Halaman 1

Buletin Dunia Organisasi Kesehatan, 59 (3): 459-462 (1981)Pertimbangan tentang struktur-

aktivitashubungan obat antimalaria 8-aminoquinolineJAMES D. MCCHESNEY1Sebuah diskusi tentang
hubungan struktur-aktivitas (SAR) dari 8-aminoquinolineantimalaria obat yang disajikan. Pertimbangan
diberikan untuk peran potensial metaboliktransformasi dalam aktivasi in vivo 8-aminoquinolines. Hal ini
ditekankan bahwa paraMekanisme dari aksi of8-aminoquinoline agen belum ditetapkan dan dengan
demikian setiapanalisis dari SAR harus menjadi spekulatif.Penemuan agen antimalaria sintetis
adalahumumnya diyakini berasal dari pengamatan awalbahwa biru metilen tampaknya memiliki
kemoterapiefek pada pasien malaria. Pengamatan yang subti-larutan salah satu gugus metil biru
metilenoleh rantai samping dialkil aminoalkil yang diproduksi meningkataktivitas, dan 8-aminoquinoline
memiliki schizonto-aktivitas cidal, menyebabkan perkembangan yang pertamaobat antimalaria sintetis,
pamaquine, oleh Jermanahli kimia di tahun 1920-an. The awal penemuan8-aminoquinolines dan
demonstrasi merekaaktivitas melawan berbagai tahap kehidupan plasmodialsiklus berarti bahwa
mereka telah sepenuhnyadiselidiki sebagai agen antimalaria. Review daristudi awal dapat dapat
ditemukan di tempat lain (1-3). Namun,penilaian awal didasarkan pada skizontosidal darahaktivitas,
sedangkan 8-aminoquinolines jugaskizontosida jaringan yang kuat. The baru-baru ini pembangunandari
layar Plasmodium cynomolgi di rhesusmonyet telah menyediakan alat untuk mengukur initindakan,
tetapi prosedur ini tidak cocok sebagai primarylayar. Dengan demikian, banyak dari awal data yang pada
8-aminoQuinoline mungkin perlu untuk ditinjau kembali sebelumkesimpulan dapat ditarik tentang
struktur mereka-hubungan aktivitas (SAR) sehubungan dengan jaringantindakan skizontosidal
.HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITASInti kuinolinKehadiran sebuah cincin quinoline di kina,
ditambahdengan pengamatan aktivitas skizontosidal di8-aminoquinolines, telah menyebabkan untuk
yang dimasukkannya dalaminti kuinolin di sebagian besar senyawa yang diujiuntuk aktivitas antimalaria .
Namun, yang quinolinesayaProfesor dan Ketua, Departemen Farmakognosi,Sekolah Farmasi, The
Universitas of Mississippi, MS 38677, USA.inti tidak sangat diperlukan, dan amino-alkohol yang
mengandung fenantrena, antrasen, ataucincin naftalena telah terbukti signifikanaktivitas skizontosidal
darah . The jaringan schizon-tocidal kegiatan ini senyawa telah baru-baru ini telahdiuji oleh Archer dan
rekan kerja (4). Mereka bersiapyang analog naftalena dari yang 5,6-dimetoksi-8-aminoquinolines, sesuai
dengan pamaquine,primaquine, dan quinocide. Archer juga melaporkan sebelumparation dari
isoquinoline dan cinnoline analogtentang pamaquine, tapi detail gaveno . Semua pamaquineanalog
terbukti untuk tidak aktif. The dimethoxynaph-analog thalene dari primaquine dan quinocide adalahbaik
aktif atau beracun sesuai dengan dosis yang diberikan.Menariknya, sebuah homolog primakuin
analog,1 , 2-dimetoksi-4 - [(4-amino- 1 -etilbutil) aminoJ-naftalena, menunjukkan beberapa aktivitas
meskipun pada level tertentudekat dengan dosis toksik. The fakta bahwa dua dari thesevenanalog yang
mengandung sebuah cincin naftalena memiliki antiaktivitas malaria menunjukkan bahwa inti kuinolin
adalahtidak penting untuk aktivitas skizontosidal jaringan.Carroll dan rekan kerja (5) telah
menyelidikisubstitusi cincin 8-aminoquinoline dengan berbagai variasiberkurangnya analog cincin
kuinolin . Mereka bersiap1-alkil-1,2,3,4-tetrahidrokuinolin, 1-alkil-1,2-di-hidrokuinolin, dan 8-metoksi-5
tersubstitusi 2,Analog kuinolin 6-dihidro-4-imidazo [i, j] . Tidak adamenunjukkan aktivitas antimalaria
yang signifikan dilayar mouse. Beberapa 1-metil-1,2-dihidrokuinolinanalog primaquine menunjukkan
penekan rendahaktivitas di P. cynomolgiscreen di monyet rhesus .Klayman dan rekan kerja telah
memeriksa substi-tution dari para cincin quinoline dengan sebuah acridine bagian(6). Hasil dari jaringan
schizontocidal ujimenunjukkan bahwa aktivitas senyawa tersebut rendahdibandingkan dengan yang dari
primakuin.Turunan cincin tersubstitusiPengaruh penambahan substituen ke quinolineinti yang 8-
aminoquinolines adalah suatu fungsi yang4075- 459

