MAKALAH METABOLISME DAN INTERAKSI OBAT

DIGOXIN

OLEH : YANUARTI

NIM : 201651316

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI AL KAMAL

PRODI FARMASI
 ; PENDAHULUAN

1.1. Pengertian Umum Digoksin

Digoksin merupakan glikosida jantung yang berasal dari digitalis lanata yang memiliki
efek inotropik positif (meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung). Selain itu, digoksin juga
mempunyai efek tak langsung terhadap aktivitas syaraf otonom dan sensitivitas jantung
terhadap neurotransmiter. Digoksin digunakan terutama untuk meningkatkan kemampuan
memompa (kemampuan kontraksi) jantung dalam keadaan kegagalan jantung/congestive heart
failure (CHF). Obat ini juga digunakan untuk membantu menormalkan beberapa dysrhythmias
( jenis abnormal denyut jantung). Obat ini termasuk obat dengan Therapeutic Window sempit
(jarak antara MTC [Minimum Toxic Concentration] dan MEC [Minimum Effectiv
Concentration] mempunyai jarak yang sempit. Artinya rentang antara kadar dalam darah yang
dapat menimbulkan efek terapi dan yang dapat menimbulkan efek toksik sempit. Sehingga
kadar obat dalam plasma harus tepat agar tidak melebihi batas MTC yang dapat menimbulkan
efek toksik. Efek samping pada pemakaian dosis tinggi, gangguan susunan syaraf pusat:
bingung, tidak nafsu makan, disorientasi, gangguan saluran cerna: mual, muntah dan gangguan
ritme jantung. Reaksi alergi kulit seperti gatal-gatal, biduran dan juga terjadinya ginekomastia
(jarang) yaitu membesarnya payudara pria) mungkin terjadi.

1.2. Deskripsi

Struktur Kimia Digoksin memiliki rumus molekul C41H64O14 dengan bobot

molekul 780,938 g/mol. Rumus struktur digoksin adalah sebagai berikut:
Sinonim :

Digoxinum; Digoxosidum.

Sifat Fisikokimia :

Digoksin merupakan kristal putih tidak berbau. Obat ini praktis tidak larut dalam air dan
dalam eter, sedikit larut dalam alkohol dan dalam kloroform dan sangat larut dalam piridin.

Keterangan :

Digoksin adalah salah satu glikosida jantung (digitalis), suatu kelompok senyawa yang
mempunyai efek khusus pada miokardium. Digoksin diekstraksi dari daun Digitalis lanata.

Golongan/Kelas Terapi

Digoksin merupakan Obat Kardiovaskuler.

Nama Dagang

- Fargoxin

- Lanoxin 9

- Digoksin Sandoz, dan lain sebagainya.

Indikasi

Gagal jantung, aritmia supraventrikular (terutama atrial fibrilasi). Digoksin sebagai

glikosida jantung digunakan untuk digitalisasi dan terapi pemeliharaan. Digoksin juga
digunakan secara intravena (IV) untuk digitalisasi cepat pada kondisi darurat.

1.3 Pemberian dan Dosis

Cara Pemberian Digoksin umumnya diberikan secara oral sebagai dosis harian
tunggal. Sedangkan untuk bayi dan anak kurang dari 10 tahun, dosis harian sebaiknya
diberikan dalam dosis terbagi. Guna tercapainya konsentrasi serum puncak yang lebih tinggi
yang belum terbentuk, maka dosis harian terbagi direkomendasikan bagi pasien dengan
kriteria berikut:

1. Bayi dan anak dengan umur kurang dari 10 tahun

2. Pasien yang memerlukan dosis harian 300 mcg atau lebih

3. Pasien dengan riwayat atau beresiko terhadap toksisitas dalam penggunaan

glikosida jantung

4. Pasien tanpa masalah kepatuhan terapi, jika pasien cenderung melanggar kepatuhan
maka dosis harian tunggal lebih direkomendasikan

