PQS ELEMEN

PROCESS PERFORMANCE AND

PRODUCT QUALITY MONITORING
SYSTEM
= PP&PQMS

BPOM
PP&PQMS
¢ Implementasikan elemen ini :
— PIC/S PE009-13 Point 1.4 i)
A state of control is established and maintained by developing and
using effective monitoring and control systems for process
performance and product quality; --à PP&PQMS
¢ Adalah sistem monitor untuk memastikan keadaan
terkendali/tervalidasi terus dipertahankan
¢ Efektif - memastikan kapabilitas proses dan kendali untuk :
— Selalu menghasilkan produk bermutu sesuai persyaratan
— Mengidentifikasi area untuk perbaikan berkesinambungan
2

BPOM
 PP&PQMS
Sistem monitor :
¢ Menggunakan QRM untuk mengembangkan strategi
pengendalian control strategy), termasuk antara lain
parameter dan atribut mutu dari :
— Bahan awal obat, eksipien, dan komponen bahan pengemas;
— Kondisi operasional dari fasilitas dan peralatan
— Pengawasan dalam-proses
— Spesifikasi produk jadi dan metoda analisis terkait
— Frekuensi dari monitoring dan pengendaliannya
Strategi pengendalian memfasilitasi :
§ Feedback & feedforward yang cepat
§ CAPA
3

BPOM
 QRM EKSIPIEN
¢ Eksipien mempunyai peran kritis pada produksi obat, karena
memfasilitasi proses manufacturing misal sebagai
— anticaking agents
— Melindungi produk, menunjang dan meningkatkan stabilitas
— Meningkatkan bioavailabilitas.
— In addition, excipients help maintain the safety, or function, of the
product during storage and use
¢ Beribu eksipien berbeda ada di pasar, hanya sedikit yang
dibuat khusus untuk pembuatan obat

BPOM
 QRM EKSIPIEN
¢ Tetapi sampai saat ini belum ada suatu persyaratan CPOB
untuk eksipien. Hanya :
— WHO TRS 885 Aneks 5
— Joint IPEC-PQG : GMP Guide for Pharmaceutical Excipients 2006
— China :
¢ Pharmaceutical GMP for Excipients 2006
¢ Provision on Strengthening Supervision and Administration of

Pharmaceutical Excipients : berlaku 2013

BPOM
 PP&PQMS
Sistem monitor hendaklah :
¢ Memerdalam pemahaman produk dan proses serta memungkinkan
pendekatan yang lebih inovatif pada proses validasi.
¢ Menganalisis parameter dan atribut yang dicantumkan pada control strategy
untuk memferifikasi kondisi terkendali dari proses yang dilakukan;
¢ Menyediakan perangkat untuk pengukuran dan analisis semua parameter
dan atribut misal pengelolaan data dan perangkat statistik;
¢ Identifikasi sumber variasi yang dapat berdampak pada kinerja proses dan
mutu produk untuk bisa melakukan perbaikan berkelanjutan untuk
mengurangi atau mengendalikan variasi;
¢ Termasuk informasi tentang mutu produk baik dari sumber internal maupun
eksternal, misal : keluhan, penolakan, non-conformance, recall, deviasi,
hasil audit internal dan temuan audit BPOM.; 6

BPOM
PP&PQMS-PENERAPAN LIFECYCLE

Pharmaceutic
Technology Commercial
al Discontinuation
Transfer Manufacturin
Development

Menetapkan
strategi
pengendalian,
berdasar :
• Pemahaman
produk dan proses
• Hasil monitoring
produk dan proses 7
selama
pengembangan
 Pharmaceutic
Technology Commercial
al Discontinuation
Transfer Manufacturin
Development

Menetapkan Monitoring pada

strategi
pengendalian,
scale-up dapat
berdasar : memberi:
• pengetahuan • indikasi awal dari
akan produk dan
proses kinerja proses
• Hasil monitoring • Sukses pada
produk dan integrasi ke
peroses selama
pengembangan manufacturing
• Monitoring pada
scale-up dan
transfer dapat
menambah
pengembangan
strategi 8
pengendalian
proses
 Pharmaceutic
Technology Commercial
al Discontinuation
Transfer Manufacturin
Development