Halaman 2

JD McCHESNEYposisi dan sifat substituen. Sejakadanya fungsi 6-oksigen telah terbuktimeningkatkan

aktivitas, hampir semua pekerjaan baru-baru ini tentang SARmempertahankan kelompok 6-metoksi
primaquine danmengeksplorasi efek tambahan dari substituen lebih lanjut.Analog 2-tersubstitusi .
Blanton dan rekan kerja(7) telah memeriksa analogi primakuin dengan2-substituen termasuk benzyloxy,
tersubstitusibenzyloxy , benzylthio, metoksi, amino, alkylamino,acetamido, kloro, alkil, dan radikal vinil.
Beberapa darianalog ini , terutama benzyloxy dan tertentuturunan benzyloxy tersubstitusi, aktif
sebagaikuratif radikal. Mereka kurang aktif dan kurang beracundari primaquine. Selain itu, yang 2-etil
derivatifprimakuin menunjukkan antileishmanial yang signifikanaktivitas. Namun, hal itu dianggap
sebagai aktivitaspola yang terlihat tidak membenarkan pengujian lebih lanjut .Analog 3-tersubstitusi.
Substituen pada posisi 3cenderung umumnya untuk menurunkan aktivitas dan toksisitas (1).
Denganbeberapa radikal, misalnya fenil, toksisitasnya berkuranglebih dari sekedar aktivitas, meski tidak
cukup untuk membuatnyaa yang lebih baik antimalaria agen.Analog 4-Substitusi. The persiapan dari8-
aminoquinolines tersubstitusi lebih banyakbermanfaat. LaMontagne dkk. (8) dan Carroll dkk .
(9)memiliki persiapan dilaporkan dari suatu berbagai dari 4 tersubstitusiturunan. Mereka workwas
berdasarkan pada pengamatanbahwa 4-methylprimaquine adalah sekitar dua kali sebagaiaktif dan agak
kurang beracun dibandingkan primaquine itu sendiri (10).Dari sekian banyak turunan yang disiapkan,
hanya yang denganmenurunkan substituen alkil (metil dan etil) dan vinilmenunjukkan aktivitas kuratif
radikal, yang kira - kirahampir sama dengan atau sedikit lebih besar dariprimaku. Agen-agen ini sangat
menarikkarena mereka adalah signifikan kurang beracun dari prima-quine. Selain itu, 4-
methylprimaquine telahterbukti memiliki aktivitas signifikan melawan Trypano-soma cruzi (11).Analog 5-
Substitusi . Pengamatan awalmenunjukkan bahwa 8-aminoquinolines yang
teroksigenasimempertahankan aktivitas kuat, seringkali dengan toksisitas yang
berkurang.Menindaklanjuti pengamatan ini, Nodiff dan rekannyapekerja (12, 13) telah
mendemonstrasikan primakuin itutoksisitas dapat dapat dikurangi dengan yang pengenalanfeniltio,
anilino, atau gugus fenoksi pada posisi 5.The fenoksi dan diganti fenoksi derivatiftetap yang tertinggi
tingkat jaringan schizontocidalaktivitas.Analog 6-Substitusi . Pekerjaan awal dipersiapan agen
antimalaria 8-aminoquinolinemenunjukkan bahwa kehadiran di posisi 6 dari sebuahfungsi oksigen ,
misalnya hidroksil, metoksil, (3-hidroksietoksil, meningkatkan aktivitas antimalaria tapijuga
