Hormon adrenokortikotropik (ACTH, juga disebut kortikotropin) dan produk hormon steroid dari korteks

adrenal dipertimbangkan bersama-sama karena efek fisiologis dan farmakologis utama ACTH dihasilkan
dari tindakannya untuk meningkatkan tingkat steroid adrenokortikal yang bersirkulasi. Derivatif sintetis
ACTH digunakan terutama dalam penilaian diagnostik fungsi adrenokortikal. Karena semua efek terapi
ACTH yang diketahui dapat dicapai dengan kortikosteroid, hormon steroid sintetis umumnya digunakan
sebagai terapi alih-alih ACTH.

Kortikosteroid dan turunan sintetik aktif biologisnya berbeda dalam aktivitas metabolik (glukokortikoid)
dan pengatur elektrolit (mineralokortikoid). Agen-agen ini digunakan pada dosis fisiologis untuk terapi
penggantian ketika produksi endogen terganggu. Selain itu, glukokortikoid berpotensi menekan
peradangan, dan penggunaannya dalam berbagai penyakit inflamasi dan autoimun membuat mereka di
antara kelas obat yang paling sering diresepkan. Karena mereka memberikan efek pada hampir setiap
sistem organ, penggunaan klinis dan penarikan dari kortikosteroid dipersulit oleh sejumlah efek samping
yang serius, beberapa di antaranya mengancam jiwa. Oleh karena itu, keputusan untuk melembagakan
terapi dengan kortikosteroid selalu membutuhkan pertimbangan yang cermat dari risiko dan manfaat
relatif pada setiap pasien.

ADRENOCORTICOTROPIC HORMONE

ACTH disintesis sebagai bagian dari protein prekursor yang lebih besar, pro-opiomelanocortin (POMC),
dan dibebaskan dari prekursor melalui pembelahan proteolitik pada residu dibasic oleh enzim
prohormone convertase 1 (lihat Bab 21). Gangguan pemrosesann POMC karena mutasi pada prohormon
convertase 1 telah terlibat dalam patogenesis gangguan manusia yang hadir dengan insufisiensi adrenal,
obesitas pada anak, hipogonadisme hipogonadotropik, dan diabetes. Sejumlah peptida penting secara
biologis lainnya, termasuk endorfin, lipotropin, dan hormon perangsang melanosit (MSH), juga
diproduksi dari prekursor POMC yang sama.

ACTH manusia adalah peptida dari 39 asam amino (Gambar 59-1). Sementara penghapusan asam amino
tunggal pada terminal amino sangat mengganggu aktivitas biologis, sejumlah asam amino dapat
dihilangkan dari ujung terminal karboksil tanpa efek yang nyata. Hubungan struktur-aktivitas ACTH telah
dipelajari secara luas, dan diyakini bahwa hamparan empat asam amino basa pada posisi 15 hingga 18
merupakan penentu penting dari ikatan afinitas tinggi dengan reseptor ACTH, sedangkan asam amino 6
hingga 10 adalah penting untuk aktivasi reseptor.

Tindakan ACTH dan melanokortin lain yang dibebaskan dari POMC dimediasi oleh interaksi spesifik
mereka dengan lima subtipe reseptor melanokortin (MCR) yang terdiri dari subfamili yang berbeda dari
reseptor yang ditambah protein G. Efek MSH yang terkenal pada hasil pigmentasi dari interaksi dengan
MC1R pada melanosit. MC1R juga ditemukan pada sel-sel sistem kekebalan tubuh dan dianggap
memediasi efek antiinflamasi α-MSH dalam model eksperimental peradangan. ACTH, yang identik
dengan α-MSH dalam 13 asam amino pertama (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val),
memberikan efeknya pada korteks adrenal melalui MC2R. ACTH memiliki afinitas yang jauh lebih tinggi
untuk MC2R daripada MC1R; Namun, dalam kondisi patologis di mana kadar ACTH terus meningkat,
seperti insufisiensi adrenal primer, ACTH dapat memberi sinyal melalui MC1R dan menyebabkan
hiperpigmentasi. Studi baru-baru ini telah menetapkan peran kunci untuk α-MSH yang bekerja melalui
reseptor MC3R dan MC4R dalam regulasi hipotalamus nafsu makan dan berat badan (Wardlaw, 2001),
dan oleh karena itu mereka merupakan subjek penyelidikan yang mungkin sebagai target yang mungkin
untuk obat yang mempengaruhi nafsu makan . Peran MC5R kurang didefinisikan dengan baik, tetapi
penelitian pada tikus menunjukkan bahwa MSH menstimulasi sekresi LH dan memicu perilaku agresif,
pheromonerelated melalui MC5R.

Tindakan pada Adrenal Cortex.

