Area Kritis (Kelas 100)

Area kritis adalah salah satu tempat produk obat yang disterilkan, kontainer, dan
penutupnya terkena kondisi lingkungan yang dirancang untuk menjaga kemandulan. Kegiatan
dilakukan di area ini termasuk manipulasi (misalnya, koneksi aseptik, tambahan bahan steril)
dari bahan steril sebelum dan selama operasi pengisian dan penutupan. Area ini penting karena
produk tidak diproses lebih lanjut dalam waktu dekat wadah dan rentan terhadap kontaminasi.
Untuk mempertahankan kemandulan produk, lingkungan tempat operasi aseptic dilakukan harus
dengan kualitas yang sesuai di seluruh operasi. Salah satu aspek kualitas lingkungan adalah
kandungan partikulat udara. Partikulat penting karena mereka dapat memasuki produk dan
mencemarnya secara fisik atau, oleh bertindak sebagai wahana mikroorganisme, secara biologis.
Partikel konten di area kritis harus mengurangi dengan udara efektif sistem.
Udara di sekitar tempat terbuka disterilkan wadah atau penutupan dan pengisian atau
penutupan operasi memiliki kualitas partikulat yang dapat diterima bila memiliki jumlah partikel
per kaki kubik tidak lebih dari 100 dalam kisaran ukuran 0,5 mm dan lebih besar (Kelas 100) bila
dihitung di lokasi perwakilan biasanya tidak lebih dari 1 kaki jauhnya tempat kerja, di dalam
aliran udara, dan selama pengisian atau operasi penutupan. Penyimpangan dari parameter
pemantauan area kritis ini harus didokumentasikan sebagai asal dan makna
Pengukuran untuk memastikan kebersihan udara di aseptic zona pemrosesan harus
diambil dengan probe penghitungan partikel yang berorientasi pada arah aliran udara yang
datang dan di lokasi tertentu di mana produk dan wadah / penutup yang disterilkan terbuka.
Pemantauan rutin seharusnya dilakukan selama setiap shift. Pemantauan partikulat nonviable
dengan sistem penghitungan jarak jauh umumnya kurang invasive daripada penggunaan unit
penghitung partikel portabel dan menyediakan data terlengkap
Beberapa operasi pengisian bubuk dapat menghasilkan partikulat bubuk tingkat tinggi
yang, menurut sifatnya, tidak menimbulkan risiko kontaminasi produk. Mungkin tidak, dalam
kasus ini, layak untuk mengukur kualitas udara dalam jarak 1 kaki dan masih membedakan
tingkat "kebisingan latar" dari partikel bubuk dari kontaminan udara. Dalam hal ini, seharusnya
udara sampel dengan cara yang, sejauh mungkin, mencirikan tingkat sebenarnya dari
kontaminasi partikulat ekstrinsik dimana produk terkena. Sertifikasi awal daerah tersebut dalam
kondisi dinamis tanpa pengisian bubuk yang sebenarnya fungsi harus memberikan beberapa
informasi dasar tentang generasi partikel nonproduk dari operasi
Udara di area kritis harus disuplai di titik digunakan sebagai aliran udara laminar yang
difilter HEPA dengan kecepatan yang memadai untuk menyapu materi partikulat dari pengisian
atau penutupan area dan pertahankan laminaritas selama operasi. Kecepatan parameter yang
ditetapkan untuk setiap jalur pemrosesan harus dapat dijustifikasi, dan sesuai untuk menjaga
laminaritas dan kualitas udara dalam kondisi dinamis dalam ruang yang ditentukan (Cleanrooms
and Associated Controlled Environments, 1972). (SEBUAH kecepatan 90–100 ft / menit
umumnya ditetapkan, dengan akisaran ± 20% di sekitar titik setel. Kecepatan yang lebih tinggi
mungkin sesuai dalam operasi yang menghasilkan partikulat tingkat tinggi.)
