TUGAS II

KIMIA ORGANIK BAHAN ALAM

STUDI KASUS DALAM OPTIMALISASI PRODUK ALAM

Agen Antitumor dari Taxus Brevifolia dan Catharanthus Roseus

Oleh :

NOVIA SELLYNA

1610248011

Dosen Pembimbing Mata Kuliah : Dr. Hilwan Yuda Teruna, Apt, M.Si

JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS RIAU
PEKANBARU
2017
1. Pendahuluan
Kanker merupakan penyebab utama kematian manusia. Diantara pilihan pengobatan
kanker saat ini, hanya kemoterapi yang efektif mengobati kanker. Kemoterapi sangat
bergantung pada penggunaan produk alami dan analog misal: vinblastine dan paclitaxel
(Taxol®). Mikrotubulus adalah struktur dinamis dan polimer yang dirakit dari dua subunit
protein struktural yang serupa, α- dan β-tubulin. Microtubula memainkan peran penting
dalam aktivitas seluler dengan menyediakan jalur untuk proses transportasi seluler,
membangun sitoskeleton sel, dan mereka juga terlibat dalam mitosis. Karena sel kanker
berkembang biak lebih cepat daripada sel normal, sehingga tujuan dan cara kerja agen
antitumor dalam kemoterapi adalah mengganggu proses pembelahan sel untuk menghentikan
pertumbuhan sel yang sakit.
Secara mekanis, ada dua cara untuk mengganggu keseimbangan tubulin-mikrotubulus
yaitu: menggunakan agen yang mampu mempromosi polimerisasi tubulin, dan mencegah
polimerisasi tubulin. Beberapa promotor polimerisasi tubulin diantaranya, adalah: Taxol,
epothilones A dan B, eleutherobin, sarcodictyin A, peloruside, laulimalide, dan
discodermolide. Sejumlah alkaloid bisindole yang berasal dari Catharanthus roseus,
ditemukan untuk menghambat proses polimerisasi tubulin. Tanaman ini dikenal sebagai
faktor antiproliferatif yang mengandung vincristine (leurocristine), leurosidin, dan leurosin.
Penghambat polimerisasi tubulin lainnya yang terkenal, meliputi maytansin, rhizoxin,
cryptophycin 1, ustiloxin A, colchicine, dan podophyllotoxine.

2. Optimalisasi dan Studi SAR Paclitaxel dan Analog dari Taksus brevifolia
Paclitaxel 1, agen antimikrotubulum yang awalnya diisolasi dari kulit batang Taxus
brevifolia, telah mendapat banyak perhatian namun seiring berjalannya waktu ditemukan
berbagai kendala seperti adanaya efek samping dan juga resistensi obat sehingga perlu
dikembangkan dengan profil efikasi dan keamanan yang lebih baik. Oleh karena itu,
dilakukan modifikasi inti dan sisi rantai terhadap analog paclitaxel, yaitu: BMS-184476 dan
BMS-188797, C-14, IDN5109 (SB-T-101131).

Gambar 1. turunan takson yang penting secara klinis

1
2.1. Investigasi SAR C-2
2.1.1. Rute Sintetis Umum

2.1.2. Tren SAR C-2

Pada tahun 1993, dilaporkan bahwa deoxytaxol C-2, 100 kali lipat kurang sitotoksik
dibandingkan dengan Taxol terhadap sel line HCT-116 (kanker usus), menunjukkan bahwa
benzoat C-2 terlibat dalam inti pengikatan pajak dengan reseptornya. Dibandingkan dengan
sitotoksisitas yang diperoleh dengan paclitaxel (IC50 2-2,5 nM), senyawa 27b dan 27d
ditemukan lebih kuat daripada paclitaxel. Mengingat data yang diperoleh dengan senyawa
27a, jelas bahwa para-substitusi tidak ditolerir. Disamping itu,terdapat penelitian lain yang
mengemukakan bahwa sitotoksisitas ditentukan pada garis sel melanoma B16, analog 27-
fenil fenil sekitar lima kali lipat lebih kuat daripada rekan jenuh C-2 yang sesuai 27h (21e).

2.2. Studi SAR C-4

2.2.1. Rute Sintetis Umum untuk Derivatisasi C-4

Gambar 2. Sintesis derivat C-4 ester dan karbonat.

2.2.2. Tren SAR C-4

Turunan deasetil C-4 (38) kurang ampuh dibandingkan paclitaxel dalam polimerisasi
tubulin dan uji sitotoksisitas. Pada tahun 1996, Chen et al. melaporkan bahwa analog metil
eter C-4 39 menunjukkan sitotoksisitas lemah 18 kali lipat dibandingkan dengan paclitaxel.
Hasil ini dengan jelas menunjukkan bahwa asil asil C-4 merupakan elemen penting dalam
pengikatan reseptor.