Jika terapi oral kurang efektif atau karena diperlukannya efek terapi yang cepat, maka
digoksin dapat diberikan melalui injeksi IV. Namun terapi oral harus segera menggantikan
injeksi IV bila telah memungkinkan. Untuk injeksi IV, digoksin harus dilarutkan terlebih
dahulu setidaknya 5 menit atau dilarutkan dengan 4 kali lipat atau lebih besar dari volume
dengan menggunakan air untuk injeksi, dekstrosa 5%, atau NaCl 0,9% dengan lama
pemberian sekurang-kurangnya 5 menit. Penyuntikan digoksin dengan volume pengenceran
kurang dari 4 kali volume awal dapat menyebabkan presipitasi digoksin. Pelarutan digoksin
harus dilakukan secara perlahan. Infus intravena lambat lebih direkomendasikan daripada
pemberian secara cepat. Infus IV cepat digoksin dapat menyebabkan penyempitan arteriolar
sistemik dan koroner, yang dapat berakibat fatal, pemberian digoksin ini harus dilakukan oleh
tenaga kesehatan yang sudah terlatih. Jika pengukuran dosis digoksin yang sangat kecil
dengan 10 menggunakan jarum suntik tuberkulin, maka ini akan berpotensi overdosis.
Pencampuran digoksin dengan obat lain dalam satu jarum suntik, atau dengan pemberian
simultan sangat tidak direkomendasikan.

Meskipun digoksin dapat juga diberikan melalui injeksi intramuskular (IM), namun
cara pemberian ini kurang direkomendasikan karena sering menyebabkan iritasi lokal yang
parah disamping timbulnya rasa nyeri, disamping itu pemberian secara IV dapat
menghasilkan efek yang lebih cepat dan dapat diprediksi. Pemberian injeksi IM tidak
memberikan keuntungan dibanding injeksi IV, kecuali jika injeksi IV dikontraindikasikan.
Jika terpaksa obat harus diberikan melalui injeksi IM, maka obat harus diberikan jauh ke
dalam otot dengan disertai pijatan dari tempat suntikan, dengan volume penyuntikan tidak
boleh lebih dari 2 mL pada satu sisi tempat penyuntikan. Terapi digoksin oral seyogyanya
segera menggantikan terapi injeksi tersebut.
 PEMBAHASAN

2.1 Mekanisme Kerja

Mekanisme kerja digoksin yaitu dengan menghambat pompa Na-K ATPase yang
menghasilkan peningkatan natrium intracellular yang menyebabkan lemahnya pertukaran
natrium/kalium dan meningkatkan kalsium intracellular. Hal tersebut dapat meningkatkan
penyimpanan kalsium intrasellular di sarcoplasmic reticulum pada otot 15 jantung, dan dapat
meningkatkan cadangan kalsium untuk memperkuat /meningkatkan kontraksi otot.

Ion Na+ dan Ca2+ memasuki sel otot jantung selama/setiap kali depolarisasi. Ca2+
yang memasuki sel melalui kanal Ca2+ jenis L selama depolarisasi memicu pelepasan Ca2+
intraseluler ke dalam sitosol dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine (RyR).
Ion ini menginduksi pelepasan Ca2+ sehingga meningkatkan kadar Ca2+ sitosol yang
tersedia untuk berinteraksi dengan protein kontraktil, sehingga kekuatan kontraksi dapat
ditingkatkan. Selama repolarisasi myocyte dan relaksasi, Ca2+ dalam selular kembali
terpisahkan oleh Ca2+ sarkoplasma retikuler -ATPase (SERCA2), dan juga akan dikeluarkan
dari sel oleh penukar Na+ - Ca2+ (NCX) dan oleh Ca2+ sarcolemmal -ATPase. Kapasitas
dari penukar untuk mengeluarkan Ca2+ dari sel tergantung pada konsentrasi Na+ intrasel.