meningkatkan toksisitas. Dalam prakteknya, semua 8-aminoquino-baris analog antimalaria mengandung
suatu kelompok methoxyldi posisi 6, karena ini adalah yang paling siapturunan.7-Analog pengganti.
Pengenalan kelompok diposisi 7 dari cincin quinoline umumnya menyebabkan kerugiankegiatan
(1).Derivatif tersubstitusi cincin multi posisi. Ituefek dari tiga substituen pada 8-aminoquinolinering telah
diperiksa dalam beberapa kasus. Carroll dkk.(14) menemukan bahwa 2,4-dialkyl-6-methoxy-8-amino-
Analog quinoline kurang aktif dibandingkan primakuinbaik di skizontosidal darah tikus dan
monyetskizontosidal jaringan. Bromodimetoksi-analog naftalena ditemukan oleh Archer et al. (4)untuk
lebih aktif dan kurang beracun dari sederhanaturunan dimethoxynaphthalene . Bahan inipaling mirip
dengan 2-bromo-5-methoxyprima-quine.Burghard & Blanton (15) baru-baru ini melaporkanbahwa 4-
methyl-5-fluoroprimaquine menunjukkan hasil yang sangat tinggiaktivitas tetapi juga sangat beracun. Ini
menunjukkan itupemeriksaan yang lebih ekstensif dari 4,5-disubstitusianalog primaquine
dijamin.Substituen 8-Amino. Sifat aminorantai samping di posisi 8 telah diselidiki secara
ekstensifberpagar (1). Kegiatan yang optimal itu diperoleh dengan 2-6gugus metilen antara dua nitrogen
darirantai samping. Homolog dengan jumlah genapkelompok metilen ditemukan sedikit kurang
aktifdibandingkan dengan angka ganjil. Pengenalanheteroatom tambahan ke dalam rantai samping
dasar melakukannyatidak meningkatkan aktivitas senyawa. Anti-aktivitas malaria hanya ditemukan di
senyawa tersebutdimana gugus 8-amino adalah sekunder. Harusmencatat bahwa hasil ini terutama dari
darahskizontosidal dan mungkin perlu dievaluasi ulangsistem skizontosidal jaringan.Antipoda optik
primakuin telah ditemukandiuji untuk aktivitas antimalaria profilaksis melawanP. cynomolgi pada
monyet rhesus (16, 17). Radikalaktivitas kuratif dari (+) - dan (-) - primakuine adalahdasarnya identik dan
sangat mirip dengan yang dari rasematprimaku. Namun, (-) - primakuin sebanyak 3-5 kalilebih beracun
dari (+) -primaquine dan sekitar dua kali sebagaiberacun seperti primaku rasemat pada monyet rhesus .
SEBUAHperbandingan kritis ( + ) - dan primakuin rasemat direlawan manusia dibutuhkan.Seperti
ditunjukkan keluar oleh Sweeny & Strube (3), data yang diyang menjadi dasar diskusi di atas
dikumpulkansebagian dari skizontosidal darah , sedangkanbesar nilai dari yang 8-aminoquinolines
adalah mereka jaringanaktivitas skizontosidal. Selain itu, Greenberg et al.(18) telah menyajikan bukti
kuat bahwa 8-amino-antimalaria quinoline tidak aktif secara langsung tetapiharus mengalami
transformasi menjadi metabolit aktif.AAA