Bertindak melalui MC2R, ACTH menstimulasi korteks adrenal untuk mengeluarkan glukokortikoid,
mineralokortikoid, dan prekursor androgen dehydroepiandrosterone (DHEA) yang dapat diubah secara
perifer menjadi androgen yang lebih kuat. Korteks adrenal secara histologis dan fungsional dapat
dipisahkan menjadi tiga zona yang menghasilkan produk steroid yang berbeda di bawah pengaruh
regulasi yang berbeda. Zona luar glomerulosa mengeluarkan aldosteron mineralokortikoid, zona tengah
fasciculata mengeluarkan kortisol glukokortikoid, dan zona dalam retikularis mengeluarkan DHEA dan
turunannya yang tersulfat (Gambar 59-2).

Sel-sel zona luar memiliki reseptor untuk angiotensin II dan mengekspresikan aldosteron sintase
(CYP11B2), suatu enzim yang mengkatalisasi reaksi terminal dalam biosintesis mineralokortikoid.
Meskipun ACTH secara akut menstimulasi produksi mineralokortikoid oleh zona glomerulosa, zona ini
sebagian besar diregulasi oleh angiotensin II dan ekstraseluler K + (lihat Bab 30) dan tidak mengalami
atrofi tanpa adanya stimulasi yang terus menerus oleh kelenjar hipofisis. Dalam pengaturan ACTH yang
terus meningkat, kadar mineralokortikoid pada awalnya meningkat dan kemudian kembali normal
(sebuah fenomena yang disebut pelepasan ACTH).

Mekanisme aksi.

ACTH merangsang sintesis dan pelepasan hormon adrenokortikal. Karena mekanisme spesifik untuk
sekresi hormon steroid belum ditentukan dan karena steroid tidak menumpuk cukup banyak di kelenjar,
diyakini bahwa tindakan ACTH untuk meningkatkan produksi hormon steroid dimediasi secara dominan
pada tingkat biosintesis de novo.

ACTH, mengikat MC2R, mengaktifkan G protein Gαs untuk merangsang adenylyl cyclase, meningkatkan
konten AMP siklik intraseluler, dan mengaktifkan PKA. Cyclic AMP adalah messenger kedua wajib untuk
sebagian besar, jika tidak semua, efek ACTH pada steroidogenesis. Mutasi pada reseptor ACTH adalah
salah satu penyebab sindrom langka resistensi keluarga terhadap ACTH (Clark dan Weber, 1998).

Penggunaan Terapi dan Aplikasi Diagnostik untuk ACTH.

Ada laporan anekdotal bahwa kondisi tertentu merespons ACTH lebih baik daripada kortikosteroid (mis.,
Multiple sclerosis), dan beberapa dokter terus menganjurkan terapi dengan ACTH. Meskipun demikian,
ACTH saat ini hanya memiliki utilitas terbatas sebagai agen terapi. Terapi dengan ACTH kurang dapat
diprediksi dan kurang nyaman dibandingkan terapi dengan kortikosteroid. Selain itu, ACTH menstimulasi
sekresi androgen mineralokortikoid dan adrenal dan karenanya dapat menyebabkan retensi akut garam
dan air, serta virilisasi. Sementara ACTH dan kortikosteroid tidak setara secara farmakologis, semua efek
terapi ACTH yang terbukti dapat dicapai dengan dosis kortikosteroid yang tepat dengan risiko efek
samping yang lebih rendah.

Penyerapan dan Nasib. ACTH mudah diserap dari situs parenteral. Hormon cepat menghilang dari
sirkulasi setelah pemberian intravena; pada manusia, paruh dalam plasma adalah sekitar 15 menit,
terutama karena hidrolisis enzimatik yang cepat.

Toksisitas ACTH. Selain dari reaksi hipersensitivitas yang jarang, toksisitas ACTH terutama disebabkan
oleh peningkatan sekresi kortikosteroid. Cosyntropin umumnya kurang antigenik daripada ACTH asli;
dengan demikian cosyntropin adalah agen yang disukai untuk penggunaan klinis.

ADRENOCORTICAL STEROIDS

Korteks adrenal mensintesis dua kelas steroid: kortikosteroid (glukokortikoid dan mineralokortikoid),
yang memiliki 21 atom karbon, dan androgen, yang memiliki 19 (Gambar 59-3). Tindakan kortikosteroid
secara historis digambarkan sebagai glukokortikoid (pengatur metabolisme karbohidrat) dan
mineralokortikoid (pengatur keseimbangan elektrolit), yang mencerminkan aktivitas preferensi mereka.
Pada manusia, kortisol (hidrokortison) adalah glukokortikoid utama dan aldosteron adalah
mineralokortikoid utama.