Pengikatan glikosida jantung ke sarcolemmal Na+ ,K+ -ATPase dan penghambatan

aktivitas pompa Na+ seluler menghasikan pengurangan tingkat aktifitas ekstrusi Na+ dan
peningkatan sitosol Na+ . Peningkatan Na+ intraseluler mengurangi gradien transmembran
Na+ yang mendorong ekstrusi Ca2+ intraseluler selama repolarisasi myocyte. Dengan
mengurangi pengeluaran Ca2+ dan masuknya kembali Ca2+ pada setiap kali potensial aksi,
maka Ca2+ terakumulasi dalam myocyte: serapan Ca2+ ke dalam SR meningkat; ini juga
meningkatkan Ca2+ sehingga dapat dilepaskan dari SR ke troponin C dan protein Ca2+ -
sensitif dari aparatus kontraktil lainnya selama siklus berikutnya dari gabungan eksitasi-
kontraksi, sehingga menambah kontraktilitas myocyte. Peningkatan dalam pelepasan Ca2+
dari retikulum sarkoplasma adalah merupakan substrat biologis di mana glikosida jantung
meningkatkan kontraktilitas miokard. Glikosida jantung berikatan secara khusus ke bentuk
terfosforilasi dari a subunit dari Na+ , K+ -ATPase. Ekstraselular K+ mendorong
defosforilasii enzim sebagai langkah awal dalam translokasi aktif kation ke dalam sitosol, dan
juga dengan demikian menurunkan afinitas enzim dari glikosida jantung. Hal ini menjelaskan
sebagian pengamatan bahwa dengan meningkatnya ekstraselular K+ dapat membalikkan
beberapa efek toksik dari glikosida jantung.

Selain itu, digoksin juga bekerja secara aksi langsung pada otot lunak vascular dan
efek tidak langsung yang umumnya dimediasi oleh system saraf otonom dan 16 peningkatan
aktivitas vagal (refleks dari system saraf otonom yang menyebabkan penurunan kerja
jantung).

Farmakologi

Farmakodinamik/Farmakokinetik :

 Onset of action (waktu onset) : oral : 1-2 jam; IV : 5-30 menit

 Peak effect (waktu efek puncak) : oral : 2-8 jam; IV : 1-4 jam

 Durasi : dewasa : 3-4 hari pada kedua sediaan

Absorpsi : melalui difusi pasif pada usus halus

Distribusi :

 Fungsi ginjal normal : 6-7 L/kg

 Gagal ginjal kronik : 4-6 L/kg

 Anak-anak : 16 L/kg

 Dewasa : 7 L/kg menurun bila terdapat gangguan ginjal

 Ikatan obat dengan protein (protein binding) : 30%

Metabolisme :

Melalui sequential sugar hydrolysis dalam lambung atau melalui reduksi cincin lakton
oleh bakteri di intestinal , metabolisme diturunkan dengan adanya gagal jantung kongestif.

Bioavailabilitas:

 T½ eliminasi (half-life elimination) berdasarkan umur, fungsi ginjal dan jantung

 T½ eliminasi (half-life elimination): parent drug (obat asal ): 38 jam; metabolit:

digoxigenin: 4 jam ; monodigitoxoside : 3 – 12 jam
 Waktu untuk mencapai kadar puncak, serum: oral ~ 1 jam

 Ekskresi : urin (50% hingga 70% dalam bentuk obat yang tidak berubah )

 Konsentrasi serum digoksin :  Gagal jantung kongestif : 0,5 -0,8 mg/ml. Aritmia : 0,8-2
ng/ml 17  Dewasa : < 0,5 mg/ml, kemungkinan menunjukkan underdigitalization, kecuali
jika terdapat hal-hal khusus