2
 Gambar 3. Perwakilan analog paclitaxel yang dimodifikasi C-4.

2.2.3. Ester dan Cahaya Ester E-Roda Modifikasi Rantai Terpadu

2.2.3.1. Evaluasi In Vitro terhadap Sifat Hensis dan Sensitif HCT-116
Analisis rasio R / S tercantum dalam tabel secara jelas menunjukkan peningkatan
ukuran pada C-4 menghasilkan peningkatan kemampuan untuk mengatasi hambatan pada sel
line HCT-116 (VM46).

2.2.3.2. Evaluasi In Vivo (M-109 Lung Carcinoma)

Modifikasi rantai samping hanya memberikan sedikit perbaikan kemanjuran in vivo
dengan model tumor M-109.
2.3. Modifikasi Cincin Oxetane

Gambar 4. Modifikasi cincin Oxetane taxol atau turunan dari taxotere.

3. Optimalisasi dan Studi SAR untuk Analog Konv. Bisindole Alkaloid Catharanthus
Selama beberapa dekade, vinblastine dan vincristine telah menjadi agen antitumor
penting secara klinis karena aktivitas antineoplastiknya yang kuat terhadap spektrum tumor
manusia yang luas. Kedua alkaloid ini, walaupun secara struktural hampir identik, namun
sangat berbeda dalam jenis tumor yang mereka pengaruhi dan kandungan racunnya. Secara
khusus, vinblastine digunakan dalam pengobatan penyakit Hodgkin, sedangkan vincristine
dianggap sebagai obat pilihan untuk mengobati leukemia akut.

3
3.1. Studi SAR pada Porban Velbanamine: Penemuan Vinorelbine dan Vinflunine
Modifikasi bagian atas velbenamine melalui penataan kembali katharanthine kurang
mudah diakses dan memerlukan banyak langkah. Namun, beberapa pengamatan SAR dapat
disimpulkan dari evaluasi biologis.

Gambar 5. Potiers sintesis vinorelbine melalui reaksi Polonovski yang dimodifikasi kedua

Gambar 6. Sintesis vinflunine dan difluorodeoxyvinblastine melalui kimia asam super.

Konfigurasi stereokimia pada C16 'dan C14' pada bagian velbanamine sangat penting.
Pembalikan konfigurasi menyebabkan hilangnya aktivitas. Hasil SAR pendahuluan
menunjukkan bahwa integritas kerangka velbanamine dalam alkaloid bisindole penting untuk
mempertahankan potensinya. Derivat lain yang tidak memiliki ikatan C5'-C6 di cincin C
ternyata tidak aktif.

3.2. Studi SAR pada Porsi Vindoline

3.2.1. Derivatif Indole Methyl Vindoline
Vinepidin (LY 119863) (senyawa 66) adalah epimer epimetris 20'-deoksi vincristin.
Seperti ditunjukkan pada Gambar 6, dapat dibuat dari 20'-epi-deoksivinblastin dengan
oksidasi kelompok metil bagian vindoline. Dalam hal aktivitas antitumor, vinepidine lebih
efisien daripada vincristine terhadap lymphosarcoma dan leukemia. Meskipun farmakologi
biokimia, khasiat antitumor, dan potensi menyebabkan studi klinis fase I, toksisitas
neuromuskular yang diamati vinepidine mencegah perkembangan klinis lebih lanjut.

Gambar 5. Sebuah strategi baru untuk mensintesis analog vinblastin modifikasi-daerah atas.

4
 Gambar 6. Sintesis vinepidin.
3.2.2. Analog Berasal Dari Grup Carbomethoxy C16: Penemuan Vindesine dan Analog
Vindesine (LY 99094) (senyawa 71) adalah analog vinblastine yang dimodifikasi dari
vinblastine dengan memiliki gugus amida pada C16. Perbedaan kecil tersebut bertanggung
jawab atas perubahan besar pada spektrum antitumor, potensi, dan toksisitas senyawa ini.
Vindesine dibuat dari vinblastine atau deacetylvinblastine dengan berbagai metode, seperti
ditunjukkan pada Gambar 7

Gambar 7. Sintesis vindesin.

3.2.3. The C16 Spiro-Fused Analogs: Penemuan Vinzolidine dan Analog

Gambar 8. Sintesis analog vinzolidin.

3.2.4. Analog dan Produser C17 Turunan gugus Hidroksi

Vinglycinate (LY 49040) (senyawa 91) adalah prodrug glikol yang berasal dari gugus
hidroksi C17 dari vinblastine. Vinglycinate menunjukkan aktivitas terukur terhadap beberapa
model leukemia dan diserap secara oral. Toksisitas dan spektrum antitumor eksperimentalnya
ditemukan sangat mirip dengan vinblastine. Akibatnya, vinglycinate dibawa ke dalam studi
klinis. Perkembangan klinis lebih lanjut dihentikan karena tidak menunjukkan perbaikan
vinblastine dalam hal khasiat dan toksisitas.

Gambar 9. Synthesis of vinglycinate.