 Desain dan kontrol yang tepat harus mencegah turbulensi atau udara yang tidak bergerak
di jalur pemrosesan aseptik atau zona bersih. Setelah parameter yang relevan ditetapkan, pola
aliran udara harus dievaluasi untuk turbulensi. Pola udara atau "asap" studi yang
mendemonstrasikan laminaritas dan tindakan menyapu dan jauh dari produk dalam kondisi
dinamis harus dilakukan. Studi tersebut harus didokumentasikan dengan baik kesimpulan
tertulis. Kaset video atau mekanisme perekaman lainnya telah terbukti bermanfaat dalam menilai
aliran udara pada awalnya serta memfasilitasi evaluasi perubahan konfigurasi peralatan
selanjutnya. Namun, malah berhasil sistem yang memenuhi syarat dapat dikompromikan oleh
personel yang buruk atau praktik operasional atau pemeliharaan. Pemantauan udara aktif di area
kritis biasanya tidak menghasilkan mikrobiologis kontaminan. Kontaminasi di lingkungan ini
harus mendapat perhatian investigasi.
ISOLATOR PENGOLAHAN ASEPTIK
Teknologi pemrosesan aseptik yang muncul menggunakan isolasi sistem untuk meminimalkan
tingkat keterlibatan personel dan untuk memisahkan lingkungan ruang bersih eksternal dari jalur
pemrosesan aseptik. Isolator penghalang tekanan positif yang dirancang dengan baik, didukung
oleh prosedur yang memadai untuk pemeliharaan, pemantauan, dan kontrolnya, tampaknya
menawarkan keuntungan atas pemrosesan aseptik klasik, termasuk lebih sedikit
peluang kontaminasi mikroba selama pemrosesan. Namun, pengguna tidak boleh mengadopsi
rasa aman yang salah dengan sistem ini. Produsen juga harus waspada tentang kebutuhan untuk
menetapkan prosedur baru yang menangani masalah unik untuk sistem ini.
A. Pemeliharaan
1.Umum
Sistem isolator memiliki sejumlah persyaratan perawatan khusus. Meskipun tidak ada unit
isolator yang membentuk segel absolut, integritas yang sangat tinggi dapat dicapai dalam unit
yang dirancang dengan baik. Namun, kebocoran di salah satu komponen sistem tertentu dapat
merupakan pelanggaran integritas yang signifikan. Integritas sarung tangan, setengah setelan,
jahitan, gasket, dan seal membutuhkan perhatian harian dan program perawatan pencegahan
yang komprehensif. Frekuensi penggantian harus ditetapkan dalam prosedur tertulis yang
memerlukan bagian yang diganti sebelum rusak turun atau turun.
2. Integritas Sarung Tangan
Rakitan sarung tangan atau lengan (sarung tangan) yang rusak mewakili a rute kontaminasi dan
pelanggaran kritis terhadap integritas isolator. Pilihan bahan sarung tangan yang awet ditambah
dengan a frekuensi penggantian yang dibenarkan dengan baik adalah dua aspek yang baik
praktek manufaktur yang harus ditangani. Dengan setiap penggunaan, sarung tangan harus
dievaluasi secara visual untuk setiap cacat fisik makroskopik. Tes integritas mekanis juga harus
dilakukan secara rutin. Program pemeliharaan preventif yang penuh perhatian ini diperlukan
untuk mencegah penggunaan sarung tangan yang tidak memiliki integritas yang dapat
membahayakan produk steril. Ketika pelanggaran seperti itu ditemukan, operasi harus dilakukan
diakhiri. Karena potensi migrasi mikroba melalui lubang mikroskopis di sarung tangan dan
kurangnya yang sangat uji integritas sarung tangan sensitif, bagian dalam dipasang sarung tangan
harus dibersihkan secara teratur dan operator harus juga pakai sarung tangan tipis kedua
B. Rancangan
1. aliran udara
Rancangan isolator pemrosesan aseptik biasanya menggunakan aliran udara searah yang
menyapu terus menerus dari bahan steril yang terpapar, menghindari turbulensi atau aliran udara
stagnan di area bahan steril yang terbuka, produk, dan wadah / penutup. Dalam kebanyakan
desain suara, udara mandi di atas zona kritis sekali, dan kemudian habis secara sistematis. Sistem
penanganan udara harus menggunakan HEPA atau filter ULPA, atau keduanya, secara seri.
2. Bahan Konstruksi
Seperti dalam desain pemrosesan aseptik lainnya, bahan yang sesuai harus dipilih berdasarkan
daya tahan serta kemudahan pembersihan dan sterilisasi. Misalnya, konstruksi dinding kaku yang
menggunakan bahan stainless steel dan kaca banyak digunakan.