Menetapkan Monitoring
strategi pada scale-up Aplikasikan
pengendalian, dapat sistem
memberi:
berdasar : monitoring
• pengetahuan • indikasi awal
akan produk dan dari kinerja kinerja proses
proses proses dan mutu produk
• Hasil monitoring • Sukses dapat
produk dan integrasi ke yang terstruktur
peroses selama
pengembangan
manufacturing
•Monitoring
dapat
pada scale-up • Memastikan
dan transfer
dapat
kinerja dalam
menambah kondisi terkendali
pengembanga • Mengidenfifikasi
n strategi
pengendalian area untuk
9
proses perbaikan
 Pharmaceutic
Technology Commercial
al Discontinuation
Transfer Manufacturin
Development

Menetapkan Monitoring pada Aplikasikan

strategi scale-up dapat sistem Begitu
pengendalian, memberi: monitoring
berdasar : • indikasi awal dari kinerja proses
pembuatan
• pengetahuan kinerja proses dan mutu produk
akan produk • Sukses dapat produk
dan proses integrasi ke terstruktur dihentikan :
• Hasil manufacturing yang dapat • Pemantauan
monitoring •Monitoring
produk dan pada scale-up
• Memastikan stabilitas tetap
kinerja dalam
peroses selama
pengembangan
dan transfer kondisi dilanjutkan
dapat terkendali
menambah • Mengidenfifikasi
• Semua tindakan
pengembanga area untuk terhadap produk
n stragegi perbaikan
yang ada dipasar
pengendalian
proses tetap dilanjutkan
sesuai regulasi 10
yang berlaku
Q8-Q9-Q10 Pharmaceutical Development (Q8)
Past: Data transfer / Variable output
Present: Knowledge transfer /
Perubahan Science based / Consistent output
Paradigma
Quality Risk Management (Q9)
Past: Used, however poorly defined
Present: Opportunity to use structured
process thinking

Pharmaceutical Quality Systems

(Q10)
Past: GMP checklist
Future: Quality Systems across product
Q9

life cycle 11

BPOM
Target Profil Mutu Produk
QTPP

Quality Risk Management

Pengembangan Produk
Atribut Mutu
Identifikasi Dampak Atribut Mutu
Atribut Mutu Kritis = CQA Terhadap Pasien
CQA

BPOM
Parameter Proses
Identifikasi Dampak Variasi Terhadap
Paramenter Proses Kritis/CPP CQA (FMEA)
CPP

CQAs/CPPs
Tetapkan Parameter Sumber Variasi
Pengawasan Proses (FMEA)
Control Strategy

Validasi Proses

12

PP & PQMS
 SUMBER VARIASI – DIAGRAM TULANG IKAN

Mutu bahan awal Operator Analisis

bahan aktif- Sampling-
training -
-
bahan pembantu- - metode
- kualifikasi
uji in-
pelicin - pengalaman - line/off-line KESERAGAMAN
KADAR
kalibrasi - muatan- peralatan-
- waktu
dessain-
akurasi -
- Penyedot kelembaban- - Suhu
debu - kecepatan
Blending Faktor lain
Penimbangan bahan

BPOM 13
 VALIDASI PROSES PIC/S PE 009-13
5.22 Process validation protocols should include, but are not limited to the following:
I. A short description of the process and a reference to the respective Master Batch
Record;
II. Functions and responsibilities;
III. Summary of the CQAs to be investigated;
IV. Summary of CPPs and their associated limits;
V. Summary of other (non-critical) attributes and parameters which will be investigated
or monitored during the validation activity, and the reasons for their inclusion;
VI. List of the equipment/facilities to be used (including measuring/ monitoring/recording
equipment) together with the calibration status;
VII. List of analytical methods and method validation, as appropriate;
VIII. Proposed in-process controls with acceptance criteria and the reason(s) why each in-
process control is selected;
IX. Additional testing to be carried out, with acceptance criteria;
X. Sampling plan and the rationale behind it;
XI. Methods for recording and evaluating results; 14

XII. Process for release and certification of batches (if applicable).

BPOM
CRITICAL QUALITY ATTRIBUTES (CQA)

“Suatu set atribut mutu baik fisis, kimia maupun

biologis dan mikrobiologis, mempunyai batasan dan
akan menyebabkan dampak yang
membahayakan/merugikan pasien”
(ICH Q8)