 Toksik > 2,5 mg/ml 2.9. Kontraindikasi Intermittent complete heart block ; Blok AV derajat
II ; supraventricular arrhytmias yang disebabkan oleh Wolff-Parkinson-White Syndrome ;
takikardia ventricular atau fibrilasi ; hypertropic obstructive cardiomyopathy. 2.10. Efek
Samping Biasanya berhubungan dengan dosis yang berlebih, termasuk : anoreksia, mual ,
muntah, diare, nyeri abdomen, gangguan penglihatan, sakit kepala, rasa capek, mengantuk ,
bingung, delirium, halusinasi, depresi ; aritmia, heart block ; jarang terjadi rash, isckemia
intestinal ; gynecomastia pada penggunaan jangka panjang , trombositopeni

2.2 Interaksi Dengan Obat Lain

Efek Cytochrome P450: substrat CYP3A4 (minor): Meningkatkan efek/toksisitas :

senyawa beta-blocking (propanolol), verapamil dan diltiazem mempunyai efek aditif pada
denyut jantung. Karvedilol mempunyai efek tambahan pada denyut jantung dan menghambat
metabolisme digoksin. Kadar digoksin ditingkatkan oleh amiodaron (dosis digoksin
diturunkan 50 %), bepridil, siklosporin, diltiazem, indometasin, itrakonazol, beberapa
makrolida (eritromisin, klaritromisin), metimazol, nitrendipin, propafenon, propiltiourasil,
kuinidin dosis digoksin diturunkan 33 % hingga 50 % pada pengobatan awal), tetrasiklin dan
verapamil. Moricizine dapat meningkatkan toksisitas digoksin . Spironolakton dapat
mempengaruhi pemeriksaan digoksin, namun juga dapat meningkatkan kadar digoksin secara
langsung. Pemberian suksinilkolin pada pasien bersamaan dengan digoksin dihubungkan
dengan peningkatan risiko aritmia. Jarang terjadi kasus toksisitas akut digoksin yang
berhubungan dengan pemberian kalsium secara parenteral (bolus). Obat-obat berikut
dihubungkan dengan peningkatan kadar darah digoksin yang menunjukkan signifikansi klinik
: famciclovir, flecainid, ibuprofen, fluoxetin, nefazodone, simetidein, famotidin, ranitidin,
omeprazoe, trimethoprim.

Menurunkan efek : Amilorid dan spironolakton dapat menurunkan respon inotropik

digoksin. Kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin, dan metoklopramid dapat menurunkan
absorpsi digoksin. Levothyroxine (dan suplemen tiroid yang lain) dapat menurunkan kadar
digoksin dalam darah. Penicillamine dihubungkan dengan penurunan kadar digoksin dalam
darah.

Interaksi dengan obat-obat berikut dilaporkan menunjukkan signifikansi klinik

aminoglutetimid, asam aminosalisilat, antasida yang mengandung alumunium, sukralfat,
sulfasalazin, neomycin, ticlopidin.