3. Diferensial Tekanan
Isolator yang menyertakan portal keluar terbuka menunjukkan potensi kompromi dalam
mencapai pemisahan fisik yang lengkap dari lingkungan luar. Perbedaan tekanan udara positif
cukup untuk mencapai pemisahan penuh ini harus digunakan dan didukung oleh studi
kualifikasi. Tekanan udara positif perbedaan dari isolator ke lingkungan sekitarnya sebagian
besar berkisar dari ca. 0,07 hingga 0,2 dalam pengukur air. Spesifikasi perbedaan tekanan
minimum yang sesuai ditetapkan akan tergantung pada desain sistem dan, jika ada, port
keluarnya. Keseimbangan udara antara isolator dan antarmuka langsung lainnya (mis.,
Terowongan panas kering) harus juga harus berkualitas. Perbedaan tekanan positif seharusnya
digabungkan dengan perlindungan yang sesuai di jalan keluar produk poin untuk mengatasi
potensi masuknya apa pun partikel udara dari lingkungan luar dengan induksi. Induksi dapat
terjadi akibat aliran turbulen local pusaran udara atau gelombang tekanan yang dapat mendorong
partikel asing ke dalam isolator. Perlindungan Kelas 100 Lokal pada pembukaan dapat
memberikan penghalang lebih lanjut untuk induksi udara luar ke dalam isolator.
4. Klasifikasi Area Bersih
Bagian dalam isolator minimal harus memenuhi Kelas 100 standar. Klasifikasi lingkungan di
sekitar isolator harus berdasarkan desain antarmuka produk, seperti port transfer dan
pengosongan poin, serta jumlah transfer masuk dan keluar isolator. Latar belakang Kelas 10.000
atau Kelas 100.000 adalah sesuai, tergantung pada desain isolator dan situasi pembuatan. Area
yang mengelilingi isolator seharusnya dibenarkan. Isolator tidak boleh ditempatkan di tempat
yang tidak diklasifikasikan kamar
C. Transfer Bahan dan Persediaan
Kemampuan untuk menjaga integritas dan sterilitas dari suatu isolator adalah dipengaruhi oleh
desain port transfer. Berbagai adaptasi kemampuan yang berbeda memungkinkan untuk transfer
persediaan ke dan keluar dari isolator.
1. pengantar
Transfer material berganda umumnya dilakukan selama pemrosesan batch. Seringkali,
transfer dilakukan melalui antarmuka langsung dengan isolator transfer dekontaminasi atau
terowongan depirogenasi panas kering dengan aliran udara seimbang. Seperti itu ketentuan, jika
dirancang dengan baik, membantu memastikan bahwa masuknya mikrobiologis tidak
diakibatkan oleh pemasukan pasokan. RTP yang dioperasikan dengan benar (port transfer cepat)
juga umumnya dianggap sebagai mekanisme transfer yang efektif. Itu jumlah transfer harus
dijaga seminimal mungkin karena risiko masuknya kontaminan meningkat dengan setiap
berturut-turut transfer material.
Beberapa port transfer dapat memiliki batasan yang signifikan, termasuk kemampuan
dekontaminasi marginal [misalnya, ultraviolet (UV) atau desain yang akan mengganggu isolasi
dengan memungkinkan masuknya udara dari ruangan sekitarnya. Dalam kasus terakhir, penutup
aliran udara laminar dengan filter HEPA terlokalisasi area pelabuhan seperti itu harus
dilaksanakan.
2.Melepaskan
Isolator sering kali menyertakan "lubang mouse" atau port keluar lainnya melalui mana produk
dibuang, membuka isolator lingkungan luar. Lubang tikus merupakan jalur kontaminasi
potensial. Tekanan berlebih yang cukup harus dipasok dan dipantau secara terus menerus di
lokasi ini untuk memastikan bahwa isolasi dipertahankan.