Halaman 3

HUBUNGAN STRUKTUR-KEGIATAN 8-AMINOQUINOLINESAda adalah beberapa bukti bahwa metabolit

aktifadalah 5,6-dihidroksi-8-aminoquinolines, yang diperkirakanmampu berfungsi sebagai substrat
reduksi oksidasi, danmengganggu reduksi oksidasi biologis yang sensitifjalur atau sistem. Sebuah mirip
mekanisme mungkinbertanggung jawab atas toksisitas agen ini, yangHasil di hemolisis eritrosit
kekurangan diglukosa-6-fosfat dehidrogenase. The fakta bahwaAnalog primaquine 5-oksigen sangat
aktifmemberikan dukungan untuk hipotesis ini. Namun, sampai saat inimekanisme kerja 8-
aminoquinolines adalah eluci-tanggal, pemahaman menyeluruh tentang SAR inikelas agen antimalaria
tidak mungkin dilakukan.R-SUMtPERTIMBANGAN STRUKTUR HUBUNGAN SUR LES -KEGIATAN DES
ANTIPALUDIQUESDERIVkS DE L'AMINO-8 QUINOL-INEPada saat generalement que la decouverte des
antipalu-diques de synthese decoule d'observations anciennes d'apreslesquelles le bleu de methylene
semblait avoir des effetschimiotherapiques sur les malades impaludes. Du fait de ladecouverte precoce
de l'activite des amino-8 quinoleinescontre plusieurs stades du cycle biologique des plasmo-diums, ces
menyusun sont parmi les agen antipaludiquesEtudies le plus A fond en ce qui concerne la relasi struk-
ture-activite (RSA).La substitusi au noyau quinolene de I'amino-8 quino-baris de differents Systemes
cycliques, notamment naph-talene, isoquinoleine, cinnoline et acridine, n'a pas donne deMenyusun
semua aktivitas yang bertambah dan menghasilkan racun.De meme, la substitution au noyau quinoleine
de diversesquinoltines reduites a donne des composes qui nemanifestaient pas d'activite antipaludique
importante dansles epreuves de selection sur la souris. Neanmoins, sertifikatanalog metil-l dihidro-l, 2
kuinolein de la primaquinepresentaient une faible aktivite penekan dans l'epreuvesur P. cynomolgi chez
lesinge rhesus.L'addition de substituants au noyau quinoleine a, surl'Activite, un effet qui est fonction de
la posisi et de laalam de substituant. Analogi evaluasi de penyelamsubstituts en posisi 2 n'a pas rtvtlt de
kompos doutsd'une activite suffisante pour justifier des epreuves plusetendues ni une extension de
cette serie. Les substituants enposisi 3 tenden a abaisser l'activite et la toxicite.Cependant, il n'a pas ett
signalt d'analog qui soitsuptrieur a la primaquine. La persiapan d'aminoquino-Leines pengganti en posisi
4 a ett un peu ditambah satis-faisante. Les premiers membres des stries alcoyle (methyle etethyle) et
vinyle prtsentent une activitt kuratif radicale Apeu pres egale A celle de la primaquine ou legerement
supe-rieure. Agen CES tidak inttresan mobil leur toxicite est nette-ment plus basse. Des premitres
pengamatan ont Montre queles aminoquinoleines oxygen6es dan posisi 5 conservent unegrande activite
s'accompagnant souvent d'une toxicitereduite. Dans cette serie, les composes konservant lameilleure
Activite schizonticide tissulaire font yang partie desmendapatkan pengganti fenoksi dan fenoksi.
Essentiellement,tous les analogues des amino-8 quinoleines memeriksajusqu'ici avaient un groupement
methoxyle en posisi 6, cequi accroit nettement l'activite par comparaison avec leproduit bukan
pengganti. L'introduction de groupements enposisi 7 du noyau quinoleine conduit a une perte d'acti-
vite. Adanya substituan yang berlipat ganda di sepanjang siklusamino-8 quinoleine ae etudiee dans un
petit nombre decas. Singulierement, saya analog metil-4 fluoro-5 prima-quine presentait une activite
tres elevee, mais etait egalementtres toxique.La nature de la chaine laterale aminee en posisi 8 a ete
lecaractee struktural le ditambah etudie. Les r6sultats ainsi obtenushak pilih ont ete melewati en revue
dans d'autres publica-tions. Recemment, un rapport a signale la resolution de laprimaquine en ses
antipodes optiques. Ce qui est d'impor-tance potentielle, c'est que l'activit6 kuratif radikal desdeux
antipodes est essentiellement egale et la meme que celleracemique de la primaquine, mais l'antipode (-)
est trois acinq fois plus toksique que l'antipode ( + ) et a peu pres deuxfois plus toxique que le melange
racemique tuangkan le singerhesus. Est II jelas cette que pengamatan doit etre verifi6echez
l'homme.Une pleine pemahaman de la hubungan struktur-mengaktivasivite de cette classe
d'antipaludiques ne sera mungkin quelorsque le m & anisme d'action des amino-8 quinoleines
seramengevaluasi. Le Metabolisme decet agen Tiruan jouer un r6lePenting dans Son Activite Biologique,
Il est imperatif deproceder Sebuah des Recherches sur le Metabolisme des amino-8kina.REFERENSI1.
THOMPSON, PE & WERBEL, LM Antimalariaagen. New York, Academic Press, 1972, hlm.100-122.2.
ROLLO, IM Obat yang digunakan dalam kemoterapi malaria.Dalam: Goodman, LS & Gilman, A. ed.,
Thepharmaco-dasar logis dari terapi, edisi ke-5 , London danToronto, MacMillan, 1975, hlm.1045-
1068.3. SWEENY, TR & STRUBE, RE Antimalarials. Di:Wolfe, M., ed., Kimia obat Burger's , edisi ke-4 .,New
York, Wiley-Interscience, 1979, hlm. 333-413.4. ARCHER, S. ET AL. Jurnal kimia kedokteran, 23:516-519
(1980).

