2010).
ini terkait dengan beberapa molekul spesifik dari matriks ekstraseluler, seperti
kolagen atau heparin. Dalam percobaan in vitro, telah menunjukkan bahwa baru-
baru ini heparin meningkatkan pengikatan PDGF dengan kolagen dan kompleks
diturunkan dari keping darah selain EGF dan TGF. Bersama ILGF, PDGF
biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram, pada umumnya
nekrosis adalah kematian sel yang disebabkan oleh kerusakan sel secara akut di
PDGF adalah mitogen ampuh untuk sel asal mesenchymal, termasuk sel-
sel otot polos dan sel glia. Dalam tubuh manusia dan tikus, jaringan PDGF sinyal
terdiri dari empat ligan, PDGF-D dan dua reseptor, PDGFRalpha dan
fungsional. Meskipun disintesis, disimpan dan dilepaskan oleh platelet pada saat
aktivasi, itu diproduksi oleh sejumlah besar sel termasuk sel otot polos, makrofag
diaktifkan dan sel endotel (Heldin, 1992; Raica & Cimpean, 2010).
saat proses homeostasis dan saat mengalami cedera. Proses regeneratif ini ditandai
dengan siklus remodeling, di mana sel-sel dalam jumlah tertentu direkrut dan
Proses ini dikoordinasikan dan diatur oleh sistem yang melibatkan faktor-faktor
beberapa telah tersedia ataupun dalam tahap perkembangan lebih lanjut untuk
aplikasi klinis melalui teknologi rekombinan. Salah satu faktor biologis penting
yang bertanggung jawab untuk proses reparatif tulang ini adalah PDGF. PDGF
bekerja dengan mengikat reseptor permukaan sel pada sebagian sel mesenchymal,
dan merangsang proses reparatif dalam beberapa jenis jaringan. Efek stimulasi
Pada saat jaringan tulang mengalami suatu kerusakan baik karena trauma
ataupun akibat pembedahan, reaksi inflamasi yang cepat dan aktif akan segera
berespon pada area yang mengalami kerusakan dengan mengeluarkan sel darah,
Risikonya adalah terjadinya nekrosis pada tempat yang mengalami kerusakan agar
jaringan sehat sekitarnya tidak ikut mengalami kerusakan. Proses pemisahan ini
biasa berlokasi pada tulang yang mengalami kerusakan atau tempat dimana terjadi
cedera tersebut yang pada akhirnya akan terjadi blastem penyembuhan serta
area yang terisolasi ini, platelet dan makrofag akan mengeluarkan molekul
bioaktif dalam jumlah yang sangat banyak termasuk PDGF, untuk mempersiapkan
pembentukan pembuluh darah baru akan berinvasi pada jaringan yang akan
25
Cell (MSC) akan masuk membentuk lembaran-lembaran dari osteoblas yang akan
membuat tulang baru pada bagian pembuluh darah yang terganggu. Peranan
PDGF dalam perbaikan tulang belum diketahui dengan jelas namun PDGF
dengan cepat. Dalam hal penyembuhan tulang dan regenerasi tulang, PDGF-BB
2.3. Nonunion
Meskipun sebagian besar fraktur sembuh, beberapa gagal untuk sembuh dan
dengan memadai, cenderung terjadi nonunion. Penyebab yang lain ialah adanya
celah yang terlalu lebar dan interposisi jaringan. Kalau permukaan fraktur terpisah
terlalu jauh, penyatuan sangat lama atau mungkin tidak terjadi. Celah dapat
akibat bagian tulang yang lepas dalam kecelakaan yang menyebabkan fraktur
26
dimana reaksi otot pasien sendiri menarik kedua fragmen hingga terpisah atau
akibat terapi dengan traksi yang berlebihan. Interposisi nonunion dapat terjadi bila
salah satu dari jaringan berikut ini berada diantara ujung-ujung tulang yaitu
pada tiap sisinya mungkin mengalami sklerosis. Nonunion ini dapat dibedakan
menjadi dua macam yaitu: bersifat hipertrofik dengan ujung-ujung tulang yang
Gambar 2.6 Peran PDGF pada Proses Pembentukan Tulang (Hollinger et al.,
2008).
2008).
28
Peranan PDGF-BB pada lokasi yang mengalami cedera atau fraktur adalah
3. Berfungsi sebagai mitogen kuat untuk pericyte dan MSC bebas yang
teraktivasi.