D. Dekontaminasi
1. EkspoProsedur tertulis untuk dekontaminasi isolator
harus didirikan. Proses dekontaminasi harus memberikan paparan penuh dari semua permukaan
isolator ke bahan kimia agen. Misalnya, untuk memfasilitasi kontak dengan pensteril, alat sarung
tangan harus direntangkan sepenuhnya dengan jari sarung tangan dipisahkan selama siklus
dekontaminasisur Permukaan
2. Kemanjuran
Metode dekontaminasi harus dikembangkan yang menghasilkan permukaan bagian dalam
isolator bebas dari mikroorganisme yang dapat hidup. Dekontaminasi dapat dilakukan dengan
sejumlah zat yang diuapkan, meskipun zat ini memiliki kemampuan terbatas untuk menembus
permukaan yang terhalang atau tertutup. Proses pengembangan dan studi validasi harus
mencakup penentuan kemampuan siklus secara menyeluruh. Karakteristik agen ini umumnya
menghalangi penggunaan statistik yang dapat diandalkan metode (misalnya, pecahan negatif)
untuk menentukan kematian proses. Tantangan BI yang sesuai dan terukur harus ditempatkan
pada berbagai bahan dan di banyak lokasi di seluruh isolator, termasuk area yang sulit dijangkau.
Siklus seharusnya dikembangkan dengan margin pembunuhan ekstra yang sesuai untuk
memberikan keyakinan pada kekuatan dekontaminasi proses. Untuk sebagian besar aplikasi
produksi, demonstrasi dari pengurangan 6-log tantangan BI direkomendasikan. Distribusi
seragam dari konsentrasi bahan dekontaminasi yang ditentukan juga harus dievaluasi secara
bersamaan dengan studi ini. Indikator kimia mungkin juga berguna sebagai alat kualitatif untuk
menunjukkan bahwa agen dekontaminasi
mencapai lokasi tertentu.
3.Frekuensi
Meskipun isolator sangat bervariasi dalam desain, interior dan konten harus dirancang
agar sering didekontaminasi. Jika isolator akan digunakan selama beberapa hari di antara siklus
dekontaminasi, frekuensi yang digunakan harus mencakup a margin keamanan bawaan dan
dibenarkan dengan baik. Frekuensi ini, ditetapkan selama studi validasi, harus dievaluasi ulang
dan meningkat jika data produksi menunjukkan adanya kerusakan dari kualitas mikrobiologi
lingkungan isolator.
Pelanggaran integritas isolator (misalnya, listrik padam, sarung tangan atau jahitan robek,
kebocoran udara lainnya, kerusakan katup, di luar spesifikasi tekanan) harus mengarah pada
siklus dekontaminasi. Pelanggaran integritas harus diselidiki dan produk apa pun yang mungkin
telah terpengaruh oleh pelanggaran yang ditolak.
E.Sterilisasi Saluran Pengisian
Untuk memastikan sterilitas permukaan kontak produk sejak awal dari setiap operasi, seluruh
jalur aliran cairan steril harus disterilkan. Selain itu, bahan atau peralatan lepas yang akan
digunakan di dalam isolator harus dipilih berdasarkan pada kemampuannya untuk menahan
sterilisasi uap (atau yang setara metode. Diharapkan bahwa setiap bahan yang dapat menjalani
siklus sterilisasi uap, sebenarnya akan diautoklaf.
F. Environmental Monitoring
Program pemantauan lingkungan yang sesuai harus ditetapkan yang secara rutin memastikan
kualitas mikrobiologis yang dapat diterima dari udara, permukaan, dan sarung tangan (atau
setengah setelan) juga sebagai tingkat partikulat dalam isolator. Kualitas udara seharusnya
dipantau secara berkala selama setiap shift. Sebagai contoh, file port keluar harus dipantau untuk
partikulat untuk mendeteksi hasil yang tidak biasa.
G. Personil
Meskipun kebutuhan pakaian ruang bersih umumnya berkurang, kontribusi faktor manusia
terhadap kontaminasi tidak boleh diabaikan. Proses isolasi umumnya mencakup penggunaan satu
atau lebih sarung tangan secara berkala atau bahkan sering manipulasi aseptik dan penanganan
transfer komponen masuk dan keluar dari isolator. Sarung tangan yang terkontaminasi dapat
menyebabkan produk tidak steril. Kekhawatiran ini meningkat karena lokasi pada sarung tangan,
lengan baju, atau setengah setelan bisa jadi termasuk di antara lokasi lainnya tempat yang sulit
dijangkau selama sterilisasi permukaan. Standar teknik aseptik yang cermat harus diperhatikan