Dengan Makanan :
 Kadar serum puncak digoksin dapt diturunkan jika digunakan bersama dengan makanan.
Makanan yang mengandung serat (fiber) atau makanan yang kaya akan pektin menurunkan
absorpsi oral digoksin.
 Hindari ephedra (risiko stimulasi kardiak)
 Hindari natural licorice (menyebabkan retensi air dan natrium dan meningkatkan hilangnya
kalium dalam tubuh)
 Interaksi Digoksin dengan suplemen Magnesium (Mg) Penggunaan Digoksin dapat
menurunkan Mg intraseluler dan meningkatkan pengeluaran Mg dari tubuh melalui urin.
Pemberian suplemen Mg akan sangat menguntungkan. Dianjurkan konsumsi Mg adalah 30-
500 mg per hari. Dari makanan, juga dapat ditingkatkan konsumsinya (tanpa melalui
suplemen Mg). Sumber utama Mg adalah sayuran hijau, serealia tumbuk, biji-bijian dan
kacangkacangan, daging, coklat, susu dan hasil olahannya.
 Interaksi Digoksin dengan Potassium (Kalium) Digoksin mengganggu transport potassium
dari darah menuju sel sehingga Digoksin pada dosis yang cukup tinggi dapat menyebabkan
hiperkalemia fatal. Oleh karenanya pada saat mengkonsumsi / menggunakan Digoksin,
hindari konsumsi suplemen potassium atau makanan yang mengandung potassium dalam
jumlah besar seperti buah (pisang). Sumber utama potassium adalah buah, sayuran dan
kacang-kacangan. Namun banyak orang mengkonsumsi digoksin menyebabkan diuretic. Pada
kasus tersaebut, peningkatan intake potassium dibutuhkan. Oleh karenanya harus
dikomunikasikan dengan tim kesehatan yang lain.
 Interaksi Digoksin dengan Calcium(Ca) Peningkatan Ca dalam plasma dapat
meningkatakan toksisitas digoksin. Oleh karenanya, hindari konsumsi makanan tinggi Ca
terutama 2 jam sebelum/sesudah minum obat ini. Sumber utama Ca adalah susu dan hasil
olahannya seperti keju.
 Interaksi digooksin dengan Makanan Berserat Serat larut air dalam makanan dapat
menurunkan absorbsi digoksin.
 Interaksi makanan dengan Herb (tanaman/jamu)
o Ginseng : mekanisme belum jelas, namun penggunaan bersama menyebabkan Digoksin
kurang berfungsi
o Teh Jawa : menyebabkan diuretik, jika dikonsumi dalam jumlah besar mengakibatkan
kehilangan potassium melalui urin.
o GFJ : menginduksi P.Glikogen transporter obat dan menurunkan AUC Digoksi

2.3 Jalur Metabolisme Digoxin

Metabolisme Banyak obat dimetabolisme di hati, terutama oleh sistem enzim

sitokrom P450 monooksigenase. Induksi enzim oleh suatu obat dapat meningkatkan
kecepatan metabolisme obat lain dan mengakibatkan pengurangan efek. Induksi enzim dapat
melibatkan sintesa protein, jadi efek maksimum terjadi setelah dua atau tiga minggu.
Sebaliknya, inhibisi enzim dapat mengakibatkan akumulasi dan peningkatan obat lain. Waktu
terjadinya reaksi akibat inhibisi enzim merupakan efek langsung, biasanya lebih cepat
daripada induksi enzim (Fradgley, 2003). d)

Ekskresi Obat dieliminasi melalui filtrasi glomerolus dan sekresi tubuler aktif. Jadi,
obat yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi obat
lain dalam plasma. Hanya sejumlah kecil obat yang cukup larut dalam air yang mendasarkan
ekskresinya melalui ginjal sebagai eliminasi utamanya, yaitu obat yang tanpa lebih dulu
dimetabolisme di hati (Fradgley, 2003)
 DAFTAR PUSTAKA

 Laurence L.B., John S.L., Keith L.P. (2006). Goodman Gilman's The
Pharmacological Basis Of Therapeutics Eleventh Edition. New York. McGraw-Hill Companies

 Marie, A.C. et al. (2008). Pharmacotherapy Principles & Practice. New York. McGraw-Hill
Companies.

 Djamhuri, Dr.Agus. 1995. Farmakologi Dengan Terapan Khusus Di Klinik Dan

Perawatan. Jakarta: Hipokrates.

 Gan, Sulistia. 1987. Farmakologi Dan Terapi Edisi Iii . Jakarta: FKUI.  Katzung, Bertram G. 1998.
Farmakologi Dasar Dan Klinik Edisi Vi-Book I.. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

 Mycek, Mary J. dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 11. Jakarta: Widya Medika..

 Syamsuir. 1994. Catatan Kuliah Farmakologi Bagian 11. Jakarta: FKU Sriwijaya.