Tindakan Fisiologis. Efek kortikosteroid banyak dan meluas, dan termasuk perubahan karbohidrat,
protein, dan metabolisme lipid; pemeliharaan keseimbangan cairan dan elektrolit; dan pelestarian fungsi
normal sistem kardiovaskular, sistem kekebalan, ginjal, otot rangka, sistem endokrin, dan sistem saraf.
Selain itu, kortikosteroid memberi organisme kemampuan untuk melawan keadaan yang menekan
seperti rangsangan berbahaya dan perubahan lingkungan. Dengan tidak adanya korteks adrenal,
kelangsungan hidup dimungkinkan hanya dengan mempertahankan lingkungan yang optimal, termasuk
pemberian makan yang memadai dan teratur, konsumsi natrium klorida dalam jumlah yang relatif besar,
dan pemeliharaan suhu lingkungan yang sesuai; tekanan seperti infeksi dan trauma dalam keadaan ini
bisa mengancam jiwa.

Sampai baru-baru ini, efek kortikosteroid dipandang sebagai fisiologis (mencerminkan tindakan
kortikosteroid pada dosis yang sesuai dengan tingkat produksi harian normal) atau farmakologis
(mewakili efek yang terlihat hanya pada dosis yang melebihi produksi kortikosteroid harian normal).
Konsep yang lebih baru menunjukkan bahwa tindakan antiinflamasi dan imunosupresif dari
kortikosteroid - salah satu penggunaan "farmakologis" utama dari kelas obat ini - juga menyediakan
mekanisme perlindungan dalam pengaturan fisiologis. Banyak mediator imun yang terkait dengan
respons inflamasi menurunkan tonus pembuluh darah dan dapat menyebabkan kolaps kardiovaskular
jika tidak dilawan oleh kortikosteroid adrenal. Hipotesis ini didukung oleh fakta bahwa laju produksi
harian kortisol dapat naik setidaknya sepuluh kali lipat dalam keadaan stres berat. Selain itu, seperti
yang dibahas di bawah ini, aksi farmakologis kortikosteroid dalam jaringan yang berbeda dan efek
fisiologisnya dimediasi oleh reseptor yang sama. Dengan demikian, berbagai turunan glukokortikoid
yang digunakan sebagai agen farmakologis umumnya memiliki efek samping pada proses fisiologis yang
paralel dengan efektivitas terapeutik mereka.

Tindakan kortikosteroid saling terkait dengan hormon lain. Misalnya, dengan tidak adanya hormon
lipolitik, kortisol hampir tidak berpengaruh pada laju lipolisis oleh adiposit. Demikian juga, dengan tidak
adanya glukokortikoid, epinefrin dan norepinefrin hanya memiliki efek kecil pada lipolisis. Administrasi
dosis kecil glukokortikoid, bagaimanapun, secara nyata mempotensiasi aksi lipolitik katekolamin ini. Efek
kortikosteroid yang melibatkan aksi bersama dengan regulator hormon lain disebut permisif dan
kemungkinan besar mencerminkan perubahan yang diinduksi steroid dalam sintesis protein yang, pada
gilirannya, memodifikasi respons jaringan terhadap hormon lain.

Kortikosteroid dikelompokkan berdasarkan relativitasnya dalam retensi Na +, efek pada metabolisme

karbohidrat (mis., Deposisi glikogen dan glukoneogenesis hati), dan efek antiinflamasi. Secara umum,
potensi steroid dinilai dari kemampuannya untuk mempertahankan kehidupan pada hewan
adrenalektomi yang sejajar dengan yang ditentukan untuk retensi Na +, sementara potensi berdasarkan
efek pada metabolisme glukosa secara paralel sejajar dengan efek antiinflamasi. Efek pada retensi Na +
dan tindakan karbohidrat / antiinflamasi tidak terkait erat dan mencerminkan tindakan selektif pada
reseptor yang berbeda, seperti yang disebutkan di atas.

Berdasarkan potensi diferensial ini, kortikosteroid secara tradisional dibagi menjadi mineralokortikoid
dan glukokortikoid. Perkiraan potensi steroid representatif dalam tindakan ini tercantum pada Tabel 59-
2. Beberapa steroid yang diklasifikasikan secara dominan sebagai glukokortikoid (mis., Kortisol) juga
memiliki aktivitas mineralokortikoid yang sederhana namun signifikan dan karenanya dapat
mempengaruhi penanganan cairan dan elektrolit dalam pengaturan klinis. Pada dosis yang digunakan
untuk terapi penggantian pada pasien dengan insufisiensi adrenal primer (lihat di bawah), efek
mineralokortikoid dari “glukokortikoid” ini tidak cukup untuk menggantikan aldosteron, dan terapi
bersamaan dengan mineralokortikoid yang lebih kuat umumnya diperlukan. Sebaliknya, aldosteron
sangat kuat sehubungan dengan retensi Na +, tetapi hanya memiliki potensi kecil untuk efek pada
metabolisme karbohidrat. Pada tingkat sekresi normal oleh korteks adrenal atau dalam dosis yang
secara maksimal mempengaruhi keseimbangan elektrolit, aldosteron tidak memiliki aktivitas
glukokortikoid yang signifikan dan dengan demikian bertindak sebagai mineralokortikoid murni.