Identify the
CQAs

BPOM 15
SPESIFIKASI TABLET

Bobot rata2
Keseragaman bobot
Identifikasi
Mana CQA?
Kekerasan Mengapa?
Ketebalan
Diameter
Waktu hancur
Kecepatan disolusi
Kemurnian/degradasi
Kadar
Batas mikroba
16

BPOM
ANALISIS RISIKO

¢ Analisis risiko diterapkan pada seluruh mata

rantai pengembangan untuk mengidentifikasi
formula dan proses yang mempunyai potensi
risiko tinggi dan untuk menentukan studi apa
saja yang perlu dilakukan untuk mengerti produk
dan proses yang dikembangkan untuk
memformulasi control strategy
¢ Tiap risiko dikembangkan lebih lanjut setelah
pengembangan, untuk mengurangi risiko yang
telah diidentifikasi untuk menambah pengertian
akan proses dan perbaikan berkelanjutan pada
produk tanding.
17

BPOM
 PENETAPAN CQAS
CONTOH PENGEMBANGAN TABLET ACETRIPTAN
Quality
Attribute Target CQA? Justification
of the DP
Identificati Positive for Yes* Though identification is critical for safety and efficacy,
on acetriptan this CQA can be effectively controlled by the quality
management system and will be monitored at drug

BPOM
product release. Formulation and process variables do
not impact identity. Therefore, this CQA will not be
discussed during formulation and process
development
Assay 100% w/w of label Yes Assay variability will affect safety and efficacy. Process
claim variables may affect the assay of the drug product.
Thus, assay will be evaluated throughout product and
process development.
Content Conforms to USP Yes Variability in content uniformity will affect safety and
Uniformity <905> Uniformity of efficacy. Both formulation and process variables
(CU) Dosage Units impact content uniformity, so this CQA will be
evaluated throughout product and process
development.
Dissolution NLT 80% at 30 Yes Failure to meet the dissolution specification can
minutes in 900 mL impact bioavailability. Both formulation and process
of 0.1 N HCl with variables affect the dissolution profile. This CQA will 18
1.0% w/v SLS using be investigated throughout formulation and process
USP apparatus 2 at development.
75 rpm
 PENETAPAN CQAS
CONTOH PENGEMBANGAN TABLET ACETRIPTAN
Quality
Attribute Target CQA? Justification
of the DP
Degradati ACE12345: Yes Degradation products can impact safety and must be controlled
on NMT 0.5%, based on compendial/ICH requirements or RLD characterization
Products Any to limit patient exposure. ACE12345 is a common degradant of

BPOM
unknown acetriptan and its target is based on the level found in near
impurity: expiry RLD product. The limit for total impurities is also based on
NMT 0.2%, RLD analysis. The target for any unknown impurity is set
Total according to the ICH identification threshold for this drug
impurities: product. Formulation and process variables can impact
NMT 1.0% degradation products. Therefore, degradation products will be
assessed during product and process development.
Residual USP <467> Yes* Residual solvents can impact safety. However, no solvent is used
Solvents option 1 in the drug product manufacturing process and the drug product
complies with USP <467> Option 1. Therefore, formulation and
process variables are unlikely to impact this CQA.
Water NMT 4.0% No Generally, water content may affect degradation and microbial
Content w/w growth of the drug product and can be a potential CQA.
However, in this case, acetriptan is not sensitive to hydrolysis
and moisture will not impact stability.
Microbial Meets Yes* Non-compliance with microbial limits will impact patient safety.
Limits relevant However, in this case, the risk of microbial growth is very low 19
pharmacopo because roller compaction (dry granulation) is utilized for this
eia criteria product. Therefore, this CQA will not be discussed in detail
during formulation and process development.
PENGEMBANGAN PROSES

Dispensi Blending Granulati Lubricati Compres

Drying Milling Packing
ng on on sion

20

BPOM
 CPP = CRITICAL PROCESS PARAMETER

¢ = Parameter Proses
Kritis = suatu
parameter proses

BPOM
yang variabilitasnya
memengaruhi CQA,
oleh sebab itu harus
dipantau atau
dikendalikan untuk
memastikan proses
akan menghasilkan
produk dengan
mutu yang sudah
ditentukanprocess
produces the
desired quality”.
21
CONTROL STRATEGY