Halaman 4

462JD McCHESNEY5. CARROLL, FI ET AL. Jurnal dari obat kimia,19: 1111-1119 (1976).6. SCOVILL, JP ET
AL. Jurnal kimia obat,22: 1164-1167 (1979).7. SHETTY, RV & Blanton, CD, Jr. Journal ofkimia obat, 21:
995-998 (1978).8. LAMONTAGNE, MP ET AL. Jurnal pengobatankimia, 20: 1122-1127 (1977).9. CARROLL,
FI ET AL. Jurnal dari obat kimia,22: 1363-1367 (1979).10. ELDERFIELD, R. C. ET AL. Jurnal
AmerikaChemical Society, 77: 48164819 (1955).11. KINNAMON, KE ET AL. Jurnal pengobatankimia, 20:
741 (1977).12. CHEN, EH ET AL. Jurnal kimia kedokteran, 20:1107-1109 (1977).13. TANABE, K. ET AL.
Jurnal kimia kedokteran, 21:133-136 (1978).14. CARROLL, FI ET AL. Jurnal kimia kedokteran,23: 581-584
(1980).15. BURGHARD, H. & BLANTON, C. D., Jr., Jurnalilmu farmasi, 69: 933-936 (1980).16. CARROLL, FI
ET AL. Jurnal kimia kedokteran,21: 326-330 (1978).17. SCHMIDT, LH ET AL. Agen antimikroba
dikemoterapi, 12: 51-60 (1977).18. GREENBERG, J. ETAL. Jurnal penyakit menular, 88:163 (1951).