¢ Untuk memastikan proses selalu terkendali

¢ Dirancang dan dibuat dari pengetahuan
tentang produk dan proses yang memastikan
kinerja proses dan mutu produk yang sesuai
¢ Pengendalian ini dapat termasuk :
— Parameter dan atribut dari BAO dan bahan2 lain
— Kondisi operasional fasilitas dan peralatan,
— Pengawasan dalam proses,
— Spesifikasi obat jadi dan metode analisis terkait
— Frekuensi dari monitoring dan pengendalian
¢ Merupakan dasar untuk menetapkan kriteria
PP&PQMS suatu produk 22

BPOM
CONTROL STRATEGY
¢ Dikembangkan selama pengembangan produk, dimodifikasi
saat transfer teknologi dan dikonfirmasi salama validasi
proses, terus diperbaiki selama Produksi skala komersial.
¢ Pertimbangan terpenting adalah :
— Atribut kritis dari produk
— Parameter proses dan atribut material yang memengaruhi atibut
kritis produk

23

BPOM
PRODUK SEEDIAAN PADAT Contoh

§ Pengembangan Immediate release tablet

§ Dari korelasi In vitro-in vivo (IVIVC) :

Ø Ada korelasi antara pharmacokinetic data dan kecepatan disolusi
Ø Diperlukan kehandalan pengukuran kecepatan disolusi à CQA -
metode analisis

Ø Utk obat dengan low solubility,penting dilakukan monitoring yang ketat

à BCS Classification
 Low risk
PRODUCT DEVELOPMENT Medium risk

PENILAIAN RISIKO AWAL Contoh High risk

Moisture
Drug substance
content in Blending Lubrication Compression Packaging
particle size
manufacture
In vivo
performance
Dissolution

Assay

Degradation
Content
uniformity
Appearance

Friability
Stability
chemical
Stability 25
physical
BPOM
DISSOLUTION : STRATEGI PENGENDALIAN
CONTOH ANTARA LAIN

§ Controls of input material (MCQAs)

— Ukuran partikel API

BPOM
¢ Pengendalian tahap kristalisasi ( didapat dari DMF)

— Magnesium stearate specific surface area

¢ Cantumkan dalam spesifikasi bahan awal

§ Controls of process parameter CPPs

— Tahap lubrikasi à range waktu dikendalikan
— Compression force (set for tablet hardness) à range
dikendalikan ( ...KN +/- ...)
¢ Tablet press force-feedback control system ( dengan HMI)

26

BPOM
IMPLEMENTASI PP&PQMS
Persiapan :
Kembangkan CQA dari pengertian yang didapat dari
Pengembangan Proses, Transfer teknologi dan Proses
Validasi
— Langkah 1 : kaji tingkat kekritisan dari atribut mutu
— Langkah 2 : kaji parameter kendali untuk mesin&peralatan,
fasilitas, kondisi operasional, bahan awal yang digunakan dan
produk akhir
— Kaji dampak variasi proses terhadap atribut mutu

27

BPOM
IMPLEMENTASI PP&PQMS (TIAP PRODUK)

Persiapan

Pertimbangkan perangkat statistik dan teknik

sampling yang tepat

Implementasikan Rencana Monitoring Kinerja Proses

dan Mutu Produk

Kaji Kinerja Sistem 28

BPOM
IMPLEMENTASI PP&PQMS - PERANGKAT

¢ Pilih atribut dan parameter monitor, terutama

atribut yang paling berisiko (CQAs)
¢ Metode analisis yang sahih

¢ Perangkat statistik yang akan digunakan

¢ Cara monitoring dan melakukan tren

— Apa yang perlu dilakukan trending
— Batas waspada dan bertindak
— Definisikan pencilan yang perlu diinvestigasi

29

BPOM
PERANGKAT STATISTIK

Antara lain :
¢ Simple descriptive statistics

¢ Process Capability measurement

30

BPOM
 SIMPLE DESCRIPTIVE STATISTICS
¢ Biasa disebut control chart

31

BPOM
SIMPLE DESCRIPTIVE STATISTICS

X-bar Chart of subgrup

• Plots the mean (average value) of
each subgroup
• Useful for identifying special cause
changes to the process mean (X)

Sample StdDev Chart

32

BPOM
 Time series

Histogram

33

BPOM
 PROCESS CAPABILITY
¢ Tujuan PP&PQMS adalah memastikan bawa kinerja proses
dan mutu produk selalu terkendali
¢ Melalui pengukuran stabilitas proses dan kapabilitas proses

¢ Bila proses tidak stabil dan/atau tidak kapabel, data

PP&PQMS harusnya dapat membantu
— mengidentifikasi sumber variasi
— melakukan perbaikan berkelanjutan
¢ Dilakukan untuk tiap CQA

34

BPOM
MATRIKS PROSES STABIL DAN PROSES KAPABEL

Stabil Tidak Stabil

K
a Kondisi yang diinginkan
p Variasi antar bets
Variasi dalam dan antar saangat tinggi
a bets dapat diterima
b
e
l
Matrix
T
i
d Target tidak seputar
titik tengah spesifikasi Variasi antar bets
a
dan/atau variasi terlalu terlalu besar dan total 35
k variasi terlalu tinggi
besar
BPOM
STABIL VS TIDAK STABIL

Stabil

Tidak Stabil

36

BPOM
KAPABEL VS TIDAK KAPABEL

Kapabel & Stabil

PP&PQ
bagus

37

BPOM
CP DAN CPK VS. PP DAN PPK

¢ Dihitung dengan formula yang sama tetapi memakai

cara pendekatan lain untuk mengestimasi standard
deviasi
¢ Cp and Cpk dianggap sebagai pendekatan “short-
term”
ü StDev (Within) adalah rata2 dari StDev dari tiap
subgrup
¢ Pp and Ppk dianggap sebagai pendekatan “long-term”
ü StDev (Overall) adalah standard deviasi dari
semua data yang akan diperhitungkan

38

BPOM
CP, CPK VS. PP, PPK

Bila nilai Cp and Pp berbeda sangat signifikan berarti ada

indikasi
LSL bahwa proses tidak terkendali. USL
Process Data
USL 602.000
Within
Target *
LSL 598.000 Overall
Mean 599.548
Sample N 100
StDev (Within) 0.576429
StDev (Overall) 0.620865

Potential (Within) Capability

Cp 1.16
CPU 1.42
CPL 0.90
Cpk 0.90

598 599 600 601 602

Cpm *

Overall Capability Observed Performance Exp. "Within" Performance Exp. "Overall" Performance
Pp 1.07 PPM < LSL 10000.00 PPM < LSL 3621.06 PPM < LSL 6328.16

39
PPU 1.32 PPM > USL 0.00 PPM > USL 10.51 PPM > USL 39.19
PPL 0.83 PPM Total 10000.00 PPM Total 3631.57 PPM Total 6367.35
Ppk 0.83

BPOM
 TUJUAN UTAMA PP&PQMS

Mendalami , Memodifikasi * Melaksanakan Melanjutkan

pengertian dan finalisasi - kualifikasi pelaksanaan
tentang CQA control Strategy fasilitas dan PP&PQMS
dan atribut peralatan sesuai
. Memilih CQA,
untuk parameter dan - Proses validasi persyaratan
mengusulkan atribut : regulalsi
* Menentukan
contrl strategy
- yang akan control strategy
dievaluasi sebagai bagian
selama proses dari proses
validasi vaevaluasi data
PP&PQ
- untuk PP&PQ awallidasi
awal
* Perbaikan
berkesinambun
gan
termasukmodifi 40
kasi control
BPOM strategy
 TAKE HOME MESSAGE
¢ PP & PQMS merupakan elemen SMIF yang wajib dilakukan
( PIC/S PE 009-13 )
¢ PP & PQ spesifik untuk tiap produk
¢ ICH Q8 : Quality by Design untuk memahami pentingnya
proses penentuan PP&PQMS
¢ Tetapkan CQA, CPP untuk menetapkan Control strategy tiap
produk
¢ Identifikasi pengaruh dari bahan (BAO, eksipien, kemas)
terhadap CQA dan CPP
¢ Validasi proses : protokol fokus pada parameter diatas
(lainnya dikendalikan oleh instruksi proses dan catatan bets)
¢ Keadaan tervalidasi : ditentukan dari hasil PP&PQM
¢ Tetapkan perangkat dan review
¢ Pelulusan bets? 41

BPOM